Возможности современной химиотерапии в лечении больных местнораспространенным раком шейки матки

• Оводенко Дмитрий Леонидович
• Хабас Григорий Николаевич
• Макарова Анна Семеновна
• Пирогова Мария Сергеевна
• Акинфиев Дмитрий Михайлович
• Бабаева Наталья Александровна
• Алешикова Ольга Ивановна
• Ашрафян Лев Андреевич

Резюме

Цель исследования - оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии, проведенной с использо­ванием внутриартериальной и внутривенной инфузии цитостатиков, у пациенток с местнораспространенным раком шейки матки (РШМ).

Материал и методы. Проанализированы результаты лечения 209 пациенток с местнораспространенным РШМ, которым проводили неоадъювантную химиотерапию с последующим радикальным хирургическим вме­шательством.

Результаты. Условий для радикального хирургического вмешательства удалось достигнуть у 192 (91,9%) пациенток. Проведен сравнительный анализ непосредственных результатов неоадъювантной химиотерапии с использованием внутривенной инфузии цитостатиков, а также рентгенангиохирургического введения пре­паратов.

Ключевые слова:рак шейки матки, неоадъювантная химиотерапия, химиоэмболизация

Рак шейки матки (РШМ) относится к наиболее распро­страненным онкологическим заболеваниям органов репродуктивной системы женщин, на сегодняшний день будучи одной из самых актуальных проблем здравоох­ранения. Новообразования данной локализации составляют около 5% от всех злокачественных опухолей и примерно 20% от онкогинекологических заболеваний [1, 2]. Актуальность проблемы РШМ обусловлена не только высокими уровнями заболеваемости и смертности, но и неблагоприятной тенден­цией к увеличению заболеваемости у молодых женщин [3, 4]. Летальность в течение первого года с момента уста­новки диагноза составляет примерно 15%, что может свидетельствовать о поздней диагностике и неудовлетвори­тельных результатах лечения таких пациенток [5-9].

В зависимости от распространенности опухолевого про­цесса в настоящее время принято выделять локализованные (early-stage, ранние стадии), а также местнораспространенные формы РШМ. К первым относят стадии IA1, IA2, IB1 и IIA1 (FIGO, 2009), ко вторым - IB2-IVA [10].

РШМ относится к опухолям визуальной локализации, тем не менее выявляются всего около 60% больных с I и II ста­диями заболевания, примерно в 40% случаев определяются III и IV стадии.

Стандартом лечения больных локализованными фор­мами РШМ является хирургическое вмешательство, резуль­таты 5-летней выживаемости при этом превышают 95% [7, 9]. Пациенткам с местнораспространенными формами заболевания в основном проводят химиолучевую терапию [11, 12]. Результаты лечения этих больных не вполне удов­летворительны - количество рецидивов повышается с уве­личением местно-регионарного распространения опухо­левого процесса, достигая, по данным различных авторов, 54-91% [13, 14].

За последние несколько десятилетий проведено множе­ство исследований, указывающих на значительную эффек­тивность лечения пациенток с местнораспространенным РШМ при использовании неоадъювантной химиотерапии с последующей радикальной операцией. Основной идеей данного подхода является комбинация системного и мест­ного воздействия на опухолевый очаг и зоны его возможной диссеминации, что проявляется уменьшением размеров опу­холи с ее инфильтратами в параметриях, снижением частоты выявления лимфогенных и гематогенных метастазов. При этом в ряде случаев у больных местнораспространенным РШМ появляются условия для выполнения радикального хирургического вмешательства. Это позволяет провести точное морфологическое стадирование опухолевого процесса, сохранить или выполнить транспозицию яичников у паци­енток молодого возраста. Включение радикальной операции в программу лечения пациенток связано с удалением по­тенциально радиорезистентных клонов опухолевых клеток. Все это может улучшить результаты лечения больных местнораспространенным РШМ, а также уменьшить частоту при­менения адъювантной лучевой терапии. Многие зарубежные и отечественные авторы указывают, что применение указан­ного подхода приводит к увеличению показателей общей и безрецидивной выживаемости пациенток [15-17].

Несомненно, во главу угла при использовании данной схемы лечения положена возможность выполнения ра­дикальных хирургических вмешательств с соблюдением принципов и правил онкологической хирургии. При местнораспространенном РШМ обязательным условием для реали­зации абластичной техники выполнения операций является достаточная эффективность первого этапа лечения паци­енток. Степень ответа опухоли на неоадъювантную химиоте­рапию может быть определена при оценке динамики морфометрических характеристик опухоли до начала специального лечения, а также после проведения химиотерапии. Приме­нение современных лучевых методов исследования при этом в дополнение к стандартной клинической оценке позволяет получить объективные данные о размерах, структуре, кон­фигурации и других показателях локорегионарного распро­странения опухолевого процесса, что имеет решающее зна­чение для определения тактики лечения пациентки.

Цель исследования - оценить эффективность неоадъювантной химиотерапии с использованием внутриартериальной и внутривенной инфузии цитостатиков у пациенток с местнораспространенным РШМ.

Материал и методы

В данной работе проанализированы результаты лечения 209 пациенток с местнораспространенным РШМ, которым проводили неоадъювантную химиотерапию с последующим радикальным хирургическим вмешательством. Все иссле­дованные больные проходили лечение в отделении инно­вационной онкологии и гинекологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинеко­логии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России с 2014 по 2017 г.

Морфологические варианты новообразований соответ­ствовали плоскоклеточному раку - ороговевающему (52,0%) и неороговевающему (48,0%).

До начала специального лечения, а также на всех его этапах пациенткам проводили комплексное обследование с использованием общеклинических методов диагностики, а также ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-ре­зонансную томографию (МРТ).

Стадирование заболевания проводили на основании кли­нических данных, согласно критериям FIGO и TNM. Морфо­логические характеристики локорегионарного распростра­нения опухолевого процесса, полученные при исследовании операционного материала, установленную по FIGO стадию не изменяли, но отмечали отдельно с использованием номен­клатуры pTNM.

На первом этапе лечения всем пациенткам проводили неоадъювантную химиотерапию. Использовали схему, включающую паклитаксел и карбоплатин. В зависимости от способа введения цитостатиков пациенток разделили на 2 группы. В основную вошли 142 больные, которым неоадъювантную химиотерапию проводили с использованием внутривенного введения цитостатиков, и контрольную -67 больных, которым первый этап лечения осуществляли с применением внутриартериальной инфузии в сочетании с эмболизацией маточных артерий.

Распределение пациенток обеих исследованных групп по стадиям заболевания представлено в табл. 1.

Больным основной группы после стандартной премедикации внутривенно капельно вводили паклитаксел в дозе 175 мг/м² и карбоплатин в дозировке AUC6. Через 21 сут проводили повторный курс химиотерапии по аналогичной схеме.

Пациенткам контрольной группы проводили 1 курс хи­миотерапии. Использовали следующую схему: 1-й день -внутривенная инфузия паклитаксела в дозировке 175 мг/м² и карбоплатина в дозировке ¹/₂AUC6 на фоне стандартной премедикации и применения антиэметиков. 2-й день - внутриартериальное введение карбоплатина в оставшейся до­зировке ¹/₂ AUC6 в сочетании с эмболизацией маточных артерий.

Основным показателем эффективности неоадъювантной химиотерапии считали изменение объема опухоли, в который включали параметральные инфильтраты (при наличии). Для вычисления объема новообразования использовали данные морфометрии опухоли в трех плоскостях, полученные при физикальном обследовании пациентки, УЗИ и МРТ. Волюметрию осуществляли с использованием формулы объема эллипсоида.

Полученные данные, характеризующие динамику объема новообразования на фоне проведения неоадъювантной химиотерапии, оценивали в соответствии с критериями RECIST 1.1 [18]. Определяли наличие или отсутствие условий для выполнения радикального хирургического вмешатель­ства, после чего формировали тактику дальнейшего лечения пациентки.

В группах исследованных больных оценивали эффектив­ность первого этапа лечения, переносимость химиотерапии, количество побочных эффектов при введении цитостатиков, диагностическую ценность различных методов обследо­вания при определении степени ответа опухоли на лекар­ственную терапию и формировании тактики дальнейшего ведения пациенток.

Результаты и обсуждение

Характеристика опухолевого очага до начала лечения

У больных раком шейки матки IB2 и IIA2 стадий объем опухоли, определенный при физикальном обследовании, варьировал от 28,1 до 131,0 см³ (в среднем - 46,5±19,4 см³), IIB - от 4,2 до 152,9 см³ (в среднем - 61,8±27,8 см³), при IIIB стадии - от 35,1 до 152,9 см³ (в среднем - 70,5± 23,6 см³).

При МРТ наличие опухолевого очага было установлено у всех больных местнораспространенным РШМ. Опухоль ха­рактеризовалась неправильной формой и нечеткими неров­ными контурами. Размеры новообразования, установленные при МРТ, были следующими: при IB2 и IIA2 стадиях - от 3,0 до 73,3 см³ (в среднем - 36,6±17,0 см³), при стадии IIB -от 32,2 до 103,1 см³ (в среднем - 64,9±19,9 см³), при IIIB ста­дии - от 32,2 до 145,1 см³ (в среднем - 72,3±23,6 см³).

При сонографическом исследовании в режиме серой шкалы (В-режим) объем опухоли варьировал от 0,8 до 169,5 см³, в среднем составляя 61,7±27,0 см³. При IB2 и IIA2 стадиях заболевания данный показатель составлял 39,3±26,3 см³ (от 6,7 до 169,5 см³), при IIB - 64,0±24,7 см³ (от 0,8 до 129,8 см³), при IIIB - 70,7±24,9 см³ (от 36,6 до 129,8 см³; табл. 2).

Следует отметить, что у большинства (82,4%) больных РШМ стадий IB2 и IIA2 объем новообразований не превышал 50 см³. При наличии инфильтратов в параметриях объем опу­холи, определенный как при физикальном исследовании, так и при УЗИ и МРТ, в подавляющем большинстве случаев был >50 см³.

В группе больных местнораспространенным РШМ, ко­торым проводили только внутривенное введение цитостатиков, при стадиях IB2 и IIA2 после по результатам кли­нического обследования выявлено уменьшение размеров опухоли в среднем на 54,0%, IIB - на 48,9%, IIIB - на 46,1%.

По данным МРТ, при IB2 и IIA2 стадиях РШМ объем опухоли уменьшался в среднем на 47,5%, при IIB стадии -на 47,5%, при IIIB - на 76,5%.

По данным УЗИ в В-режиме объем новообразования уменьшался в среднем на 51,7; 53,0 и 55,5% при РШМ стадий IB2 (IIA2), IIB и IIIB соответственно.

Достижение полного ответа (RECIST 1.1) в данной группе больных при IB2 и IIA2 стадиях РШМ отмечено у 6 (35,3%) пациенток, частичного - у 10 (58,8%). Отсутствие изме­нений отмечено в 1 (5,9%) случае. У пациенток с IIB ста­дией заболевания полный ответ наблюдался в 16 (18,4%) случаях, частичный - в 63 (72,4%), отсутствие изменений -в 8 (9,2%). При РШМ стадии IIIB полный, частичный ответ и отсутствие изменений отмечались в 1 (2,7%), 33 (86,8%) и 4 (10,5%) случаях соответственно. Прогрессирования заболевания на фоне неоадъювантной химиотерапии не отмечено.

При проведении рентгенэндоваскулярного хирургиче­ского вмешательства перед внутриартериальным введе­нием цитостатика и эмболизацией маточных артерий про­водили ангиографическое исследование. У всех пациенток в области шейки матки определялась патологическая сеть кровеносных сосудов, свидетельствующая о ее опухолевом поражении, кроме того, в некоторых случаях определялись патологические сосудистые сети за пределами шейки матки, вероятно, за счет локорегионарного распространения опу­холевого процесса. После введения цитостатиков и эмболизации артерий опухоли отмечалась выраженная редукция кровотока в данной области.

Степень ответа опухоли на лечение оценивали через 2 нед после проведения курса химиотерапии. При физикальном обследовании у больных РШМ стадий IB2 и IIA2 вы­явлено уменьшение размеров опухоли в среднем на 50,1%, IIB - 43,7%, IIIB - 51,2%.

По данным МРТ при IB2 и IIA2 разница объема новооб­разования в среднем составила 33,3%, IIB - 47,5%, IIIB -52,1%. По УЗИ объем новообразования уменьшался в среднем на 35,6; 48,4 и 44,8% у больных РШМ стадий IB2 (IIA2), IIB и IIIB соответственно.

Полный ответ в соответствии с критериями RECIST 1.1 достигнут у 6 (35,3%) больных РШМ стадий IB2 и IIA2, ча­стичный - у 9 (52,9%), отсутствие изменений - в 2 (11,8%) случаях. При IIB стадии заболевания полный ответ отмечен у 7 (20,6%) пациенток, частичный - у 23 (67,6%), отсутствие изменений - в 4 (11,7%) случаях, при IIIB стадии полного от­вета не наблюдали, частичный ответ и отсутствие изменений отмечались в 13 (81,3%) и 3 (18,7%) случаях соответственно. Прогрессирования заболевания на фоне неоадъювантной химиотерапии не отмечено.

Показатели сравнительной эффективности неоадъювантной химиотерапии, проведенной различными спосо­бами у больных местнораспространенным РШМ, представ­лены в табл. 3 и на рис. 1 и 2.

В целом в обеих группах исследованных пациенток с местнораспространенным РШМ после проведения неоадъювантной химиотерапии полный ответ был зарегистрирован у 36 (17,2%) пациенток, частичный - у 151 (72,2%), отсут­ствие изменений - у 22 (10,5%). Прогрессирования заболе­вания во время неоадъювантной химиотерапии не отмечено. Не найдено различий в эффективности химиотерапии, проведенной с использованием внутривенной инфузии цитостатиков, а также их внутриартериального введения в соче­тании с эмболизацией маточных артерий.

У пациенток, которым проводили внутриартериальную рентгенангиохирургическую инфузию лекарственных пре­паратов, ответ новообразования наблюдали в более ко­роткие сроки, что может быть связано с введением цитостатиков непосредственно в артериальное русло опухоли. Возможно, ишемическое воздействие на ткань новообра­зования вследствие эмболизации ветвей маточных артерий также участвует в реализации лечебного эффекта неоадъювантной химиотерапии.

При определении эффективности лечения и условий для радикального хирургического вмешательства первостепенную роль играют методы физикального (визуального и пальпаторного) обследования пациенток. Тем не менее современные лу­чевые способы визуализации позволяют получить объективные задокументированные данные, свидетельствующие о степени ответа опухоли на введение цитостатиков. Показатели объема шейки матки, полученные при традиционном клиническом ис­следовании, а также УЗИ и МРТ, значительно не отличались от истинного размера опухоли, измеренного при макроскопиче­ском исследовании операционного материала.

В результате проведения неоадъювантной химиотерапии удалось достигнуть условий для выполнения радикаль­ного хирургического лечения у 133 (93,7%) пациенток из группы внутривенного введения цитостатиков и у 59 (91,9%) больных, которым химиотерапию проводили с помощью рентгенангиохирургического введения препаратов в соче­тании с эмболизацией маточных артерий.

Хирургическое вмешательство выполняли в объеме расши­ренной экстирпации матки Piver III (тип C2 по классификации Querleu-Morrow) [19, 20]. После получения патоморфологического описания операционного материала, в соответствии с критериями RUSSCO [21], выявляли группы риска по прогрессированию заболевания, при необходимости пациенток направляли на адъювантную химиолучевую терапию.

Не достигли резектабельности процесса у 9 (6,3%) па­циенток после неоадъювантной химиотерапии с исполь­зованием внутривенной инфузии и 8 (11,9%) больных с внутриартериальным введением цитостатиков. У боль­шинства пациенток, которым не выполняли радикальную операцию, ответ опухоли по классификации RECIST 1.1 рас­ценивался как отсутствие изменений, что свидетельствовало о низкой чувствительности ткани опухоли к применяемым противоопухолевым лекарственным препаратам. У данной категории больных после проведения химиотерапии объем шейки матки, определенный при клиническом обследовании и подтвержденный данными УЗИ и МРТ, превышал 50 см³, что, как правило, сопровождалось наличием инфильтратов в параметральных тканях. В нашем исследовании ответ опухоли, соответствующий критерию "отсутствие изменений" по классификации RECIST 1.1, а также объем новообразования >50 см³ рассматривали как ограничивающие факторы для ра­дикального хирургического вмешательства.

В целом можно отметить значительную эффективность неоадъювантной химиотерапии у пациенток с местнораспространенным РШМ, что свидетельствует о достаточно вы­сокой чувствительности опухолевой ткани к применяемым цитостатикам. Хороший ответ новообразования на первом этапе лечения отмечался как при традиционной внутри­венной инфузии, так и при внутриартериальном введении препаратов в сочетании с эмболизацией артерий опухоли. Преимуществом рентгенэндоваскулярной техники является возможность доставки лекарственных препаратов в арте­риальное русло новообразования, а также ишемический компонент воздействия на опухолевую ткань, что позволяет в более короткие сроки получить эффект от лечения.

Выводы

1. Неоадъювантная химиотерапия у больных местнораспространенным РШМ обладает достаточной эффектив­ностью и в ряде случаев позволяет достигнуть условий для выполнения радикального хирургического вмешательства.

2. Внутриартериальное введение цитостатиков в соче­тании с эмболизацией питающих сосудов опухоли позволяет в более короткие сроки достигнуть ответа опухоли на химио­терапию.

3. Ограничивающими факторами для радикального хи­рургического вмешательства после неоадъювантной химио­терапии является ответ опухоли, соответствующий критерию "отсутствие изменений" по классификации RECIST 1.1, а также объем новообразования >50 см³.

ЛИТЕРАТУРА

1. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65: 87-108.

2. Костин А.А., Старинский В.В., Самсонов Ю.В., Асратов А.Т. Анализ статистических данных о злокачественных новообразованиях, ассоции­рованных с вирусом папилломы человека // Исследования и практика в медицине. 2016. № 3. С. 66-78.

3. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Басова О.И., Ивашина С.В. и др. Воз­можные пути реорганизации первичной медико-санитарной помощи в гинекологии в аспекте эффективной ранней диагностики рака репродук­тивных органов // Опухоли жен. репрод. системы. 2008. № 4. С. 57-63.

4. Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D. et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 // Int. J. Cancer. 2010. Vol. 127. P. 2893-2917.

5. Коломиец Л.А., Чуруксаева О.Н. Роль химиотерапии в лечении местно-распространенных форм рака шейки матки // Сибир. онкол. журн. 2006. № 1. С. 61-63.

6. Denny L. Cervical cancer: the South African perspective // FIGO 6th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2006. Vol. 95. P. 211-214.

7. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб., 2002.

8. Квеладзе В.В. Многокомпонентное лечение больных с местнораспространенным раком шейки матки в условиях индукционной полихи­миотерапии : дис. ... канд. мед. наук. Челябинск, 2005. 136 с.

9. Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Морхов А.А. Хирургия инвазивного рака шейки матки. СПб., 2008.

10. Eifel P.J. Chemoradiotherapy in the treatment of cervical cancer // Semin. Radiat. Oncol. 2006. Vol. 16. P. 177-185.

11. Винокуров В.Л. Рак шейки матки, тела матки и яичников: итоги и перспективы исследований в ЦНИРРИ Минздрава РФ // Вопр. онкол. 2003. № 5. С. 656-662.

12. Кравец О.А., Марьина Л.А., Чехонадский В.Н., Русанов А.О. Лу­чевая терапия местнораспространенного рака шейки матки // Роль лу­чевой терапии в гинекологической онкологии. 2002.

13. Горбунова В.В. Оптимизация сочетанной лучевой терапии местнораспространенного рака шейки матки и рецидивов рака яичников с химиотерапией в терапевтическом режиме : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2002.

14. Limbergen V. Научно-обоснованные рекомендации по про­ведению лучевой терапии при раке шейки матки. Европейская школа онкологии. Семинар на Красной площади "Современные аспекты онко­гинекологии" . М., 2009. С. 11-27.

15. Benedetti-Panici P., Bellati F., Manci N., Pernice M. et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in patients affected by FIGO stage IVA cervical cancer // Ann. Surg. Oncol. 2007. Vol. 14. P. 2643-2648.

16. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И., Добровольская Н.Ю. и др. Диагностические критерии и факторы прогноза эффективности неоадъюванной химиотерапии местно-распространенного рака шейки матки (IIb-IIIb стадии) // Опухоли жен. репродукт. системы. 2007. № 4. С. 63-71.

17. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И., Добровольская Н.Ю. Хирургический этап как один из основных компонентов в лечении рака шейки матки IIb-IIIb стадий // Рос. онкол. журн. 2007. № 3. С. 21-25.

18. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) // Eur. J. Cancer. 2009. Vol. 45. P. 228-247.

19. Piver M.S., Rutledge F., Smith J.P. Five classes of extended hysterectomy for women with cervical cancer // Obstet. Gynecol. 1974. Vol. 44. P. 265-272.

20. Querleu D., Morrow C.P. Classification of radical hysterectomy // Gynecol. Oncol. 2009. Vol. 115. P. 314-315.

21. Кравец О.А., Кузнецов В.В., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака шейки матки. М., 2014.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)