Лечение рецидивов атипической гиперплазии и начального рака эндометрия после самостоятельной гормонотерапии

• Новикова Ольга Валерьевна
• Новикова Елена Григорьевна
• Волченко Надежда Николаевна
• Лозовая Юлия Александровна
• Авасова Чолпон Авасовна
• Скрепцова Наталья Сергеевна
• Чархифалакян Аревик Вачаговна

Резюме

Целью исследования впервые в РФ являлось определение эффективности повторного консервативного лечения рецидивов атипической гиперплазии (АГЭ) и начального рака эндометрия (РЭ) у пациенток репро­дуктивного возраста. Включены 57 больных с рецидивами, среди них 24 пациентки с исходным диагнозом АГЭ и 33 с начальным РЭ. Повторный курс гормонотерапии проводился 45 пациенткам, полный ответ установлен у 40 (89%) больных, различия между группами АГЭ и РЭ были не значимы (89% и 88% соответственно).

Заключение. Проведение повторного курса гормонотерапии позволяет добиться излечения у большин­ства больных с рецидивами после консервативного лечения АГЭ и начального РЭ эндометрия и представляет молодым женщинам реальный шанс родить ребенка.

Ключевые слова:атипическая гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, рецидивы, фертильность

На протяжении последнего десятилетия сохранение фертильности у молодых пациенток со злокачествен­ными опухолями органов репродуктивной системы остается одним из приоритетных направлений в онкологии. Достигнуты существенные сдвиги в органосохраняющем лечении рака шейки матки, пограничных и злокачественных опухолей яичников, включая разработку радикальной трахелэктомии, консервативных и ультраконсервативных операций на яичниках. В то же время метод гормональ­ного лечения предрака и рака эндометрия у молодых паци­енток развивается значительно медленнее и до настоящего времени крайне редко используется в практическом здраво­охранении.

В 2012 г. авторы из Великобритании представили мета-анализ англоязычных публикаций по самостоятельной гор­монотерапии (СГТ) атипической гиперплазии (АГЭ) и рака эндометрия (РЭ) с 1950 г. Только 34 статьи содержали резуль­таты лечения ≥5 пациенток и были включены в метаанализ. Максимальное число наблюдений в одной публикации не превышало 45 больных. Общее число больных РЭ составило 408 наблюдений, АГЭ - 151 наблюдение. Получены сле­дующие показатели эффективности гормонотерапии: при РЭ - 76,2%, при АГЭ - 85,6%, при этом отличительной чертой СГТ является крайне высокая частота рецидивов. По результатам метаанализа, для АГЭ этот показатель со­ставляет 26%, для РЭ - порядка 40%. Эти данные имеют принципиальное значение при планировании органо сохраняющего лечения, поскольку в случае стандартного хирургического подхода, в отличие от гормонотерапии, пациентка более чем в 95% случаев будет излечена с ми­нимальной вероятностью прогрессирования и смерти от рака. В противовес высокому риску рецидивов после СГТ следует привести реальную возможность реализации репро­дуктивной функции. Частота родов после гормонотерапии РЭ и АГЭ принципиально не отличается и составляет 28 и 26% соответственно [1].

По данным официальной статистики, в Российской Фе­дерации в 2015 г. зарегистрировано 24 422 впервые выяв­ленных случаев РЭ, при этом на долю пациенток репродук­тивного возраста пришлось всего 5,2% [2]. Аналогичные показатели по доле пациенток молодого возраста среди всех больных РЭ представлены и по другим странам. Низкая частота РЭ у молодых является основным фактором, тормо­зящим развитие органосохраняющего лечения при данной патологии, поскольку опыт отдельных клиник крайне ограничен. Исследования по рецидивам после первичного кон­сервативного лечения АГЭ и начального РЭ в нашей стране до настоящего времени не публиковались.

Цели настоящей работы - изучить распространенность опухолевого процесса при выявлении рецидивов после кон­сервативного лечения АГЭ и начального РЭ, а также опре­делить эффективность повторного гормонального лечения с сохранением фертильности.

Материал и методы

Исследование проводилось в течение 4 лет - с 2013 по 2017 г. На первом этапе анализировали медицинскую документацию пациенток репродуктивного возраста, про­ходивших консервативное лечение АГЭ и начального РЭ в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена (МНИОИ им. П.А. Герцена). Была сформирована группа из 57 больных, находившихся под наблюдением после окончания лечения, у них был диа­гностирован рецидив заболевания эндометрия. На втором этапе работы обследовали пациенток с рецидивами, ис­пользовали различные варианты их лечения и оценивали результаты. Тактика лечения рецидива определялась двумя основными параметрами: распростаненностью опухоле­вого процесса при выявлении рецидива и желанием па­циентки сохранить репродуктивную функцию. Вопрос о проведении повторного курса СГТ обсуждался только при рецидивах в виде АГЭ или начального РЭ без признаков инвазии в миометрий по данным ультразвукового иссле­дования (УЗИ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) c контрастированием.

На основаии предшествовавшего опыта МНИОИ им. П.А. Герцена и анализа данных литературы были раз­работаны критерии отбора пациенток для консервативного лечения рецидивов. Критерии включали гистологический диагноз АГЭ или G1 эндометриоидной аденокарциномы в ткани эндометрия, полученной путем раздельного диагно­стического вскабливания (РДВ): при выявлении рецидива по результатам пайпель-биопсии эндометрия дополнительно выполняли РДВ; отсутствие признаков инвазии в миометрий по данным УЗИ и МРТ малого таза с контрастированием; отсутствие данных за опухолевое поражение яичников, тазовых лимфатических узлов, отдаленных метастазов; на­стойчивое желание пациентки реализовать репродуктивную функцию.

Результаты

В зависимости от исходного диагноза 57 пациенток с рецидивами, включенных в исследование, были разделены на 2 группы: группу АГЭ составили 24 больные, группу на­чального РЭ - 33 больные.

При клиническом обследовании у 48 (84%) из 57 паценток, включенных в исследование, первый рецидив пред­ставлял АГЭ или высокодифференцированную эндометриоидную аденокарциному без инвазии в миометрий по данным УЗИ и МРТ малого таза с контрастированием. С этой группой пациенток обсуждалась возможность проведения повтор­ного курса СГТ с сохранением фертильности и последую­щими попытками беременности или в качестве альтернативы хирургического вмешательства в объеме гистерэктомии с маточными трубами и допустимым сохранением яичников. Несмотря на информирование о потенциальных рисках прогрессирования заболевания и отсутствии гарантии изле­чения при использовании СГТ, большинство пациенток (96%) отказались от операции и приняли решение в пользу повтор­ного курса лекарственного лечения.

В группе исходного диагноза АГЭ (n=24) при выяв­лении рецидива распространенность опухолевого про­цесса у большинства пациенток соответствовала АГЭ (n=18) или РЭ без инвазии (n=3), т.е., согласно принятым критериям, проведение повторного курса СГТ было теоре­тически возможно у 21 (88%) из 24 пациенток. У 3 паци­енток проведение повторного курса СГТ было признано не­целесообразным в связи с большей распространенностью опухолевого процесса, им выполнено хирургическое вмеша­тельство.

Возможность консервативного лечения обсуждали с 21 пациенткой группы АГЭ. Большинство из них выразили настойчивое желание сохранить репродуктивную функцию, однако 2 (10%) отказались от второго курса СГТ. Одной больной выполнена операция, вторая длительно лечилась народными средствами и на момент повторного обращения имела распространенный РЭ.

Таким образом, повторный курс СГТ в группе пациенток с исходным диагнозом АГЭ проводили 19 пациенткам. Ис­пользовали различные схемы, включая медроксипрогестерона ацетат (МПА) (таблетки 500 мг), внутриматочную си­стему (ВМС) Мирена, ВМС Мирена в сочетании с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), ВМС Мирена в соче­тании с МПА и агонистами ГнРГ. Результаты лечения пред­ставлены в табл. 1.

Полный ответ в виде отсутствия атипических изменений в эндометрии по результатам гистологического исследования материала после РДВ установлен у 17 из 19 пациенток, что составило 89%. В 2 (11%) случаях излечения достичь не уда­лось. Пациенткам было предложено хирургическое лечение. В одном случае выполнена лапароскопическая гистерэктомия с маточными трубами, во втором случае больная отказалась от дальнейшего лечения и выбыла из-под наблюдения.

В группе пациенток с исходным диагнозом РЭ при вы­явлении первого рецидива проведение повторного курса СГТ было теоретически возможно у 27 (82%) из 33 больных. Среди них распространенность опухолевого процесса у 19 пациентки соответствовала АГЭ и у 8 больных РЭ без инвазии. У 6 пациенток распространенность опухолевого процесса при выявлении рецидива не позволяла провести повторное консервативное лечение, выполнено хирургиче­ское вмешательство.

Таким образом, по результатам комплексного обследо­вания после выявления рецидива повторный курс СГТ об­суждался с 27 пациентками группы начального РЭ. Большин­ство из них, так же как и пациентки из группы АГЭ, выразили настойчивое желание сохранить репродуктивную функцию, отказалась от второго курса гормонотерапии лишь 1 (4%) больная.

Повторный курс СГТ в группе пациенток с исходным диа­гнозом РЭ проводили 26 пациенткам. Схемы гормонотерапии включали МПА (таблетки 500 мг), ВМС Мирена, ВМС Мирена в сочетании с агонистами ГнРГ, ВМС Мирена в сочетании с МПА и агонистами ГнРГ. Результаты лечения представлены в табл. 2.

Полный ответ в виде отсутствия атипических изменений в эндометрии по результатам гистологического исследо­вания материала после РДВ установлен у 23 из 26 пациенток, что составило 88%. В 3 (12%) случаях излечения достичь не удалось, проведено хирургическое вмешательство.

Эффективность повторного курса гормонотерапии при лечении рецидива для всех пациенток составила 89%, раз­личия между группами АГЭ и РЭ не значимы (табл. 3).

Среди 57 пациенток, включенных в исследование, хи­рургическое лечение было проведено 16 больным. Показа­ниями к операции были отказ самой пациентки от повтор­ного курса СГТ (n=2), распространенность заболевания, не позволяющая повторно проводить консервативное лечение (n=10), и неэффективность повторного курса СГТ (n=4). Ча­стота отказа пациенток от попытки консервативного лечения составила 4%.

Особого анализа заслуживает группа пациенток (n=10, 18% от всех больных, включенных в исследование), у ко­торых, согласно принятым в настоящем исследовании кри­териям, распространенность онкологического заболевания не позволяла провести повторный курс СГТ и прогноз при выявлении рецидива определятся как неблагоприятный. По­казаниями к хирургическому лечению являлся инвазивный рост РЭ по данным МРТ + поражение лимфоузлов (5 паци­енток), образования яичников (4 пациентки) и опухолевое образование в брюшной полости (1 пациентка). Среди 4 па­циенток с предоперационным диагнозом опухоли яичников в 2 случаях по результатам гистологического исследовании изменения в яичниках имели доброкачественный характер (цистаденома, эндометриоз), в двух других выявлен эндометриоидный рак яичников в сочетании с АГЭ или аденокарциномой в эндометрии. По результатам планового гистоло­гического исследования проводили адъювантную лучевую терапию, химиотерапию.

Хирургическое лечение по поводу неэффективности повторного курса СГТ проведено 4 пациенткам. При АГЭ 2 больным выполнена гистерэктомия, в 1 случае с сохра­нением яичников. При предоперационном диагнозе аденокарциномы эндометрия гистерэктомия дополнялась тазовой лимфаденэктомией, в 1 случае сохранены яичники. При пла­новом гистологическом исследовании в 2 случаях установ­лена АГЭ, в 2 других - G1 эндометриоидная аденокарцинома без инвазии в миометрий. Таким образом, можно заключить, что относительная потеря времени за счет проведения не­эффективного курса СГТ по поводу рецидива (в среднем 6 мес) не привела к необратимому прогрессированию опу­холи и не оказала значимого влияния на прогноз этих 4 пациенток.

В табл. 4 представлены итоговые данные по распростра­ненности опухолевого процесса при выявлении рецидивов на основании клинического обследования (УЗИ, МРТ, РДВ) всех 57 пациенток и результатов планового гистологиче­ского исследования 16 больных, которым выполнялось хи­рургическое вмешательство.

В большинстве случаев патологический процесс при первом рецидиве был ограничен эндометрием и представлял собой АГЭ (n=39, 68%), РЭ без инвазии (n=10, 18%) или РЭ с инвазией менее ¹/₂ миометрия (n=1, 2%). Другая рас­пространенность заболевания, включая глубокую инвазию в миометрий, метастатическое поражение лимфоузлов, во­влечение яичников, установлена у 7 (12%) пациенток, ко­торых следует отнести к группе с менее благоприятным про­гнозом в отношении прогрессирования заболевания.

При сопоставлении обеих групп пациенток следует от­метить, что рецидивы после лечения АГЭ имеют меньшую распространенность опухолевого процесса и чаще представ­лены АГЭ (79% против 61% при РЭ), соответственно можно говорить о более благоприятном прогнозе в целом по срав­нению с рецидивами после лечения начального РЭ.

Обсуждение

Метод консервативного гормонального лечения АГЭ и начального РЭ известен уже более 30 лет, однако до на­стоящего времени он не является стандартным подходом в ведении молодых пациенток в связи с высокой частотой рецидивов и не всегда удовлетворительными показателями фертильности после окончания лечения [3-5]. Относи­тельная редкость РЭ у молодых пациенток (порядка 5% всех случаев РЭ) не позволяет проводить крупные рандомизиро­ванные исследования, и опыт по консервативному лечению с сохранением фертильности ограничен не только в России, но и за рубежом.

В МНИОИ им. П.А. Герцена органосохраняющее лечение АГЭ и начального РЭ используется с середины 1970-х гг. [6]. За годы и десятилетия применения метод СГТ претерпевал постепенную эволюцию, связанную с совершенствова­нием старых и внедрением новых методов диагностики, развитием фармакологии и появлением в арсенале новых гормональных препаратов, пересмотром тактики лечения на основании анализа накопленного опыта, а также ис­пользованием вспомогательных репродуктивных техно­логий для улучшения показателей фертильности после из­лечения.

Стадирование РЭ является хирургическим, однако при консервативном лечении пациенток наличие инвазии опухоли в миометрий и поражение лимфатических узлов могут оцениваться только данными лучевых методов диа­гностики. В связи с этим распространенность опухолевого процесса на момент выявления рецидива в настоящем ис­следовании определяли дважды. Исходно для всех паци­енток с рецидивами использовали УЗИ и МРТ малого таза с динамическим контрастированием, что позволило про­вести отбор пациенток, у которых проведение повторного курса СГТ по распространенности рецидива было невоз­можно. Далее в группе больных, которым по различным показаниям было выполнено оперативное вмешательство, проводили анализ результатов планового гистологиче­ского исследования, что в ряде случаев изменило данные по распространенности рецидивов. В результате патологи­ческий процесс при первом рецидиве представлял собой АГЭ у 68% больных, РЭ без инвазии в миометрий у 18% па­циенток, РЭ с инвазией менее ¹/₂ миометрия у 2% женщин. Другая распространенность заболевания, включая глубокую инвазию в миометрий, метастатическое поражение лимфоузлов, вовлечение яичников, установлена у 7 (12%) больных, которых следует отнести к группе с менее благо­приятным прогнозом в отношении прогрессирования за­болевания. При сопоставлении обеих групп пациенток следует отметить, что рецидивы после лечения АГЭ имели меньше распространенность опухолевого процесса и чаще были представлены АГЭ (79% против 61% при РЭ), соот­ветственно можно говорить о более благоприятном про­гнозе в целом по сравнению с рецидивами после лечения начального РЭ.

При определении возможности проведения СГТ ключе­выми моментами диагностики являются оценка глубины ин­вазии опухоли в миометрий, а также отсутствие вовлечения шейки матки и лимфатических узлов. На сегодняшний день наиболее точным методом диагностики для РЭ признана МРТ с динамическим контрастированием. По данным МНИОИ им. П.А. Герцена, информативность метода составляет 82%, прогностическая значимость положительного и отрицатель­ного результатов - 94 и 56%, соответственно, что не противо­речит данным других исследователей [7, 8]. В настоящее время в клинике МНИОИ им. П.А. Герцена при проведении СГТ РЭ используется сочетание двух методов: УЗИ и МРТ. Ус­ловием для успешного проведения гормонотерапии счита­ется отсутствие инвазии, однако в последние годы некоторые авторы включают в протоколы пациенток с признаками ми­нимальной инвазии (менее ¹/₂). В репродуктивном возрасте в отличие от постменопаузы оценка глубины инвазии ослож­няется наличием аденомиоза, когда специалисты МРТ и УЗИ не могут однозначно исключить или подтвердить наличие инвазии. При глубокой инвазии СГТ с целью сохранения фертильности не проводится.

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что пациентки с диагнозом РЭ имеют повышенный риск син­хронного или метахронного рака яичников, однако вели­чину этого риска оценить достаточно сложно. Большинство авторов приводили цифру порядка 5%, однако в 2005 г. были опубликованы результаты исследования Walsh и соавт., где частота синхронного рака яичников у молодых пациенток (24-45 лет), оперированных по поводу РЭ, соста­вила 25% [9]. Эти данные заставляют серьезно задуматься о дополнительном риске со стороны яичников при прове­дении СГТ, особенно с учетом ограниченных возможностей скрининга рака яичников у женщин молодого возраста.

Наиболее изученными препаратами для СГТ АГЭ и РЭ являются пероральные гестагены, в частности МПА и мегестрола ацетат (МА) [10, 11]. В последние годы стали по­являться публикации о возможности применения ВМС Мирена с высокими показателями эффективности при су­щественно меньшем числе побочных эффектов [12-14]. В настоящем исследовании при консервативном лечении рецидивов применяли пероральные гестагены (МПА), внутриматочную левоноргестрел-рилизинг-систему и агонисты ГнРГ. Принципиальных различий по эффективности между схемами не отмечено, однако такое сравнение не входило в задачи исследования в связи с небольшой по числен­ности группой пациенток, получавших повторные курсы гор­монотерапии.

НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова придерживается мнения о необходимости хирургического лечения в случае отсутствия эффекта через 3 мес от начала лечения [15]. В настоящем исследовании длительность лечения до ре­шения вопроса об операции у подавляющего числа больных составляла 6 мес. Другие авторы полагают, что минимальная длительность гормонотерапии должна быть не менее 3 мес, но в ряде случаев необходимо увеличить продолжитель­ность лечения [16].

По численности пациенток, включенных в исследование (n=57), представленная работа на первый взгляд суще­ственно уступает многим другим публикациям в онкогинекологии. Это обусловлено редкостью РЭ у молодых паци­енток, ограниченным применением гормонального лечения и развитием рецидивов лишь у части больных. Однако не­обходимо отметить, что это исследование является первым в России по проблеме рецидивов после консервативного ле­чения и не имеет аналогов и прототипов в отечественной на­учной литературе. В зарубежных публикациях, содержащих данные о консервативном лечении рецидивов после гормо­нотерапии, число больных на сегодняшний день не превы­шает 33 пациенток (табл. 5).

В 2003 г. Gotlieb и соавт. опубликовали результаты кон­сервативного лечения начального РЭ у 13 пациенток более чем за 30 лет. Полный ответ наблюдался у всех пациенток, у 6 пациенток в последующем выявлены рецидивы. По­вторный курс гормонотерапии проводили 4 больным, и во всех случаях был установлен полный ответ.

Ushijima и соавт. в 2007 г. опубликовали результаты многоцентрового проспективного исследования, прово­дившегося в 16 клиниках Японии [18]. В него были вклю­чены 28 пациенток с диагнозом РЭ IA стадии и 17 больных с АГЭ до 40 лет. Пациентки получали ежедневно 600 мг МПА с низкодозированным аспирином. Длительность лечения со­ставляла 26 нед, гистологические изменения в эндометрии оценивали через 8 и 16 нед лечения. Полный ответ был уста­новлен у 55% при диагнозе РЭ и у 82% при АГЭ. В течение последующих 3 лет наблюдения у 30 больных диагностиро­вано 14 (47%) рецидивов в сроки от 7 до 36 мес. Среди них 8 больных лечили повторно консервативно и у 6 получили полный ответ, однако в последующем у 5 пациенток возникли вторые рецидивы. За период наблюдения у одной больной диагностирован распространенный рак. Исходно полный ответ был через 26 нед, затем она трижды получала курсы МПА по поводу повторных рецидивов. Через 3 года от начала лечения выполнена диагностическая лапаротомия, вы­явлен перитонеальный канцероматоз. При гистологическом исследовании на брюшине и на поверхности яичника выяв­лена G2 эндометриоидная аденокарцинома с элементами па­пиллярной серозной карициномы. Пациентка умерла через 4 мес после операции. Случай расценили как синхронный эндометриальный и перитонеальный рак, поскольку опухоль в матке за 3 мес до операции не определялась.

В ретроспективном исследовании Yu и соавт. (2009, Китай) гормонотерапия проводилась 25 больным (8 РЭ и 17 АГЭ) [19]. Частота полного ответа составила 6 (75%) для РЭ и 17 (100%) для АГЭ. Установлено 4 (21,4%) реци­дива через 6, 11, 16 и 30 мес после окончания лечения. В 2 случаях выполнена гистерэктомия, при гистологическом исследовании определялась начальная инвазия в миометрий. У двух других пациенток предпринята попытка повтор­ного курса СГТ, в одном случае отмечен полный ответ и па­циентка без рецидива 12 мес, во втором случае на момент анализа результатов лечение продолжалось.

Eftekhar и соавт. (Иран) в 2009 г. опубликовали резуль­таты проспективного исследования, включавшего 21 па­циентку с диагнозом начального РЭ [20]. Гормонотерапию проводили МПА 160-320 мг/сут, частота полного ответа составила 85,7% (18 больных). Рецидивы установлены у 3 (16,7%) пациенток, все эти больные получали повторный курс гормонотерапии МПА 320 мг в течение 3 мес, в 2 случаях установлено излечение, у одной пациентки консервативное лечение без эффекта.

В ретроспективном исследовании Perri и соавт. [21] пред­ставлены результаты СГТ у 27 больных в 2 клиниках в Израиле. Использовали высокие дозы гестагенов, в ряде случаев в со­четании с ВМС Мирена. Полный ответ зарегистрирован у 24 (89%) пациенток, среди них у 15 (62%) в последующем выявлены рецидивы, 4 прооперированы. Повторный курс гормонотерапии получали 11 пациенток с рецидивами и во всех случаях зарегистрирован полный ответ, однако спустя 2-4 года в 5 случаях вновь установлены рецидивы. Авторы делают вывод о возможности проведения повторных курсов гормонотерапии по поводу рецидивов, но указывают на вы­сокий риск рецидивов и сопутствующий риск рака яичников.

В 2013 г. исследователи из Кореи (Park и соавт.) опубли­ковали наиболее крупное по числу больных исследование по рецидивам после СГТ, включавшее 45 пациенток [22]. 12 больным выполнено хирургическое вмешательство, остальным 33 проведен повторный курс СГТ (39% АГЭ и 61% РЭ).

В качестве гормонотерапии у 30 больных использовали МПА 80-500 мг/сут и у 3 больных МА в дозе 80-160 мг. Длительность повторного курса в среднем составляла 6 мес (от 3 до 9 мес). У 5 больных излечения достичь не удалось, выполнено хирургическое лечение. Частота полного ответа составила 85% (28 больных).

В настоящем исследовании впервые в нашей стране изучена возможность проведения повторных курсов гормо­нотерапии при рецидивах с целью сохранения фертильности. Консервативное лечение проводилось 40 больным, частота полного ответа составила 89%, различий по эффективности повторного курса между пациентками с исходным диагнозом АГЭ и начального РЭ не получено (89 и 88% соответственно).

Полученные результаты согласуются с данными других исследователей и позволяют заключить, что онкологический прогноз при рецидивах после гормонального лечения АГЭ и начального РЭ с сохранением фертильности в целом бла­гоприятный. Проведение повторного курса гормонотерапии позволяет добиться излечения у большинства больных с рецидивами после первичного консервативного лечения АГЭ и начального РЭ и представляет молодым женщинам ре­альный шанс родить ребенка. Проведение дальнейших ис­следований и анализ отдаленных результатов будут способ­ствовать сокращению рисков повторной СГТ при рецидивах и улучшению как онкологических, так и репродуктивных ре­зультатов лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gallos I.D., Yap J., Rajkhowa M. et al. Regression, relapse and live birth rates after fertility sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: systematic review and metanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 207. P. e1-e12.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные но­вообразования в России в 2015 году. М. : МНИОИ им. П.А. Герцена фи­лиал ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России, 2017. 250 с.

3. Давыдов М.И. Онкология. Клинические рекомендации. М. : ИД РОНЦ, 2015. 680 с.

4. Colombo N., Creutzberg C., Amant F., Bosse T. et al.; ESMO-ESGO ESTRO Endometrial Consensus Conference Working Group. ESMOESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: Diagnosis, Treatment and Follow-up // Int. J. Gynecol. Cancer. 2016. Vol. 26, N 1. P. 2-30.

5. Кравец О.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Новикова Е.Г. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком эндометрия. М. : Общероссийский союз общественных объединений ас­социация онкологов России, 2013.

6. Новикова Е.Г. Чулкова О.В. Пронин С.М. Предрак и начальный рак эндометрия. М., 2005. 136 с.

7. Рубцова Н.А., Новикова Е.Г., Синицын В.Е. и др. Рак эндометрия: предоперационное стадирование. Сопоставление информативности ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии // Вестн. рентгенол. 2012. № 4. С. 33-44.

8. Ben-Shachar I., Vitellas K.M., Chon D.E. The role of MRI in the conservative management of endometrial cancer // Gynecol. Oncol. 2004. Vol. 93. P. 233-237.

9. Walsh C., Holschneider C., Hoang Y. et al. Coexisting ovarian malignancy in young women with endometrial cancer // Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 106. P. 693-699.

10. Gallos I.D., Yap J., Rajkhowa M. et al. Regression, relapse and live birth rates after fertility sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: systematic review and metanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 207. P. e1-e12.

11. Gunderson C.C., Fader A.N., Carson K.A., Bristow R.E. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma: a systematic review // Gynecol. Oncol. 2012. Vol. 125. P. 477. Два раза номер 10

12. Пашов А.И. Сивова Е.Н. Консервативное лечение начального рака эндометрия // Исследования и практика в медицине. Спецвыпуск, май 2016. Тезисы I Национального конгресса Т29 "Онкология репродук­тивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению" (19-21 мая 2016 г., Москва). М. : Квазар, 2016. 194 с.

13. Dhar K.K., NeedhiRajan T., Koslowski M., Woolas R.P. Is levonorgestrel intrauterine system effective for treatment of early endometrial cancer? Report of four cases and review of the literature // Gynecol. Oncol. 2005. Vol. 97. P. 924.

14. Minig L., Franchi D., Boveri S., Casadio C. et al. Progestin intrauterine device and GnRH analogue for uterus-sparing treatment of endometrial precancers and well differentiated early endometrial carcinoma in young women // Ann. Oncol. 2011. Vol. 22. P. 643-649.

15. Максимов С.Я. Минимальный рак эндометрия // Практическая онкология. 2004. Т. 5, № 1. C. 60-67.

16. Park J.Y., Kim D.Y., Kim J.H., Kim Y.M. et al. Long-term oncologic outcomes after fertility-sparing management using oral progestin for young women with endometrial cancer (KGOG 2002) // Eur. J. Cancer. 2013. Vol. 49. P. 868-874.

17. Gotlieb W.H., Beiner M.E., Shalmon B. et al. Outcome of fertility-sparing treatment with progestins in young patients with endometrial cancer // Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 102. P. 718-725.

18. Ushijima K., Yahata H., Yoshikawa H. et al. Multicenter phase II study of fertility-sparing treatment with MPA acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. P. 2798-2803.

19. Yu M., Yang J., Wu M., Lang J. et al. Fertility-preserving treatment in young women with well-differentiated endometrial carcinoma and severe atypical hyperplasia of endometrium // Fertil. Steril. 2009. Vol. 92, N 6. P. 2122-2124.

20. Eftekhar Z., Izadi-Mood N., Yarandi F., Shojaei H. et al. Efficacy of MA acetate (megace) in the treatment of patients with early endometrial adenocarcinoma: our experiences with 21 patients // Int. J. Gynecol. Cancer. 2009. Vol. 19. P. 249-252.

21. Peny T., Korach J., Goetlieb W.H. et al. Prolonged concervative treatment of endometrial cancer patients. More than 1 pregnancy can be achieved // Int. J. Gynecol. Cancer. 2011. Vol. 21. Р. 72-78.

22. Park J.Y., Lee S.H., Seong S.J., Kim D.Y. et al. Progestin re-treatment in patients with recurrent endometrial adenocarcinoma after successful fertility-sparing management using progestin // Gynecol. Oncol. 2013. Vol. 129, N 1. P. 7-11.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)