Пролапс тазовых органов (ПТО) (англ. - pelvic organ prolapse, prolapse of female generative organs) - мультифакторное заболевание с синдромальным характером, различными сроками манифестации и течением, высоким уровнем фенотипической гетерогенности, определяемой взаимодействием генов, а также влиянием факторов внешней среды, существенно снижающее качество жизни женщин и требующее хирургического лечения. Риск рецидива после операции составляет превышает 30% [1].
Согласно данным мировой литературы, от 2,9 до 53% женщин отмечают те или иные проявления ПТО, причем до 47% из них - это лица трудоспособного возраста [1, 3, 4, 26]. Из 100 женщин в возрасте до 30 лет опущение внутренних половых органов имеет место у каждой 10-й, в возрасте 30-45 лет оно встречается в 40 случаях из 100, а после 50 лет диагностируется у каждой 2-й женщины, нуждаются в оперативном лечении около 20% пациенток [1]. Несмотря на высокую распространенность ПТО, патогенез этого заболевания до конца не изучен.
Согласно данным A.M. Weber и соавт. (2016), возраст, родоразрешение влагалищным путем, хронические запоры, ожирение и изменение гормонального статуса - вот доказанные факторы риска ПТО [2]. Аналогичного мнения придерживаются J. De Lancey и соавт. (2017), по данным которых, помимо прямого повреждения тканей промежности в результате влагалищных родов, при акушерской травме может нарушаться иннервация структур тазового дна, обусловленная нейропатией n. pudendi, в частности, иннервирующих леваторы. Интересно, что нарушение иннервации мышц такого рода может формироваться не только во время родов, но и во время беременности и не зависит от метода родоразрешения [3].
В исследованиях D.Z. Lubowski и соавт. (2017) сообщается, что ожирение и хронические запоры могут вызвать повышение внутрибрюшного давления, которое в настоящее время рассматривается больше как фактор, усугубляющий ПТО, а не как фактор риска его возникновения, поскольку оказывает длительное механическое давление на опорные структуры таза [4].
По данным C.P. Chung и соавт. (2017), достоверными факторами риска ПТО являются паритет, вагинальные роды, заболевания, приводящие к длительному повышению внутрибрюшного давления: обструктивные болезни легких, констипация, высокий индекс массы тела (ИМТ) [5].
Однако женщины, не имевшие в анамнезе беременностей, родов и иных факторов риска, также могут страдать от ПТО, что, вероятно, свидетельствует о генетической предрасположенности к данному заболеванию [6].
Согласно данным A.M. Meijerink и соавт. (2013), если мать пациентки страдает какой-либо формой ПТО, относи- тельный риск развития заболевания у нее возрастает до 3,2; при наличии патологии у сестры - до 2,4 [отношение шансов (ОШ) =7,27; 95% доверительный интервал (ДИ) - 1,24-4,41]. Исследователи признают, что одной из вероятных причин ПТО является дефект соединительной ткани опорных структур таза, вероятно, генетически обусловленный [6]. Так, к примеру, наблюдается более высокая распространенность ПТО у женщин с гипермобильностью суставов по сравнению с пациентками без этой особенности. Синдром Марфана, дерматолиз Алибера - вот примеры заболеваний с более высоким риском ПТО у страдающих ими пациенток. Вероятно, в основе обоих этих патологических состояний лежит дефектный морфогенез коллагена. Очевидно, что структура тканей стенок влагалища (эпителий, соединительная ткань, мышечный слой) у женщин с ПТО отличается от таковой у здоровых [6].
Эти данные созвучны с результатами исследования С.Н. Колесниковой (2016), показавшей, что в генезе пролапса тазовых органов играют важную роль гетерозиготные точечные мутации гена NAT2. Носительство гетерозиготных точечных мутаций гена NAT2 (в аллельных вариантах С341Т>C], c.481C>T и c.803A>G), предопределяющих преобладание распада коллагена над его синтезом, повышает риск неэффективности лечения и прогрессирования пролапса более чем в 2 раза (ОР - 2,16, 95% ДИ 1,26-3,69). В этом же исследовании показана прогностическая роль фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии [26].
Говоря о классических факторах риска формирования ПТО, некоторые исследователи подтверждают такие из них, как паритет, влагалищные роды, ИМТ, согласно данным полученными методами одномерной логистической регрессии показано достоверное повышение риска ПТО в случае паритета (ОШ - 3,5, 95% ДИ - 1,24-4,41) и влагалищного родоразрешения (ОШ - 3,944, 95% ДИ - 1,24-4,41). Выявлена значимая разница между двумя группами в возрасте и менопаузальном статусе [6].
Весьма контраверсионно, но, по мнению Aukje M. Meijerink и соавт. (2013) высокий ИМТ не доказал причастности к развитию ПТО [6].
Тазовое дно является основной структурой, поддерживающей органы малого таза в физиологическом положении. С анатомической точки зрения оно представляет кожно-мышечно-фасциальную пластину. Соединительная ткань фасций и сухожилий представлена волокнами коллагена и эластина. Коллаген I типа является основным коллагеном связочного аппарата, а IV типа - основой экстрацеллюлярного матрикса. При исследовании фибробластов у женщин с ПТО выявлено преобладание наименее прочного коллагена III и IV типа, в то время как содержание коллагена I типа оказалось значительно снижено [6].
Соединительная ткань влагалища состоит преимущественно из фибробластов, жировых и тучных клеток. Фибробласты продуцируют компоненты внеклеточного матрикса, который содержит коллаген, эластин и основное вещество. Последнее, в свою очередь, состоит из гликопротеинов и протеогликанов. Коллаген обеспечивает прочность и целостность соединительной ткани тазового дна, эластин придает ей упругость, эластичность. В стенке влагалища обнаружен коллаген I, III и V типа, вместе эти волокна формируют фибриллы [6].
В своих исследованиях Aukje M. Meijerink и соавт. (2013) показали, что от соотношения количества коллагена I типа к коллагену III и V типов зависит прочность фибрилл. Напротив, относительное увеличение количества коллагена III типа уменьшает прочность и размер фибрилл. Аналогично на качество и функцию соединительной ткани влияет коллаген IV типа - важный компонент базальных мембран [6].
Роль коллагена II типа в проблеме ПТО пока недостаточно изучена, этот белок главным образом составляет матрицу хрящевой ткани. Эластин играет не менее важную роль в поддерживающем аппарате таза. Наряду с коллагеном и некоторыми другими фибриллярными белками он находится в межклеточном веществе соединительной ткани, формируя трехмерную сеть белковых волокон. Упомянутая выше сеть белковых волокон не только важна для механической прочности ткани, но и обеспечивает прочные контакты между клетками. Состав и свойства экстрацеллюлярного матрикса напрямую влияют на свойства соединительной ткани. Он не только обеспечивает механическую прочность и эластичность, но и регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток с помощью факторов роста, например, с помощью трансформирующего фактора роста-1 (ТФР-1) [6].
В своих исследованиях T. Kim и соавт. (2016) пришли к заключению, что ПТО характеризуется аномальной экспрессией по биохимическому составу и биофизическим характеристикам фибрилл коллагена, которые формируют рыхлую и непрочную сеть волокон структуры лигаментарного аппарата [7].
ТФР-1 стимулирует продукцию эластина и коллагена и ингибирует дегенерацию компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Молекулы протеогликанов в межклеточном веществе окружают коллагеновые волокна и предотвращают их сжатие благодаря содержащимся в них молекулам воды. Для достижения организованной вязкоэластической структуры компонентов экстрацеллюлярного матрикса, гликопротеины (фибронектин, витронектин и ламинин) связываются между собой подобно сети, состоящей из коллагенов и протеогликанов [6].
Помимо соединительнотканных компонентов важную роль в патогенезе ПТО играет качество мышечных и фасциальных структур. Интересно, что крестцово-маточные связки, обеспечивающие поддержку тазовых органов, почти на треть состоят из гладкомышечных волокон. По данным Aukje M. Meijerink и соавт. (2013), у пациенток с ПТО количество мышечных волокон в крестцово-маточных связках достоверно ниже, а скорость апоптоза в миоцитах выше в сравнении с женщинами без ПТО. Возможно, этот факт играет ключевую роль в механизме формировании заболевания [6].
В ходе этого исследования проводили патоморфологическое исследование структуры стенки влагалища у пациенток с ПТО и у здоровых женщин. Биоптаты ткани брали у женщин, оперированных по поводу ПТО, сравнивали с тканями пациенток, перенесших гистерэктомию по поводу других гинекологических заболеваний. Женщины с ПТО и недержанием мочи, а также с онкологическими заболеваниями мочеполового тракта были исключены из исследования. В работе была впервые показана экспрессия волокон коллагена II и IV типа, эластина, фибронектина и ТФР-1. Иммуногистохимическая (ИГХ) экспрессия мышечных волокон была исследована посредством определения экспрессии количества гладкомышечного актина (SMA) и десмина [6].
Оказалось, что экспрессия гладкомышечного актина, эластина, коллагена II типа, ТФР-1 значительно снижена у женщин с ПТО. Авторы выявили значимую разницу в ширине базальной мембраны: у пациенток, страдающих ПТО, она была достоверно ниже, как, впрочем, была снижена и толщина соединительнотканной пластинки в целом. Так, базальная мембрана в обеих группах имела среднюю толщину в 2,5 мкм, при диапазоне в исследуемой группе 1,9-2,5 мкм, в контрольной группе - 1,9-3,8 мкм. Базальная мембрана и подэпителиальная соединительная ткань были значительно тоньше у пациенток исследуемой когорты, в отличие от аналогичных показателей в группе сравнения [6].
По данным других исследователей, в мышечной ткани женщин без ПТО экспрессия ТФР-1 значительно выше, также с результатами ИГХ было выявлено большее количество эластина и толстых дезорганизованных волокон. В мышечной и в эпителиальной ткани пациенток с ПТО выявлено значимо больше коллагена II типа [8, 9].
У пациенток, одно- и многократно прооперированных по поводу ПТО, значимых различий в экспрессии различных антигенов не выявлено. Однако более тяжелая степень ПТО показывает большую связь с маркером ТФР-β1. Чем выше степень ПТО по Бадену-Уолкеру, тем меньше в ткани мышечной оболочки экспрессия ТФР-β1. При экспрессии гладкомышечного актина и эластина связи со степенью ПТО по Бадену-Уолкеру не выявлено [6]. Гладкомышечный актин показал значительно меньшую экспрессию в мышечной оболочке пациенток с ПТО.
В 2 исследованиях с разной степенью доказательности M.K. Boreham и соавт. (2013) обнаружили сниженное количество гладкомышечного актина в передней и задней стенках влагалища у пациенток с ПТО [8]. С выводами о том, что гладкомышечные клетки вовлечены в патогенез ПТО солидарны и другие исследователи [6]. В частности те же Aukje M. Meijerink и соавт. (2013) показали, что сниженное количество гладкомышечного актина в мышечной оболочке закономерно ведет к снижению функциональной активности мышечного компартмента. Вероятно, слабый мышечный слой не оказывает должной поддержки тазовым органам, что и приводит к ПТО [6].
Небезынтересными оказались предположения M.H. Kerkhof и соавт. (2016): в процессе влагалищных родов гладкомышечные клетки повреждаются, как следствие, снижается функциональное качество мышечной оболочки, возникает ПТО. По мнению авторов, не вызывает сомнения роль паритета родов как фактора риска развития пролапса гениталий [9]. Эту точку зрения еще 10 лет назад высказывали В.Е. Радзинский и соавт. [27].
Данные Aukje M. Meijerink и соавт. (2013) продемонстрировали значительно большую экспрессию ТФР-β1 в мышечной оболочке у пациенток с ПТО по сравнению с группой без нее [6]. Однако эти результаты идут вразрез с данными X.Y. Qi, L. Hong и соавт. (2011), выявившими значительное снижение ТРФ-β1 в пубоцервикальной фасции женщин с ПТО по сравнению с женщинами контрольной группы. По мнению этих исследователей, количество ТРФ-β1 обратно коррелирует со степенью несостоятельности тазового дна: чем выше степень пролапса, тем меньше количество ТРФ-β1 [7].
Свой результат Aukje M. Meijerink и соавт. (2013) интерпретируют как компенсаторный механизм развития лигаменто- и фасциопатий, формирующихся при начальных проявлениях ПТО. В свете изложенного контраверсионным представляется тот факт, что исследователи не обнаружили повреждений в соединительнотканном компартменте стенок влагалища. Вместе с тем это созвучно с данными X.Y. Qi, L. Hong и соавт. (2011), которые оценивали различные ткани (лигаментарно-фасциальные структуры, слизистую и мышечный компонент) и различную когорту пациенток, что объясняет такую разницу в результатах исследования [10].
Известно, что ТРФ-β1 усиливает продукцию эластина. В исследовании Aukje M. Meijerink и соавт. (2013) выявлено, что количество волокон эластина, а также их ширина значимо выше у пациенток с ПТО, что, вероятно, связано с большим количеством ТРФ-β [6]. В другом исследовании S.Y. Lin и соавт. (2009) определяли экспрессию эластина в передней стенке влагалища у пациенток с цистоцеле [11]. По данным этих авторов, экспрессия эластина в тканях пациенток с ПТО выше по сравнению с аналогичными показателями у здоровых женщин, что подтверждает результаты, полученные Aukje M. Meijerink и соавт. [6]. Вместе с тем следует подчеркнуть, что исследователи не проводили мультифакторный анализ - по-видимому, это было связано с небольшим размером выборки.
В исследовании J.A. Karam и соавт. (2009) было проведено сравнение вагинальной стенки у женщин, перенесших цистэктомию по поводу злокачественного новообразования и у пациенток с ПТО. Авторы обнаружили значительное уменьшение ширины волокон эластина и снижение его количества у пациенток с ПТО, однако в обеих группах средний возраст пациенток составил 70,5 лет [12].
В свете сказанного небезынтересны результаты исследования S.R. Jackson и соавт., в ходе которого сравнивали 2 группы пациенток в период менопаузального перехода. Экспрессию эластина оценивали с помощью десмозина -аминокислоты, обеспечивающей межклеточную связь с эластином. Результаты исследования показали отсутствие значимых различий в экспрессии эластина вагинальной стенки у пациенток с ПТО и контрольной группой [13].
Критически оценивая результаты исследования Aukje M. Meijerink и соавт., следует отметить, что авторы не учитывали зависимость от возраста: пациентки с ПТО были значительно старше женщин без него. Вместе с тем эти данные свидетельствуют в пользу того, что возраст также влияет на продукцию эластина [6].
Очевидно, что роль эластина в патогенезе ПТО не полностью изучена. Aukje M. Meijerink предполагают, что увеличение экспрессии эластина у пациенток с несостоятельностью тазового дна является физиологическим механизмом в ответ на развитие пролапса [6].
Удивительными оказались данные британских ученых K.A. Connell и соавт. (2011), представивших экспериментальную работу, посвященную эластогенезу. По мнению исследователей, фибулин - белок экстрацеллюлярного матрикса - играет важную роль в эластогенезе, что может быть ключом к изучению роли эластина в патогенезе формирования болезни [14].
В совершенно противоположном направлении поиска причин формирования ПТО было выполнено исследование May Alarab и соавт. (2016), в котором впервые представлена молекулярная концепция ПТО. Авторы проанализировали несколько типов матричных металлопротеиназ ММР (MMP -1, -2, -7, -8, -9, -12), TIMP и ADAMTS в различных компартментах стенки влагалища у женщин в менопаузальном переходе и предположили наличие корреляционной связи между увеличением экспрессии ММP, уменьшением экспрессии TIMP и, как следствие, развитием болезни. Исследователи доказали, что нарушение баланса синтеза/деградации белков экстрацеллюлярного матрикса параллельно с изменениями в составе зрелого коллагенового волокна может существенно снизить качество соединительной ткани и привести к формированию ПТО [15].
Мы абсолютно солидарны с мнением May Alarab и соавт. (2016) в том, что овариальный стероидогенез оказывает протективный эффект на ферменты экстрацеллюлярного матрикса. Они были обнаружены у здоровых женщин в фазу пролиферации, а у пациенток с ПТО их экспрессия была резко снижена. Остается дискутабельным вопрос, чем являются эти отличия: причиной или все же следствием несостоятельности тазового дна, связанным с увеличением механической нагрузки при ПТО [15].
В настоящее время много исследований посвящено окислительному стрессу как основе патогенетической концепции реализации механизмов возраст-ассоциированных заболеваний вообще и звену патогенеза формирования ПТО в частности. Существует свободнорадикальная теория старения D. Harman и соавт., выдвинутая еще в 1956 г., согласно которой многократное повреждение и старение клеток являются следствием их окислительного стресса [16].
Аналогичная картина просматривается в исследовании С. Liu и соавт. (2017), где данный феномен был изучен в патогенезе нарушений формирования и функции соединительной ткани и ПТО в частности. По мнению авторов, экспрессия биомаркеров окислительного стресса повышается в различных тканях пациенток с ПТО. Одним из таких веществ является 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), модифицированный нуклеозид, клинико-лабораторный маркер окислительного стресса и канцерогенеза [17].
В результате ИГХ исследований Liu Cheng и соавт. (2017) было показано, что иммунореактивность маркера 8-OHdG у пациенток в группе с ПТО была значительно выше, чем в контрольной группе (0,625+0,145 против 0,263+0,117, p<0,01). Аналогичные результаты выявлены для маркера 4-HNE между группой с ПТО по сравнению с контрольной группой (0,027+0,006 против 0,016+0,006, p<0,01). По мнению исследователей, такой результат обусловлен цитотоксическими и окислительными эффектами экзогенного пероксида водорода (Н2О2) в фибробластах. Для оценки цитотоксичности экзогенного Н2О2 на клетки маточно-кресцовых связок (hUSLFs), фибробласты градуированно обрабатывали концентрированным раствором Н2О2 в течение различных периодов времени, после чего исследовали жизнеспособность клеток [17].
Данные С. Liu и соавт. (2017) свидетельствуют о снижении жизнеспособности клеток после их обработки Н2О2, причем этот процесс напрямую зависит от времени экспозиции и концентрации окислителя. Статистически значимой разницы в жизнеспособности фибробластов, обработанных Н2О2 в очень низкой концентрации (0,1 ммоль), не наблюдали, в то время как обработка в течение 24 ч концентрациями >0,4 ммоль приводила к значительному снижению жизнеспособности клеток. На основании результатов исследований цитотоксичности клетки hUSLFs обрабатывали в течение 24 ч Н2О2 в концентрациях от 0,1 до 0,6 ммоль для изучения его влияния на апоптоз клеток. По мере увеличения концентрации Н2О2 скорость апоптоза постепенно возрастала. Авторы сделали вывод, что Н2О2 не только напрямую вызывает процессы окислительного стресса, но и индуцирует внутриклеточную генерацию активных форм кислорода: с увеличением концентрации H2O2 интенсивность флуоресценции окисленного DCF, указывающего на индукцию внутриклеточных активных форм кислорода, постепенно увеличивалась. Так как увеличение количества внутриклеточных активных форм кислорода при окислительном повреждении имеет вторичный характер, количество 8-OHdG исследовали с использованием косвенного иммунофлуоресцентного анализа. Так, при увеличении концентрации Н2О2 от 0 до 0,4 ммоль интенсивность флуоресценции 8-OHdG - биомаркера окислительного стресса - постепенно увеличивалась, а межгрупповые различия были статистически значимы (p<0,05).
С целью изучения влияния Н2О2 на метаболизм коллагена в данном исследовании были изучены уровни экспрессии COL1A1 (коллаген I типа), MMP-2, TIMP-2 и TGF-β1 с помощью вестерн-блоттинга. При увеличении концентрации Н2О2 от 0 до 0,4 ммоль синтез белка COL1A1 сначала кратковременно повышался, а затем снижался. По данным исследователей, уровень белка MMP-2 постепенно и значительно увеличивался по мере увеличения концентрации Н2О2 [17].
Этим данным не противоречат результаты исследования S.R. Jackson и соавт., в ходе которого было показано, что патологическая молекулярная основа для развития ПТО - метаболические повреждения ECM, характеризующееся уменьшением анаболизма коллагена и гиперфункцией ММР-2 -ключевой протеиназы, отвечающей за деградацию коллагена. Напротив, наблюдалось резкое снижение экспрессии белка TIMP-2 в процессе увеличения концентрации Н2О2 между 0,1 и 0,4 ммоль. Примечательно, что TGF-β1 показало сходное изменение с показателем COL1A1 [13].
Интересно, что в исследовании С. Liu и соавт. (2017) уровни экспрессии MMP-2, TIMP-2 и TGF-β1 соответствовали уровням таковых при окислительном стрессе. Хотя в данном исследовании не установлено, какими были изменения TGF-β1: первичными или вторичными по отношению к COL1A1, MMP-2 или TIMP-2, - не вызывает сомнений, что TGF-β1 участвует в метаболической деградации коллагена, так как сам регулирует действие MMP-2 и/или TIMP-2 [17].
С целью определения точной роли окислительного стресса в патогенезе ПТО данный феномен был воспроизведен в фибробластах, полученных из ткани крестцово-маточных связок здоровых женщин. Результаты, полученные C. Liu и соавт. (2017) свидетельствуют о том, что окислительный стресс приводит к метаболическому нарушению синтеза коллагена в фибробластах человека. По мнению исследователей, избыточный окислительный стресс способствует деградации коллагена в зависимости от выраженности его воздействия и является одной из причин ПТО. Повреждение фибробластов происходит либо путем ингибирования анаболизма коллагена, либо, напротив, путем косвенного усиления катаболизма посредством влияния на TGF-β1 и протеолитические ферменты, включая MMP [17]. Таким образом, авторы показали, что апоптоз индуцируется наличием Н2О2, которое влияет на метаболизм коллагена в фибробластах [17].
Вопросы окислительного повреждения в отношении деструкции соединительной ткани и ПТО нашли отклик в работах других исследователей. Так, в результате эксперимента D.R. Pimentel и соавт. (2011) было продемонстрировано, что регулярное механическое воздействие на структуры тазового дна, например, при таких известных состояниях, приводящих к ПТО, как констипация или обструктивная болезнь легких, вызывает растяжение клеток и приводит к окислительному стрессу [18].
По сообщениям L.J. Kroese и соавт. (2014), 8-OHdG является модифицированным основанием, которое появляется в ДНК под влиянием гидроксильных радикалов, образующихся в виде побочных и промежуточных продуктов аэробного метаболизма, в том числе в процессе окислительного стресса. 8-OHdG тесно связан с процессами окислительного стресса и повреждает ДНК, что приводит к дегенеративным заболеваниям. Благодаря этим свойствам, 8-OHdG все чаще используется в качестве чувствительного и специфичного маркера окислительного повреждения в клеточной ДНК [19].
Не меньший интерес представляет 4-HNE - стабильный продукт перекисного окисления липидов. По данным Cheng Liu и соавт. (2017), он участвует в патогенезе как ключевой медиатор гибели клеток при окислительном стрессе. Высокие уровни иммунореактивности 4-HNE и 8-OHdG в группе пациенток с пролапсом гениталий по сравнению с таковыми в контрольной группе были обнаружены в этом исследовании с помощью ИГХ анализа [17].
В звеньях патогенеза деградации соединительной ткани важную роль также играет трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), однако он редко обсуждается в докладах, посвященных патофизиологии ПТО.
В работе K.J. Gordon и соавт.TGF-β1, трансформирующий фактор роста в 25 кДа, был признан важным цитокином, способствующим фиброзу, индуцируя дифференцировку фибробластов, стимулируя синтез компонентов экстрацеллюлярного матрикса и ингибируя его деградацию [20]. В настоящее время TGF-β1 рассматривается как регулятор, который широко участвует в патогенезе дегенеративных фиброзных заболеваний. Примечательно, но, по сообщениям Moalli и соавт., экзогенный TGF-β1 стимулирует экспрессию MMP-2 в фибробластах человека, что также приводит к деградации коллагена [21].
Если основываться на анатомической концепции, дефект тазового дна может быть обусловлен двумя причинами: превышением действующей силы над прочностью структур тазового дна и наличием слабых мест, не выдержавших воздействия даже обычной силы, Однако эти причины -чрезмерная нагрузка и анатомическая слабость - часто сочетаются. И именно от расположения дефекта зависит, какие органы будут пролабировать [15]. Одной из частых анатомических причин пролапса служат дефекты (разрывы) в лобково-шеечной и прямокишечно-влагалищной фасциях, а также их отрыв от стенок таза. В результате формируется цисто-, ректо- и энтероцеле. Повреждение крестцово-кардинального комплекса приводит к опущению стенок влагалища и матки, а повреждение сухожильного центра - к формированию несостоятельности мышц тазового дна и низкому ректоцеле [15].
Повреждение структур тазового дна чаще возникает вследствие акушерских причин. Длительное стояние головки на тазовом дне (гипоксия тканей) или, напротив, стремительные роды, при которых ткани промежности не успевают приспособиться к форсированному родовому акту, а также разрывы и рассечения промежности приводят к нарушению целостности мышц, дистрофическим процессам (прежде всего m. levator ani) и нарушению иннервации (n. pudendus). В результате мышцы промежности теряют медиальную точку опоры, но, продолжая рефлекторно сокращаться при любом повышении внутрибрюшного давления, полноценно осуществить сокращение не могут, со временем лишь увеличивая зияние половой щели. Эта все более зияющая половая щель играет роль грыжевых ворот и служит ранним симптомом несостоятельности тазового дна, возникающим задолго до манифестации пролапса половых органов. Дефект тазового дна на любом уровне (генетическом, гистохимическом, анатомическом, функциональном) является сутью синдрома несостоятельности тазового дна, основой всех случаев ПТО [15].
Однако, по мнению C.W. Swenson и соавт. (2015), нарушения, ассоциированные с недостаточностью тазового дна, напрямую связаны с повреждением мышечного компартмента с первичной дезорганизацией миоцитов. Часто эти дефекты возникают в лобково-копчиковой порции мышцы и могут быть обнаружены только с помощью МРТ-сканирования или 3D-ультразвукового исследования. Первичная дезорганизация мышечного компартмента, приводящая к ПТО, может быть разной степени выраженности, начиная от повреждения нескольких мышечных пучков до полного разрушения всей мышцы. Теоритически можно ожидать компенсации и /или компенсаторной миогенной гипертрофии поврежденных участков другими мышцами при незначительной травме, однако более серьезные повреждения невозможно скомпенсировать функцией соседних мышц [22].
Подобная работа была проведена R. Kearney и соавт. (2017), По ее результатам, у пациенток, перенесших вагинальные роды, дефекты миогенного компартмента были обнаружены в более чем половине мышц тазового дна. По мнению авторов, в 70% случаев только по степени дефекта миогенного компартмента леваторов можно диагностировать наличие ПТО у женщины [24]. Согласно данным Berger и соавт. (2014), дефект леваторов с первичной миопатией представляет один из самых значимых факторов риска ПТО, причем более высокая степень пролапса коррелирует с увеличением тяжести мышечных дефектов [23]. Другими исследователями отмечено, что у пациенток с ПТО изменяется пропорциональное соотношение мышечных волокон, содержащих медленные и быстрые изоформы миозина.
Итак, в настоящее время вектор интереса исследователей направлен на такие направления патогенеза ПТО, как избыточный окислительный стресс в фибробластах соединительной ткани, особенности строения тканей. Изучается отношение коллагена I типа к коллагену III и V типов, количество COL1A1 MMP-2, TIMP-2 и TGF-β1 эластина, толщина собственно соединительнотканной пластинки и базальной мембраны, выявлена зависимость между количеством гладкомышечного актина и риском ПТО. Подтверждено, что коллаген I типа определяет прочность фибрилл, и,напротив, относительное увеличение коллагена III типа приводит к уменьшению прочности соединительной ткани. Результаты авторов о влиянии TGF-β1 на соединительную ткань противоречивы, что свидетельствует о необходимости дополнительных исследований.
Мы солидарны с точкой зрения ряда авторов, что окислительный стресс способствует деградации коллагена и практически признан одним из ведущих звеньев патогенеза ПТО. Патологический процесс формирования ПТО на молекулярном уровне включает ингибирование анаболизма коллагена, косвенное усиление его катаболизма посредством влияния на протеолитические ферменты и MMP, прямое цитотоксическое влияние на фибробласты, индукцию апоптоза в них.