До настоящего времени отсутствует общепринятая терминология доброкачественных изменений молочных желез. В отечественной и зарубежной литературе для определения данной патологии применяется до 30 синонимов. Среди них - мастопатия, фиброзно-кистозная болезнь, дисгормональная гиперплазия молочных желез, доброкачественная дисплазия молочных желез, кистозная десквамативная пролиферация, фиброаденоматоз, болезнь Шиммельбуша, аденоз, мазоплазия, болезнь Вельяминова, мастодиния, аденофиброз, кистозный склероз, склерокистозный мастоз - болезнь Даржента и др. В нашей стране наиболее часто пользуются термином "мастопатия", за рубежом - "фиброзно-кистозная болезнь".
По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (1984), мастопатия представлена как фиброзно-кистозная болезнь, характеризуемая нарушением соотношений эпителиального и соединительнотканного компонентов, широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы.
Коды по Международной классификации болезней 10-го пересмотра
■ N60 Доброкачественная дисплазия молочной железы.
N60.0 Солитарная киста молочной железы.
Киста молочной железы.
N60.1 Диффузная кистозная мастопатия.
Кистозная молочная железа.
Исключена: с пролиферацией эпителия (N60.3).
N60.2 Фиброаденоз молочной железы.
Исключена: фиброаденома молочной железы (D24).
N60.3 Фибросклероз молочной железы.
Кистозная мастопатия с пролиферацией эпителия.
Эпидемиология
Мастопатия - самое распространенное заболевание молочных желез у женщин, составляет 90% маммологического потока [1]. Статистический учет мастопатии не ведется, но, по оценкам ряда авторов, ее частота в женской популяции составляет 60-80% [2]. Молочная железа - часть репродуктивной системы женщины. Системная и функциональная связь молочных желез и женских половых органов несомненна, а связь между заболеваниями молочных желез и половых органов очевидна. На фоне гинекологической патологии доброкачественные заболевания молочных желез встречаются у 76-97,8% женщин, и наоборот, пациентки с доброкачественными заболеваниями молочных желез почти в 85% случаев страдают теми или иными заболеваниями в гинекологической сфере [3, 4].
Этиология и патогенез
Поскольку доброкачественные заболевания и рак молочной железы (РМЖ) имеют много общего в этиологических факторах и патогенетических механизмах, факторы риска развития мастопатий и РМЖ во многом идентичны [5]. Этиология мастопатии по сравнению с РМЖ менее изучена, но можно с высокой степенью убежденности утверждать, что мастопатия - полиэтиологическое заболевание, и выделить основные факторы риска.
■ Внешняя среда и стиль жизни:
- фрустрирующие ситуации, которые присутствуют в повседневной жизни современной женщины, могут быть вызваны неудовлетворительностью семейным положением и сексуальной жизнью, конфликтными ситуациями на работе и в быту. Нарушения в психоэмоциональной сфере приводят к изменению секреторной функции эндокринных желез и обычно сопровождаются повышенной утомляемостью, головной болью, тревожностью, бессонницей, мнительностью;
- погрешности в питании, которые сопровождаются хроническим перееданием жиров животного происхождения, продуктов с высоким содержанием холестерина, сахара, недостатком овощей и фруктов, пищевых волокон, витаминов и минералов.
■ Факторы репродуктивного характера:
- раннее менархе и поздняя менопауза;
- низкая частота родов;
- поздний возраст (старше 35 лет) первых родов;
- рождение крупного плода;
- большое количество абортов;
- отсутствие или короткий период грудного вскармливания.
■ Заболевания женской половой сферы:
- дисфункция яичников, сопровождаемая нарушением менструального цикла по типу ановуляции, неполноценной лютеиновой фазы, олигоменореи;
- воспалительные процессы в малом тазу, в первую очередь воспалительные заболевания придатков матки, которые могут быть причиной значительных структурных и функциональных нарушений гипофизарно-яичниковой оси;
- наличие гормонально обусловленных гинекологических заболеваний (эндометриоз, миома, гиперплазия и полипы эндометрия);
- опухоли яичников.
■ Эндокринные и обменные нарушения:
- патология щитовидной железы, сопровождаемая гипофункцией;
- врожденная дисфункция коры надпочечников;
- гиперпролактинемия;
- сахарный диабет;
- патология печени.
■ Генетические факторы:
- мутация генов BRCA 1,2;
- принадлежность женщин к генотипу AIAI по гену GPIIIa;
- сочетание гиперреактивности организма с гомозиготностью по аллелю PL-AI гена GPIIIa.
Клинические и экспериментальные данные о роли гормонов в развитии мастопатии разноречивы, а зачастую даже противоречивы. Тем не менее мастопатия - гормонально-зависимое заболевание, обусловленное дисбалансом в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Важно отметить, что среди всех органов репродуктивной системы, подверженных риску гормонально-зависимых гиперпластических процессов, именно молочные железы страдают наиболее часто, первыми сигнализируя о расстройствах нейрогуморального гомеостаза [3].
Среди всего многообразия экзо- и эндогенных факторов определяющими в патогенезе заболеваний молочных желез будут нарушение ритма секреции гонадотропных гормонов и возникший при этом гормональный дисбаланс. Эстрогены вызывают пролиферацию протокового альвеолярного эпителия и стромы, что в том числе приводит к обтурации протоков и формированию кист. Прогестерон обеспечивает дифференцировку эпителия, регулирует активность фермента 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы-2, который переводит более активный эстроген (эстрадиол) в менее активный эстрон. Прогестерон способен снижать экспрессию рецепторов эстрогенов. В то же время в литературе появляются данные о том, что максимум митозов в молочной железе происходит во 2-й фазе менструального цикла на фоне сочетанного действия эстрадиола и прогестерона.
Вместе с тем заболевания молочных желез нередко наблюдают у женщин с овуляторными циклами и ненарушенной репродуктивной функцией. В данном случае решающая роль в возникновении патологии молочных желез отводится не абсолютной величине гормонов в плазме крови, а состоянию рецепторов половых стероидов в ткани железы, что также может определять возникновение патологического процесса.
Важную роль играет активность ферментов - сульфотрансферазы, превращающей эстрогены в сульфатные формы, и сульфатазы, катализирующей обратную реакцию -переход сульфатных форм в активные эстрогены. Соотношение пропролиферативных и антипролиферативных метаболитов, как эстрогенов, так и прогестерона, также вносит значимый вклад в развитие заболеваний молочных желез.
Жировая ткань молочной железы содержит гораздо меньше рецепторов и выступает в качестве депо эстрогенов, прогестерона и андрогенов. Под влиянием ароматазы ан-дрогены превращаются в эстрадиол и эстрон. Этот процесс с возрастом усиливается, что будет одним из факторов увеличения риска заболеваний молочных желез.
Еще на ранних этапах изучения мастопатии была отмечена связь между развитием доброкачественных заболеваний молочных желез и повышением уровня пролактина в крови, что обусловлено способностью данного гормона сенсибилизировать ткани молочной железы к эстрогенам и увеличивать в них число рецепторов эстрадиола. Гиперпролактинемия - маркер гипоталамо-гипофизарной дисфункции. Среди причин, вызывающих гиперпролактинемию, наиболее часто встречаются опухоли гипофиза, секретирующие пролактин (пролактиномы), которые составляют 40% всех новообразований гипофиза. Повышенная секреция пролактина может наблюдаться при различных физиологических и патологических состояниях, а также при приеме некоторых лекарственных препаратов.
Классификация
Мастопатии представляют собой группу гетерогенных заболеваний, имеющих сложную клиническую и гистологическую картину, что весьма затрудняет не только терминологию, но и классификацию.
Согласно Гистологической классификации опухолей молочных желез (ВОЗ, 1995), к доброкачественным заболеваниям молочных желез относятся:
■ доброкачественные эпителиальные опухоли;
■ внутрипротоковая папиллома;
■ аденома соска;
■ аденома (тубулярная и с признаками лактации);
■ смешанные соединительнотканные и эпителиальные опухоли;
■ фиброаденома;
■ листовидная опухоль;
■ дисплазия молочной железы (фиброзно-кистозная болезнь);
■ опухолеподобные поражения (эктазия протоков, воспалительные псевдоопухоли, гамартрома, гинекомастия).
Коллегия американских патологов рекомендовала подразделять женщин с фиброзно-кистозной болезнью на 3 категории в зависимости от степени выраженности пролиферативных процессов в ткани молочной железы:
■ без пролиферации эпителия (непролиферативная форма);
■ с пролиферацией эпителия (пролиферативная форма);
■ с атипичной пролиферацией эпителия.
Два последних варианта рассматриваются как предопухолевые.
С клинических позиций принято выделять 2 основные формы мастопатии: диффузную и узловую.
В 1993 г. Н.И. Рожковой предложена клинико-рентгенологическая классификация, позволяющая выделить диффузные и узловые формы мастопатии, которые диагностируются на рентгенограммах, при ультразвуковом сканировании и морфологическом исследовании [6].
■ Диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии:
- диффузная мастопатия с преобладанием железистого компонента (аденоз);
- диффузная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента;
- диффузная мастопатия с преобладанием кистозного компонента;
- смешанная форма диффузной мастопатии;
- склерозирующий аденоз.
■ Узловая форма фиброзно-кистозной мастопатии.
Клиническая картина
В клинической картине диффузной мастопатии на первый план выходят симптом масталгии и симптом выделений из соска.
Симптом "масталгия" (син.: мастодиния, мазоплазия, болезненная грудь) представляет собой субъективные болевые ощущения в молочных железах различной интенсивности и проявление различных функциональных и органических заболеваний молочной железы.
Циклическая масталгия (мастодиния) - довольно распространенное функциональное патологическое состояние, проявляемое нагрубанием и болезненностью молочных желез в предменструальный период, длящееся от 1 до 4 дней. Неприятные ощущения в молочных железах перед менструацией возникают практически у всех женщин, однако интенсивность болей незначительна и практически не приносит существенного дискомфорта. Как правило, боли имеют тянущий характер. Истинная мастодиния обычно билатеральна, хотя интенсивность болей часто бывает асимметричной; обычно более выражена в местах наибольшего скопления ткани молочной железы, т.е. в верхненаружных квадрантах.
По мере прогрессирования заболевания боли в молочных железах становятся более длительными и продолжительными. У части больных они могут иррадиировать в подмышечную впадину, плечо, лопатку. Необходимо помнить, что в ряде случаев, особенно у пациенток в менопаузе, подобный характер боли также может быть клиническим проявлением остеохондроза и межреберной невралгии.
Боль провоцирует психическое перенапряжение, и с течением времени у пациенток развиваются нервно-психические нарушения. Больные начинают жаловаться на головную боль, быструю утомляемость, раздражительность, нарушение сна, обидчивость, эмоциональную неуравновешенность; появляется чувство страха, мысли о раковом заболевании.
На последующих этапах развития диффузной мастопатии боли ослабевают. Пальпаторно определяются участки уплотнений без четких границ, в виде тяжей, мелкой зернистости, огрубения железистых долек. Причем при фиброзной форме диффузной мастопатии поверхность молочной железы представляется гладкой, а при фиброзно-кистозной - зернистой, напоминающей "мешочек с дробью".
Выделения из сосков наблюдаются у 5-6% женщин. Они могут быть самыми разнообразными по своему характеру, консистенции и цвету. Чаще наблюдаются выделения типа молозива, а также гноевидные выделения с оттенками от светлого до темно-желтого и зеленого. Для мастопатии характерна изменчивость цвета выделений. По мнению Н.А. Огнерубова (2000), такая смена вероятнее всего обусловлена различными морфологическими изменениями, происходящими в ткани железы [7].
Причина выделений из сосков в 70-80% случаев - неонкологические заболевания, ведущее место среди них занимают внутрипротоковая папиллома и цистоаденопапиллома. Хотя эти процессы имеют различный гистогенез (цистоаденопапилломы развиваются из долек, а сосочковые разрастания в протоках - это проявления банального пролиферативного фиброаденоматоза), их следует отнести к предраковым из-за высокой частоты малигнизации.
Наиболее характерные особенности таких выделений:
■ возраст старше 40 лет;
■ серозный характер выделений, в ряде случаев с геморрагическим компонентом;
■ выделения из одного протока одной молочной железы;
■ спонтанность выделений (носят самопроизвольный характер).
Узловая форма мастопатии чаще возникает у пациенток от 30 до 50 лет. Узловые образования в молочных железах более плотные, чем при диффузной мастопатии. Они могут быть одиночными или множественными, выявляться в одной или в обеих железах. Поверхность таких уплотнений бугристая, полициклическая, нередко зернистая. Узловые образования более четко определяются при клиническом обследовании больных в положении стоя. В положении пациентки лежа уплотнения теряют свои границы, как бы исчезают в окружающих диффузно уплотненных тканях молочной железы. При прижатии уплотнения ладонью к грудной стенке оно перестает определяться (отрицательный симптом Кенига).
Хотелось бы отдельно остановиться на эктазии протоков и плазмоклеточном мастите. Морфологически эти формы не относятся ни к гиперпластическим, ни к воспалительным процессам в прямом понимании этих терминов. Гистологическая картина складывается из расширения крупных протоков, наполненных различным, чаще сливкообразным содержимым, и перидуктального мастита за счет плазматических клеток, лимфоцитов и гистиоцитов. Клинически дуктоэктазии и плазмоклеточный мастит могут не проявляться или протекать под видом хронического воспаления протоков (галактофорит). Периодически наблюдаются гноевидные или коричневого цвета выделения из сосков. В других случаях обычно в центральной зоне определяется инфильтрат, имеющий тестовидную консистенцию и связанный с соском. В анамнезе есть указания на периодические воспаления, в частности сопровождаемые гиперемией кожи. Процесс, как правило, односторонний, склонный к обострениям и спонтанным ремиссиям, когда уплотнение почти полностью исчезает.
Диагностика
Клинический метод
Простота и доступность осмотра и пальпации молочных желез ставят клинический метод первым в числе диагностических мероприятий. Эффективность клинического исследования повышает соблюдение определенных правил. Оптимальным сроком для его применения у менструирующих женщин следует считать 5-10-й день менструального цикла. Неменструирующие женщины могут быть обследованы в любое время. Осмотр лучше всего проводить в положении стоя, сначала с опущенными, а затем с поднятыми за голову руками. В результате определяют симметричность расположения и форму молочных желез, уровень стояния сосков и состояние кожного покрова. Пальпация играет весьма важную роль, позволяя определить локализацию, размеры, границы опухоли, ее поверхность и консистенцию, а также взаимоотношение с окружающими тканями и смещаемость по отношению к ним. Методически правильно провести пальпацию в положении пациентки стоя, а также лежа на спине и на боку. Пальпаторно исследуют как всю молочную железу вокруг соска, так и последовательно по квадрантам и областям до субмаммарной складки.
Маммография
Маммография - это основной метод объективной оценки состояния молочных желез, в 92-95% случаев позволяющий своевременно распознать изменения в молочных железах. Диагностическая ценность маммографии зависит от соблюдения всех правил рентгенологического исследования молочных желез. Обязательными условиями выполнения маммографии будут двухпроекционное исследование во взаимно перпендикулярных проекциях; компрессия молочной железы; исследование обеих молочных желез.
На маммограмме выраженность мастопатии определяют условно по соотношению соединительнотканно-железистого комплекса и жирового фона: при нерезко выраженной мастопатии жировая ткань преобладает над паренхимой железы; при мастопатии средней степени выраженности жировая ткань и плотные структуры, формирующие молочную железу, находятся приблизительно в равных соотношениях; при выраженной степени мастопатии молочная железа состоит в основном из соединительнотканных и железистых структур, жировой ткани мало.
Для дифференциальной диагностики фиброаденомы и кисты, нередко имеющих сходные клинические и рентгенологические проявления, можно выполнить пневмоцистографию. Кроме того, данный метод дает возможность оценить полноту опорожнения полости кисты, уточнить ее архитектонику, выявить наличие одной или нескольких полостей, что имеет значение для дальнейшего прогноза, а также выявить пристеночные разрастания.
Узловая мастопатия на рентгенограмме выглядит в виде отдельного уплотнения неправильной формы, неоднородной структуры с нечеткими расплывчатыми контурами, плавно переходящего в окружающую ткань. Размеры образования и интенсивность его тени нередко меняются в зависимости от фазы менструального цикла, что можно считать важным дифференциально-диагностическим признаком. Поскольку плотность узловой мастопатии, как правило, уступает плотности других узловых образований, таких как фиброаденома, киста, на рентгенограмме нередко прослеживают структурный рисунок молочной железы, накладывающийся на изображение патологически измененного участка.
Рентгенологический метод следует считать одним из ведущих при синдроме патологической секреции молочной железы. Однако распознать внутрипротоковые изменения на обзорных рентгенограммах довольно трудно. Для того чтобы расширить диагностические возможности рентгенологического метода, предложена дуктография - искусственное контрастирование протоков, которое позволяет не только выявить причину патологической секреции с точностью 9296%, но и определить точную локализацию патологического процесса, что важно для дальнейшего лечения.
Рентгеновская маммография, являясь приоритетным методом диагностики заболеваний молочной железы, как и любой другой метод, имеет недостатки и пределы, обоснованные рядом объективных причин. Отмечено снижение информативности маммографии при плотном фоне железистой ткани, особенно у женщин молодого возраста (моложе 35 лет). Кроме того, лучевая нагрузка не позволяет использовать данный метод для мониторинга патологического процесса в молочной железе.
Ультразвуковое исследование
В диагностике заболеваний молочной железы в последние годы получил широкое распространение ультразвуковой метод. Преимущества этого метода - простота получения изображения, практически полная безвредность, а также возможность многократного повторения исследования, что очень важно для динамического наблюдения и проведения профилактических осмотров. Кроме того, использование современных аппаратов позволяет проводить интервенционную сонографию под контролем изображения и с ее помощью получать материал для морфологического исследования. Ультразвуковое исследование (УЗИ) наиболее эффективно может быть использовано для диагностики заболеваний молочной железы в молодом возрасте, поэтому данный метод показан всем женщинам до 35 лет, а также беременным и в период лактации. Кроме того, ультразвуковое сканирование - метод выбора в дифференциальной диагностике между кистозными и солидными образованиями, а также в случае невозможности четкого выявления пальпируемого образования на маммограмме из-за слишком плотной или неоднородной ткани молочной железы. В качестве дополнительных опций в данном случае могут применяться допплерография и эластография.
УЗИ позволяет уточнить неясную рентгенологическую и пальпаторную картину при диффузной мастопатии. Ультразвуковую и рентгенологическую маммографию целесообразно считать не альтернативными, а взаимодополняющими методиками, которые должны широко использоваться в диагностическом алгоритме заболеваний молочных желез. Для дифференциальной диагностики узлового образования различной природы каждый метод, входящий в комплекс, имеет свои преимущества и ограничения. Сравнительный анализ их информативности позволил определить приоритеты в использовании каждого из них. Так, рентгенография предпочтительнее для распознавания локального фиброза, рака, сгруппированных микрокальцинатов, УЗИ - для распознавания кист, фиброаденом, липом [8]. Совместное применение маммографии и УЗИ увеличивает точность диагностики различных заболеваний молочных желез до 97%.
Определение гормонального статуса
Учитывая, что патология молочных желез зачастую бывает гормонально-зависимым процессом, определение гормонального статуса может быть одним из компонентов в комплексном обследовании женщин с заболеваниями молочных желез для правильного выбора лечебной тактики. В первую очередь определяют уровень гормонов гипофиза (пролактин, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и тиреотропный гормоны) и половых гормонов (эстрадиол, прогестерон).
Генетическое тестирование
Молекулярно-генетические исследования для определения мутаций генов РМЖ (BRCA 1, 2) проводится в случае выявления у пациента старше 18 лет при сборе анамнеза одного из перечисленных ниже факторов.
■ Индивидуальный анамнез:
- РМЖ (до 50 лет);
- рак яичников в любом возрасте, рак фаллопиевых труб и первичный рак брюшины;
- первично-множественные злокачественные новообразования.
■ Онкологически отягощенный семейный анамнез:
- ≥1 случая РМЖ у кровных родственников (включая мужчин);
- ≥1 случая рака яичников у кровных родственников;
- ≥1 случая рака поджелудочной железы и/или предстательной железы у кровных родственников;
- подтвержденное носительство мутаций генов РМЖ (BRCA 1, 2) у кровных родственников.
Морфологическое исследование
Роль морфологического исследования в комплексе диагностических мероприятий, применяемых у больных мастопатией (прежде всего с узловыми формами), трудно переоценить. Это связано с тем, что только морфологическое исследование позволяет отдифференцировать узловую форму мастопатии от РМЖ; только благодаря этому методу можно уточнить степень выраженности пролиферативных процессов в ткани молочной железы и тем самым определить показания к секторальной резекции для больных, страдающих мастопатией.
Цитологический метод позволяет определить морфологию и биологию клетки. Достоверность цитологического метода диагностики, по данным разных авторов, варьирует от 60 до 98%. Кроме того, данный метод не может отражать в полной мере состояние тканей молочной железы и их соотношение. Для уточнения степени пролиферативных процессов в ткани молочной железы необходимо использовать гистологические методы исследования. В целях получения небольшого фрагмента тканей молочной железы применяется биопсия с помощью биопсийных пистолетов и специальных игл (система пистолет-игла), позволяющих получить материал, пригодный для цитологического и гистологического исследований. Правильно выполненная трепан-биопсия по достоверности результатов не уступает секторальной резекции молочной железы [9].
Вакуумная биопсия - одно из последних достижений интервенционной маммологии. Принцип действия вакуумных биопсийных установок такой же, как при использовании гильотинных биопсийных игл: в вакуум-ассистированной рукоятке-держателе установки фиксируется биопсийная игла; вакуум позволяет аспирировать большее количество ткани в апертуру биопсийной иглы, после чего осуществляются срезание и захват образца за счет поступательного движения лезвия, вращающегося вокруг апертуры. Весь процесс проведения биопсии (за исключением подведения иглы к очагу) полностью автоматизирован и контролируется электронными системами установки.
В случае непальпируемых образований молочной железы трепан-биопсия выполняется под ультразвуковым или маммографическим контролем.