Синдром поликистозных яичников в XXI веке

• Сутурина Лариса Викторовна

РезюмеСиндром поликистозных яичников (СПКЯ) - одно из наиболее частых эндокринных заболеваний у женщин репродуктивного возраста. В обзоре отражены современные представления об эпидемиологии и критериях диагностики СПКЯ, его клинических фенотипах, осложнениях и коморбидных состояниях; представлены основные сведения, касающиеся патофизиологии синдрома. Кроме того, статья содержит анализ современных методов диагностики и дифференциальной диагностики СПКЯ в репродуктивном возрасте и раздел, обобщающий подходы к ведению пациенток с различными репродуктивными установками с позиций медицины, основанной на доказательствах.

Ключевые слова:синдром поликистозных яичников, гиперандрогенизм, олигоановуляция, бесплодие, ожирение, инсулинорезистентность

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) (код МКБ 10: Е 28.2) - распространенное эндокринное расстрой­ство, основными проявлениями которого являются гиперандрогенизм, нарушения менструальной и/или овуляторной функции и мелкокистозная трансформация яич­ников.

Классические диагностические критерии СПКЯ были сформулированы в 1990 г. группой экспертов NIH (National Institutes of Health) США и включали одновременно все вы­шеперечисленные признаки: клинический гиперандрогенизм и/или гиперандрогенемия и хроническая ановуляция. Согласно этим критериям, необходимо было исключить заболевания со сходной симптоматикой: гиперпролактинемию, гипотиреоз, неклассическую форму врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), андроген-секретирующие опухоли, синдром тяжелой инсулинрезистентности [Hyperandrogenism (HA), insulin resistance (IR) and acanthosis nigricans (AN) - HAIR-AN], синдром и болезнь Иценко-Кушинга [1].

В 2003 г. эксперты Европейского общества по репро­дукции человека и эмбриологии и Американского общества репродуктивной медицины (ESHRE/ASRM) в Роттердаме при­няли новый согласованный диагностический консенсус, ко­торый позволил диагностировать не только классические, но и более мягкие фенотипы СПКЯ на основе использования двух из трех следующих критериев: олигоановуляция, клини­ческий или/и биохимический гиперандрогенизм и наличие поликистозных яичников по данным ультразвукового иссле­дования (УЗИ), после исключении заболеваний со сходной симптоматикой [2].

В то же время, по мнению экспертов Американского общества по изучению андрогензависимых заболеваний (AES), опубликованному в 2006 г., для диагностики СПКЯ не­обходимо наличие всех следующих состояний: гиперандрогенизм (гирсутизм и/или гиперандрогенемия), овариальная дисфункция (олигоановуляция) и/или поликистозные яич­ники. Поскольку сохраняется важное условие - исключение заболеваний со сходной симптоматикой, СПКЯ в опреде­ленной степени является диагнозом исключения [3].

В последних рекомендациях экспертов NIH (2012) был поддержан диагностический подход, принятый в Роттердаме, поскольку он включает классические критерии NIH и AE-PCOS, при этом было отмечено, что в каждом конкретном случае необходимо определять клинический фенотип СПКЯ [4].

По последним сводным данным, при применении класси­ческих критериев (NIH, 1990, 2012) частота СПКЯ в женских популяциях составляет около 6% (5-8%), а при использо­вании критериев ESHRE/ASRM (Rotterdam, 2003) и AE-PCOS (2006) в среднем достигает 10% (7-13%) [5]. Класси­ческие фенотипы чаще выявляются у женщин, активно обращающихся в медицинские учреждения, а мягкие клинические формы преобладают у женщин с СПКЯ, иден­тифицированных в неселективных популяциях [6]. Имеются этнические отличия по эпидемиологии СПКЯ - существенно более низкая частота этого синдрома отмечена в азиатской популяции [7-9].

СПКЯ ассоциирован с повышенным риском метаболиче­ского синдрома, нарушений толерантности к углеводам (НТГ), сахарного диабета типа 2, сердечно-сосудистых заболеваний, депрессии, ряда онкологических заболеваний. В то же время не все исследователи подтверждают ассоциацию СПКЯ с по­вышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Хрони­ческая ановуляция у женщин с СПКЯ является фактором риска развития гиперплазии и рака эндометрия, что в значительной степени связано с избыточным весом или ожирением. Бере­менность при СПКЯ характеризуется повышенным риском преэклампсии, преждевременных родов, гестационного диа­бета и неонатальных осложнений, не зависящих от методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые часто используются при СПКЯ [10-13].

Одним из основных симптомов СПКЯ, описанных еще Штейном и Левенталем, является бесплодие. В то же время почти у 75% пациенток с СПКЯ отмечаются спонтанные беременности [14, 15]. По всей вероятности, существуют некоторые адаптационные механизмы, которые обеспечи­вают выживание и воспроизводство этих женщин [16].

СПКЯ характеризуется достаточно широким индивиду­альным спектром клинических проявлений (табл. 1) [17].

Патофизиология синдром поликистозных яичников

Генетическую природу СПКЯ подтверждает семейный анамнез пациенток. По результатам полногеномных исследо­вания (GWAS), проведенных у азиаток и женщин европеоидной расы, были выявлены локусы, связанные с риском СПКЯ. Иден­тифицированы гены, ассоциированные с риском СПКЯ, которые модулируют секрецию и действие гонадотропинов, отвечают за регуляцию овариального стероидогенеза, могут быть вовле­чены в процессы старения яичников или способствуют вос­приимчивости к развитию диабета типа 2. Однако роль многих генов, ассоциированных с риском СПКЯ, пока неизвестна, и, в целом, доля наследуемости СПКЯ, определяемая идентифи­цированными до настоящего времени локусами, не превышает 10%. При СПКЯ также активно изучается роль фетального про­граммирования и эпигенетических нарушений [18-22].

Для СПКЯ характерны гонадотропная дисфункция, уси­ление базальной и стимулированной продукции тестосте­рона клетками овариальной теки с нарушением его аро­матизации в эстрадиол из-за недостаточной активности ФСГ-стимулированной ароматазы гранулезных клеток, уменьшение чувствительности гипоталамо-гипофизарной оси к эффектам эстрадиола и прогестерона с формирова­нием порочного круга СПКЯ. Кроме того, ановуляторные фенотипы СПКЯ характеризуются нарушением процесса ре­гулярного выбора и созревания доминантного фолликула, что является следствием недостаточной секреции ФСГ и его локального подавления действия под влиянием внутриовариальных факторов, причем одним из них является увели­ченный уровень антимюллерового гормона (AMP).

Достаточно часто с СПКЯ ассоциированы инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия стимулирует секрецию овариальных андрогенов при СПКЯ и снижает синтез глобулина, связывающего половые сте­роиды (ГСПС), а это приводит к увеличению свободных фракций тестостерона. При этом ИР затрагивает преиму­щественно метаболические, но не митогенные сигнальные пути, что может объяснять устойчивое парадоксальное вли­яние инсулина на репродуктивную систему в условиях си­стемной ИР. Имеются убедительные доказательства того, что периферическая резистентность к инсулину, наблюдаемая при СПКЯ, в какой-то степени может быть следствием дис­функции адипоцитов [10, 19, 23, 24].

Роль ожирения при СПКЯ активно обсуждается в связи с тем, что имеется убедительная связь индекса массы тела (ИМТ) с риском репродуктивных нарушений, а снижение веса существенно увеличивает шансы наступления бере­менности. Ранее было продемонстрировано, что ожирение у женщин с СПКЯ коррелирует с выраженностью гиперандрогенизма и усугубляет имеющуюся ИР. Однако в не­давно проведенных исследованиях было установлено, что частота метаболического синдрома может не отличаться у женщин с СПКЯ при наличии ожирения и его отсутствии [25-29]. Частота ожирения при СПКЯ зависит от его кли­нического фенотипа и особенностей популяции (госпи­тальной или неселективной): более высокий ИМТ харак­терен для пациенток с СПКЯ из селективных (госпитальных) выборок. Имеются также сведения о расовых и этнических различиях распространенности избыточной массы тела и ожирения среди женщин с СПКЯ. Данные о распростра­ненности СПКЯ среди пациенток с ожирением тоже про­тиворечивы, что, по-видимому, связано с фенотипической гетерогенностью синдрома и этническими различиями [6, 8, 26-31, 33].

Современные подходы к диагностике СПКЯ основаны на оценке клинических и лабораторных проявлений гиперандрогенизма, нарушений овуляторной функции и изменений ультразвуковых характеристик яичников. Основным клини­ческим симптомом гиперандрогенизма является гирсутизм, распространенность которого при классическом СПКЯ до­стигает 75%. В настоящее время гирсутизм оценивают по модифицированной шкале Ферримана-Галлвея [34]. Акне и алопеции не рассматривают в качестве самостоятельных критериев диагностики СПКЯ, однако принимают во вни­мание при сочетании с овуляторной дисфункцией или поликистозной морфологией яичников [14, 35]. Критерии, используемые при оценке гирсутизма, не стандартизованы. У представительниц европеоидной и негроидной рас патогномонично повышение значения суммы баллов по указанной шкале >8 баллов, хотя, по некоторым данным, о гирсутизме свидетельствует его повышение >6. У представительниц Юго-Восточной Азии диагностически значимым считается повышение суммы баллов по шкале Ферримана-Галлвея >2-4 [8, 14, 26, 36, 37, 44].

Критериями диагностики овуляторной дисфункции яв­ляются нарушения менструального цикла (НМЦ): продол­жительность цикла <21 дня или >35 дней [14, 17]. При этом НМЦ в среднем встречаются у 75-85% пациенток с СПКЯ. При сохранном менструальном цикле необходимо измерить уровень прогестерона в сыворотке крови на 20-24-й дни цикла - при его снижении <3-4 нг/мл цикл считается ановуляторным. О хронической овуляторной дисфункции свиде­тельствует отсутствие овуляции в двух циклах из трех [3, 17]. Хотя, согласно действующим классификациям менструаль­ного цикла, его нормальная продолжительность составляет 25-35 дней, для клинической оценки овуляторной функции при СПКЯ применяется другой норматив (21-35 дней) [14]. Использование преимущественно косвенных, субъективных оценок овуляторной функции не способствует точности диа­гностики, так как НМЦ не исключают овуляцию. Известно также, что характер менструального цикла у женщин с СПКЯ меняется на протяжении жизни, однако в диагностических алгоритмах это, как правило, не учитывается [38].

Для выявления гиперандрогенемии оптимальным счи­тается исследование концентраций общего тестостерона с помощью жидкостной (LC-MS) или газовой (GC-MS) хрома­тографии с масс-спектрометрией или с помощью радиоим­мунологического анализа с экстракцией органическими рас­творителями с последующей хромотографией. На основании уровней тестостерона, определенного с помощью высоко­информативных методов, и ГСПС рекомендуется вычислять свободную фракцию тестостерона. Дегидроэпиандростерон и андростендион являются вспомогательными маркерами биохимического гиперандрогенизма при СПКЯ. Методы определения общего тестостерона, основанные на иммуноферментном анализе, а также прямые методы определения уровня свободного тестостерона, менее информативны [14, 39, 40].

Одна из проблем заключается в отсутствии универ­сальных нормативов и стандартных критериев гиперандрогенемии, так как они в значительной степени зависят от возраста и этнической принадлежности женщин. С учетом этого каждая лаборатория должна иметь собственные референсные интервалы концентраций тестостерона, разрабо­танные на основе локальных популяционных исследований [41-43].

Для диагностики ПКЯ при ультрасонографии необходимо, чтобы в яичнике было >12 фолликулов диаметром 2-9 мм и/или его овариальный объем был >10 см³. Предпочтительно использовать трансвагинальный доступ, при регулярных менструациях - в ранней фолликулярной фазе, а при олиго-или аменорее - в любое время либо на 3-5-й дни после мен­струации, индуцированной прогестероном. Для диагностики ПКЯ достаточно, если данным критериям отвечает хотя бы один яичник. При обнаружении доминантного фолликула (>10 мм в диаметре) или желтого тела, УЗИ повторяют в сле­дующем цикле. Данные критерии не применимы у женщин, получающих комбинированные оральные контрацептивы (КОК). При кистах яичников или их асимметрии требуется дополнительное обследование. Увеличение овариального объема считается более надежным критерием диагностики СПКЯ, чем количество фолликулов. При трансвагинальном исследовании с использованием ультразвуковых аппаратов последнего поколения предлагается использовать обнов­ленные критерии ультразвуковой диагностики ПКЯ Обще­ства по гиперандрогениям и СПКЯ (AE-PCOS Society), ко­торые предусматривают наличие ≥25 фолликулов диаметром 2-10 мм в яичнике и/или объем яичника >10 см³ [2, 44]. Не­обходимо отметить, что существующие консенсусы не учиты­вают особенности ультразвуковых характеристик у женщин различного возраста и этнической принадлежности.

Основные цели лечения СПКЯ - устранение клиниче­ских проявлений гиперандрогенизма, восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности, а также при необходимости нормализация массы тела, коррекция метаболических нарушений и предупреждение поздних осложнений СПКЯ. Монотерапия комбинированными гор­мональными контрацептивами (КГК): КОК, пластыри, ваги­нальные кольца, - является первой линией терапии женщин с СПКЯ и нарушениями менструального цикла, гирсутизмом и акне с доказанной высокой эффективностью. КГК эффективно подавляют секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и снижают продукцию овариальных андрогенов. Уро­вень этинилэстрадиола, входящего в состав большинства КГК, способствует повышению уровней ГСПС со снижением уровней свободно циркулирующего тестостерона. Прогестин в составе КГК может конкурентно взаимодействовать с 5а-редуктазой на уровне рецепторов к андрогенам. Не­многочисленные сравнительные исследования свидетель­ствуют в пользу КОК, содержащих гестагены с антиандрогенным действием [14, 26, 45].

Несмотря на то что КГК являются препаратами выбора для коррекции проявлений СПКЯ, официально они для этой цели не зарегистрированы и применяются "off-label". Для оценки возможных противопоказаний к применению КГК в лечебных целях рекомендуется использовать обще­принятые критерии, которые отражены в соответствующих руководствах по приемлемости контрацептивов. Если име­ются противопоказания к использованию КГК или отмеча­ется их непереносимость, в качестве терапии второй линии у пациенток с СПКЯ и нерегулярными менструациями может быть рекомендован метформин. В случае умеренного гирсутизма при неэффективности монотерапии КГК или при более выраженном гирсутизме целесообразно применять КГК в комбинации с антиандрогенами. Монотерапия антиандрогенами для коррекции гирсутизма применяется только при наличии противопоказаний к применению КГК или при их непереносимости, при этом необходимо обеспечить на­дежную контрацепцию. При гирсутизме показаны антиандрогенные свойства ингибитора 5α-редуктазы финастерида, однако при длительном применении эффективность спиронолактона выше. Использование нестероидного антиандрогена флутамида для лечения гирсутизма не рекомендуется в связи с его гепатотоксичностью. В качестве дополнения к лекарственной терапии при гирсутизме рекомендуется применение косметических методов для удаления волос, на­пример фотоэпиляция. При акне наряду с ГКГ эффективны системные антибиотики групп тетрациклинов, макролидов и изотретиноин. Системная антибактериальная терапия и изотретиноин должен назначать дерматолог [14, 26].

Критерии эффективности лечения СПКЯ: нормализа­ция менструального цикла, регресс кожных проявлений гиперандрогенизма, снижение уровней андрогенов и умень­шение объема яичников при УЗИ. На фоне применения КГК коррекция НМЦ обеспечивается достаточно быстро, оценку эффективности лечения гирсутизма, а также динамики гор­мональных показателей и ультразвуковых характеристик ре­комендуется проводить не ранее чем через 3-6 мес после начала терапии. После достижения эффекта длительность лечения определяется прежде всего репродуктивными уста­новками. Женщинам с СПКЯ, не заинтересованным в бе­ременности, рекомендуются любые методы контрацепции с учетом критериев приемлемости.

Хотя СПКЯ, согласно современным критериям приемле­мости контрацепции, не является противопоказанием для применения КОК, ожирение, часто ассоциированное с СПКЯ, в определенной степени может ограничивать их использо­вание в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Однако в целом при применении КГК у большинства пациенток с СПКЯ польза превышает риски, кроме того, доказано, что КГК не оказывают негативного влияния на фертильность пациентки в будущем [26, 46].

Для снижения веса при ожирении и избыточной массе тела, а также для профилактики сердечно-сосудистых забо­леваний и сахарного диабета типа 2 у пациенток с СПКЯ ре­комендуется проводить терапевтическую модификацию об­раза жизни (ТМОЖ), включающую физические упражнения и диету. Существенного влияния на гирсутизм снижение веса на фоне ТМОЖ при СПКЯ не оказывает; метформин с целью лечения ожирения не используется, применение инсулиносенситайзеров у пациенток с СПКЯ рекомендуется при отсутствии эффекта от ТМОЖ при НТГ или при сахарном диабете типа 2 [14].

Фармакотерапии подлежат пациенты с ИМТ >30 кг/м² или ИМТ >27 кг/м² при наличии хотя бы одного из следу­ющих осложнений: гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет типа 2, синдром обструктивного апноэ сна. При ИМТ >40 кг/м² или 35 кг/м² при наличии осложнений, связанных с ожирением, рекомендуется применение бариатрической хирургии [47].

Основные принципы лечения бесплодия при СПКЯ опре­делены в консенсусе, принятом группой экспертов в 2008 г. в г. Тессалоники (Греция) [48]. Основная цель лечения -восстановление овуляторных менструальных циклов. Со­гласно мнению экспертов, ТМОЖ, в частности лечению ожирения, должны предшествовать индукции овуляции. При обследовании должны быть исключены другие по­тенциальные причины бесплодия в паре (трубно-перитонеальный и мужской факторы), которые часто сочетаются с ановуляцией [49].

Методом терапии первой линии при ановуляторном бес­плодии у женщин с СПКЯ является использование кломифена цитрата (КЦ) [14, 48]. Лечение КЦ проводится, как правило, в течение ≤6 овуляторных циклов. Эффективность стиму­ляции овуляции достигает 70-80%, частота зачатия - 22% на цикл, кумулятивная частота рождения живых детей в рас­чете на 6 циклов индукции овуляции составляет 50-60%, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) при приеме КЦ развивается редко, а частота многоплодной беременности не превышает 10%. При использовании КЦ дополнительное назначение хорионического гонадотропина в середине цикла не повышает вероятность наступления беременности. В то же время в ряде случаев КЦ неэффективен.

Предикторами неэффективного применения, по неко­торым данным, КЦ являются повышенный индекс свобод­ного тестостерона, ИМТ, наличие аменореи и увеличенный объем яичников. В качестве терапии первой линии как альтернатива КЦ для индукции овуляции при СПКЯ может применяться летрозол, однако его использование ограни­чено и поддерживается не всеми экспертами. Убедительных данных, свидетельствующих о большей эффективности изо­лированного применения метформина и его комбинации с КЦ по сравнению с монотерапией КЦ нет, поэтому рутинное использование метформина для индукции овуляции не реко­мендуется [14]. При неэффективности или невозможности использовать КЦ проводится стимуляция овуляции гонадотропинами (как правило, ФСГ) или лапароскопия. Продолжительность использования гонадотропинов не должна превы­шать 6 циклов, при этом предполагается мониторирование овариального ответа. Эффективность комбинированного применения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропинов для индукции овуляции у пациенток с СПКЯ не доказана [14, 48, 50].

Основными показаниями к лапароскопии у женщин с СПКЯ и бесплодием являются резистентность к КЦ, высокий уровень лютеинизирующего гормона, прочие показания к лапароскопической операции (эндометриоз, трубно-перитонеальный фактор бесплодия), невозможность монито­ринга при использовании гонадотропинов. У части паци­ентов после лапароскопии требуется индукция овуляции. Использовать КЦ рекомендуется, если через 12 нед после лапароскопии овуляция отсутствует. После 6 мес приме­нения КЦ можно использовать гонадотропины. При неэф­фективности стимуляции овуляции и лапароскопии, сопут­ствующей патологии (трубно-перитонеальный или мужской фактор бесплодия, эндометриоз), а также при необходи­мости проведения преимплантационной диагностики, ра­ционально использовать вспомогательные репродуктивные технологии. Применение последних у женщин с СПКЯ эф­фективно - частота наступления клинической беремен­ности на лечебный цикл сопоставима с таковой у пациенток без СПКЯ [14, 48].

Заключение

Таким образом, в настоящее время для диагностики СПКЯ наиболее целесообразно использовать диагностический консенсус, принятый в Роттердаме (2003), поскольку под­ходы к диагностике, отраженные в нем, с одной стороны, включают классические критерии, а с другой - позволяют идентифицировать все возможные клинические варианты СПКЯ. Верифицировать клинический фенотип СПКЯ и оце­нить репродуктивные планы пациентки необходимо для индивидуализации лечебной тактики. Оптимизация лабо­раторной и инструментальной диагностики должна базиро­ваться на использовании высокоинформативных методов исследования тестостерона и УЗИ, а также она предполагает разработку локальных популяционных лабораторных норм с учетом расовых и возрастных особенностей пациенток.

Наибольшую эффективность и безопасность при кор­рекции гиперандрогенизма и других проявлений СПКЯ про­демонстрировали КГК, хотя они в основном применяются "off-label". Стандартизация протоколов стимуляции ову­ляции, подходов к отбору пациенток, подлежащих хирур­гическому лечению или применению ВРТ с одновременным учетом индивидуальных фенотипических, расовых и других отличий, является залогом эффективного решения репро­дуктивных проблем, ассоциированных с СПКЯ.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Zawadzki J., Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syn­drome: towards a rational approach. In: A. Dunaif, J. Givens, F. Haseltine Haseltine, G. Haseltine G (eds). Polycystic Ovary Syndrome. 1st ed. Oxford, England: Blackwell Scientific, 1992: 377-84.

2. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004; 19 (1): 41-7.

3. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al.; Androgen Excess Society. Positions statement: criteria for de ning polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 (11): 4237-45.

4. URL: http://prevention.nih.gov/workshops/2012/pcos/docs/FinalReport.pdf.

5. Bozdag G., Mumusoglu S., Zengin D., Karabulut E., et al. The prevalence and phenotypic features of polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2016; 31 (12): 2841-55.

6. Lizneva D., Kirubakaran R., Mykhalchenko K., Suturina L., et al. Phenotypes and body mass in women with polycystic ovary syndrome identi­fied in referral versus unselected populations: systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2016; 106 (6): 1510-20.

7. Wang S., Alvero R. Racial and ethnic differences in physiology and clinical symptoms of polycystic ovary syndrome. Semin Reprod Med. 2013; 31: 365-9.

8. Chen X., et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in un-selected women from southern China. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008; 139: 59-64.

9. Li R., et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in women in China: a large community-based study. Hum Reprod. 2013; 28: 2562-9.

10. Dunaif A. Perspectives in polycystic ovary syndrome: from hair to eternity J Clin Endocrinol Metab. 2016, 101 (3): 759-68.

11. Zore T., Joshi N.V., Lizneva D., Azziz R. Polycystic ovarian syndrome: long-term Health consequences. Semin Reprod Med. 2017; 35 (3): 271-81. doi: 10.1055/s-0037-1603096. Epub 2017 Jun 28. PubMed PMID: 28658711.

12. Roos N., et al. Risk of adverse pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome: population based cohort study. BMJ. 2011; 343: d6309.

13. Wild S., Pierpoint T., McKeigue P., Jacobs H. Cardiovascular disease in women with polycystic ovary syndrome at long-term follow-up: a retro­spective cohort study. Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 52: 595-600.

14. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M., et al. Di­agnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (12): 4565-9.

15. Hudecova M., HoLte J., OLosson M., Sundstrom Poromaa I. Long-term foLLow-up of patients with poLycystic ovary syndrome: reproductive outcome and ovarian reserve. Hum Reprod. 2009; 24: 1176-83.

16. FessLer D.M.T., Natterson-Horowitz B., Azziz R. EvoLutionary deter­minants of poLycystic ovary syndrome. Pt 2. FertiL SteriL. 2016; 106 (1): 42-7.

17. Lizneva D., Suturina L., WaLker W., Brakta S., et aL. Criteria, prevaLence, and phenotypes of poLycystic ovary syndrome. FertiL SteriL. 2016; 106 (1): 6-15.

18. MykhaLchenko K., Lizneva D., Trofimova T., WaLker W., et aL. Ge­netics of poLycystic ovary syndrome. Expert Rev MoL Diagn. 2017; 17 (7): 723-33. doi: 10.1080/14737159.2017.1340833. Epub 2017 Jun 19.

19. McALLister J.M., Legro R.S., Modi B.P., Strauss J.F. 3rd. FunctionaL genomics of PCOS: from GWAS to moLecuLar mechanisms. Trends EndocrinoL Metab. 2015; 26: 118-24.

20. Abbott D.H., NicoL L.E., Levine J.E., Xu N., et aL. Nonhuman primate modeLs of poLycystic ovary syndrome. MoL CeLL EndocrinoL. 2013; 373: 21-8.

21. WaLters K.A. Androgens in poLycystic ovary syndrome: Lessons from experimentaL modeLs. Curr Opin EndocrinoL Diabetes Obes. 2016; 23: 257-63.

22. Gur E.B., Karadeniz M., Turan G.A. FetaL programming of poLycystic ovary syndrome. World J Diabetes. 2015; 6 (7): 936-42. doi: 10.4239/wjd.v6.i7.936.

23. Azziz R., Carmina E., Chen Z.J., Dunaif A., et aL. PoLycystic ovary syn­drome. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16057. doi: 10.1038/nrdp.2016.57.

24. Diamanti-Kandarakis E., Dunaif A. InsuLin resistance and the poLy-cystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and impLications. Endocr Rev. 2012; 33: 981-1030.

25. Obesity and reproduction: a committee opinion. Practice Com­mittee of the American Society for Reproductive Medicine. FertiL SteriL. 2015; 104 (5): 1116-26.

26. Fauser B.C., TarLatzis B.C., Rebar R.W., Legro R.S., et aL Consensus on women's heaLth aspects of poLycystic ovary syndrome (PCOS): the Am­sterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. FertiL SteriL. 2012; 97: 28-38.

27. Cupisti S., HaeberLe L., ScheLL C., Richter H., et aL. The different phenotypes of poLycystic ovary syndrome: no advantages for identifying women with aggravated insuLin resistance or impaired Lipids. Exp CLin EndocrinoL Diabetes. 2011; 119: 502-8.

28. Panidis D., TziomaLos K., Misichronis G., Papadakis E., et aL. InsuLin resistance and endocrine characteristics of the different phenotypes of poLy-cystic ovary syndrome: a prospective study. Hum Reprod. 2012; 27: 541-9.

29. Lim S., Davies M.J., Norman R.J., Moran L.J. Overweight, obesity and centraL obesity in women with poLycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-anaLysis. Hum Reprod Update. 2012; 18: 618-37.

30. Ezeh U., YiLdiz B.O., Azziz R. ReferraL bias in defining the phenotype and prevaLence of obesity in poLycystic ovary syndrome. J CLin EndocrinoL Metab. 2013; 98: E1088-96.

31. Zhao Y., Qiao J. Ethnic differences in the phenotypic expression of poLycystic ovary syndrome. Steroids. 2013; 78: 755-60.

32. Suturina L.V., AtaLyan A.V., Darzhaev Z.Y., BeLenkaya L.V., et aL. Overweight and obesity prevaLence in referraL popuLation of infertiLe women with poLycystic ovary syndrome. Adv Obes Weight Manag ControL. 2017; 7 (1): 00188. doi: 10.15406/aowmc.2017.07.00188

33. AL-Jefout M., ALnawaiseh N., AL-Qtaitat A. InsuLin resistance and obesity among infertiLe women with different poLycystic ovary syndrome phenotypes. Sci Rep. 2017; 7: 5339. PubLished onLine:13 JuLy 2017. doi: 10.1038/s41598-017-05717-y.

34. YiLdiz B.O., BoLour S., Woods K., Moore A., et aL. VisuaLLy scoring hirsutism. Hum Reprod Update. 2010; 16: 51-64.

35. Karrer-VoegeLi S., Rey F., Reymond M.J., MeuwLy J.Y., et aL. An-drogen dependence of hirsutism, acne, and aLopecia inwomen: retrospective anaLysis of 228 patients investigated for hyperandrogenism. Medicine (BaLtimore). 2009; 88: 32-45.

36. Escobar-MorreaLe H.F., Carmina E., DewaiLLy D., et aL. EpidemioLogy, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the An­drogen Excess and PoLycystic Ovary Syndrome Society. Hum Reprod Update. 2012; 18 (2): 146-70.

37. Cheewadhanaraks S., Peeyananjarassri K., Choksuchat C. CLinicaL diagnosis of hirsutism in Thai women. J Med Assoc Thai. 2004; 87 (5): 459-63.

38. Reed B.G., Carr B.R. The NormaL MenstruaL CycLe and the ControL of OvuLation. In: L.J. De Groot, G. Chrousos, K. Dungan, et aL. (eds). Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000-2015 May 22. URL: https://www.ncbi.nLm.nih.gov/books/NBK279054/

39. Rosner W. Position statement: UtiLity, Limitations, and pitfaLLs in measuring testosterone: an Endocrine Society position statement. J CLin EndocrinoL Metab. 2007; 92 (2): 405-13.

40. Legro R.S., SchLaff W.D., Diamond M.P., et aL. TotaL testosterone assays in women with poLycystic ovary syndrome: precision and correLation with hirsutism. J CLin EndocrinoL Metab. 2010; 95: 5305-5313.

41. Zhou Z., Li R., Qiao J. Androgen profiLe in Chinese women with poLycystic ovary syndrome in their reproductive years. Reprod Biomed OnLine. 2017 Jun 16. pii: S1472-6483(17)30257-2. doi: 10.1016/ j.rbmo.2017.05.019. [Epub ahead of print]

42. PinoLa P., PiLtonen T.T., Puurunen J., Vanky E., et aL. Androgen profiLe through Life in women with poLycystic ovary ayndrome: A Nordic MuLticenter CoLLaboration Study. J CLin EndocrinoL Metab. 2015; 100 (9): 3400-7. doi: 10.1210/jc.2015-2123. Epub 2015 JuL 20.

43. Azziz R., Carmina E., DewaiLLy D., Diamanti-Kandarakis E., et aL. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the poLycystic ovary syndrome: the compLete task force report. FertiL SteriL. 2009; 91 (2): 456-88.

44. DewaiLLy D., Lujan M.E., Carmina E., et aL. Definition and signifi­cance of poLycystic ovarian morphoLogy: a task force report from the An-drogen Excess and PoLycystic Ovary Syndrome Society. Hum Reprod Update. 2014; 20 (3): 334-52.

45. ArowojoLu A.O., GaLLo M.F., Lopez L.M., Grimes D.A., et aL. Combined oraL contraceptive piLLs for treatment of acne. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 3: CD004425. doi: 10.1002/14651858.CD004425.pub4.

46. Horton L.G., Simmons K.B., Curtis K.M. Combined hormonaL con­traceptive use among obese women and risk for cardiovascuLar events: a systematic review. Contraception. 2016; 94 (6): 590-604. doi: 10.1016/ j.contraception.2016.05.014.

47. Apovian C.M., Aronne L.J., Bessesen D.H., et aL. PharmacoLogicaL management of obesity:an Endocrine Society cLinicaL practice guideLine. J CLin EndocrinoL Metab. 2015; 100 (2): 342-62.

48. Consensus on infertiLity treatment reLated to poLycystic ovary syn­drome. ThessaLoniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Hum Reprod. 2008; 23 (3): 462-77.

49. Goodman N.F., Cobin R.H., Futterweit W., GLueck J.S., et aL. Amer­ican Association of CLinicaL EndocrinoLogists, American CoLLege of Endo­crinoLogy, and Androgen Excess and PCOS Society Disease State CLinicaL Review. Guide to the best practices in the evaLuation and treatment of poLycystic ovary syndrome - pt 2. Endocr Pract. 2015; 21 (12): 1415-26. doi: 10.4158/EP15748.DSCPT2.

50. Imani B., Eijkemans M.J., te VeLde E.R., et aL. A nomogram to predict the probabiLity of Live birth after cLomiphene citrate induction of ovuLation in normogonadotropic oLigoamenorrheic infertiLity. FertiL SteriL. 2002; 77 (1): 91-7.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)