Метаболический синдром и сахарный диабет: как преодолеть риски нежелательных последствий?

• Девятова Екатерина Александровна
• Папышева Ольга Виуленовна
• Котайш Галина Александровна
• Оразмурадов Агамурад Акмамедович

РезюмеНесмотря на повсеместный неуклонный рост заболеваемости метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД), эффективная стратегия профилактики гестационного сахарного диабета (ГСД) и снижения его кратко- и долгосрочных рисков для здоровья матери и ее новорожденного окончательно не определена. До настоящего времени скрининг ГСД представляет определенные трудности, ведется поиск новых маркеров, которые позволят прогнозировать развитие ГСД уже в I триместре. В данный обзор по наиболее актуальным проблемам, связанным с ГСД, вошли результаты последних зарубежных исследований из баз данных PubMed, Medline и ISI Web of Knowledgе. Раскрыты эпигенетические механизмы пандемии ожирения и СД, рассмотрены вопросы определения индивидуального риска, профилактики и скрининга ГСД.

Ключевые слова:сахарный диабет, беременность, осложнения, метаболический синдром, риск, биомаркеры при гестационном диабете

Гестационный сахарный диабет (ГСД) определяют как гипергликемию, впервые возникшую или выяв­ленную в период беременности [4]. ГСД характери­зуется нарушением толерантности к глюкозе у матери, в результате чего развиваются гипергликемия, нарушение функции β-клеток поджелудочной железы и резистентность к инсулину. По данным мировой статистики, ГСД разви­вается приблизительно в 5% случаев беременности [3]. Во всем мире отмечается рост числа случаев ГСД. Так, в Вели­кобритании предполагается развитие ГСД ежегодно примерно у 5% из 700 тыс. беременных [4]. ГСД - это гетерогенное состояние. Гипергликемия обусловлена ухудшением контроля гликемии на фоне патологического и/или посте­пенно ухудшающегося гомеостаза глюкозы при беремен­ности. В норме для беременности характерны кратко­временные изменения уровней глюкозы в организме. В I - начале II триместра концентрация глюкозы в крови может быть нормальной или низкой, но примерно после 20-28 нед часто развивается инсулинорезистентность. Ее развитие, по-видимому, обусловлено множеством факторов: повышением концентрации плацентарного лактогена, плацентарного гормона роста, фактора некроза опухоли а (ФНОα) либо снижением концентрации адипонектина. По расчетам, у всех женщин во время беремен­ности потребность в инсулине возрастает на 200-250%, и в организме здоровой беременной эугликемия поддержи­вается за счет повышения продукции инсулина [4]. Несмотря на выраженный инсулиновый ответ, у многих женщин с ГСД такое компенсаторное повышение инсулина не обеспе­чивает эффективного снижения уровня пре- и/или постпрандиальной гликемии до нормальных значений.

Увеличение распространенности СД - серьезная мировая проблема; она связана не только с бременем экономиче­ских затрат на лечение осложнений данного заболевания, но и с влиянием СД на здоровье последующих поколений. Многочисленные исследования помогли сформулировать концепцию, согласно которой данные о гипергликемии во время беременности свидетельствуют об угрожающей пан­демии материнской смертности (МС). Такая распростра­ненность МС грозит печальными кратко- и долгосрочными последствиями как для матери, так и для ее ребенка [5].

СД характеризуется тотальным поражением всех видов обмена (углеводного, жирового и белкового), из них наи­более выражено нарушение обмена глюкозы. Нарушение регуляции обмена веществ также может вызвать изменения уровня жирных кислот и аминокислот. В результате форми­руется измененная среда, в которой у эмбриона или плода может изменяться экспрессия генов и отмечаться повы­шенный тератогенез. Глюкоза и другие метаболиты могут вызывать множественные патологические процессы, воз­никающие у потомства матери, больной СД. Эти патологи­ческие состояния находятся в широчайшем диапазоне [1].

Установлена прямая связь ГСД с такими нежелательными ис­ходами для плода или новорожденного, как врожденные по­роки развития, мертворождение или смерть в младенческом возрасте, макросомия, дистоция плечиков, родовая травма, недоношенность, развитие респираторного дистресс-син­дрома новорожденных и метаболических расстройств (гипо­гликемия, гипербилирубинемия новорожденного), развитие детского ожирения [2].

ГСД небезопасен и для матери: существует доказанная связь с такими осложнениями гестации, как гипертензия, ассоциированная с беременностью, преэклампсия (ПЭ), кровотечение и преждевременные роды, повышенный риск родостимуляции, оперативного родоразрешения путем кесарева сечения (КС) и родового травматизма ма­тери [3]. ГСД ассоциирован с повышенным краткосрочным риском и 7-кратным увеличением долгосрочного риска развития СД типа 2 и заболеваний сердечно-сосуди­стой системы в течение предстоящей жизни как у матери, так и у ее ребенка [3, 5].

В качестве ключевого фактора риска идентифицировано исходное нарушение обмена веществ у матери. Учитывая увеличивающееся количество женщин с недиагностированным СД типа 2 во время беременности, разработаны рекомендации для проведения скрининга у женщин с на­личием факторов риска (предположительно уже имеющих СД) во время 1-го визита по поводу наблюдения за течением беременности. ГСД все еще диагностируют в конце II - на­чале III триместра, так как пока отсутствуют точные методы детекции ГСД в I триместре [3]. Неверно было бы исклю­чать участие в развитии ГСД целого ряда патологических процессов, например, предсуществующую беременности инсулинорезистентность, фоновую инсулиновую недоста­точность, спровоцированную действием гормонов бере­менности, кратковременных нарушений выработки или об­мена инсулина. Эти скрытые патологические различия мало изучены, но они могут быть связаны с различиями в мате­ринских фенотипах, перинатальных исходах и отдаленных рисках СД. В отсутствие диагностики и терапии ГСД приводит к повышению риска нежелательных исходов для матери и ее новорожденного [4].

Не вызывает сомнений тот факт, что можно предотвра­тить осложнения или снизить их риск путем своевременного выявления ГСД и назначения надлежащей терапии, направ­ленной на нормализацию уровня гликемии. В то же время междисциплинарный преконцепционный подход при на­личии повышенного риска - наиболее эффективная мера по снижению риска развития ГСД и его неблагоприятных последствий. Диагностика ГСД способствует укреплению здоровья населения в целом и позволяет давать женщинам рекомендации по правильному питанию и образу жизни, которые окажутся полезными не только для пациенток, но и для их семей. Тем не менее данных, указывающих на благо­приятное влияние диагностики ГСД на частоту развития ожи­рения или на снижение частоты обращений за медицинской помощью и связанных с этим расходов в результате ранней диагностики СД типа 2, очень мало.

Решить проблему полноценного питания матери - вот серьезная отправная точка для общественного здравоох­ранения (особенно в странах с низким уровнем дохода на душу населения), так как оно влияет не только на здоровье матери, но и на здоровье будущих поколений. В результате недостаточного питания девочек-подростков и молодых женщин страдает их репродуктивное здоровье и повышается риск нежелательных исходов беременности как для матери, так и для ее еще нерожденного ребенка. Улучшение питания и формирование здоровых диетических привычек - залог здорового зачатия, а при условии их соблюдения во время беременности обеспечиваются нормальный рост и развитие плода. Именно так, за счет снижения риска задержки раз­вития плода (ЗРП), ожирения и СД, заболеваний сердечно­сосудистой и других систем, снижения риска онкологиче­ских и атопических заболеваний (например, бронхиальной астмы), заболеваний костей и суставов, некоторых психиче­ских расстройств можно благоприятно влиять на здоровье следующего поколения. Такая первичная общая профилак­тика снижения индекса здоровья популяции способна ока­зать положительное влияние и на умственное, и на поведен­ческое развитие потенциального потомства [2].

Обобщение изложенных в новых руководствах подходов, касающихся профилактики и критериев диагностики ГСД, и обсуждение их вероятных последствий актуальны для ре­шения проблемы массового скрининга и терапии ГСД в по­пуляции беременных, снижения числа неблагоприятных ис­ходов для матери и новорожденного и улучшения здоровья населения в целом.

Роль эпигенетических процессов в формировании "больной популяции"

Эпигенетика - это наука о наследуемых изменениях, которые не являются изменениями последовательности в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК). Она изучает про­цессы, с помощью которых определенный генотип реали­зуется в конкретных индивидуальных фенотипах. Эмбрион наследует определенный набор генов от обоих родителей. Этот набор генетической информации обеспечивает рост и развитие его организма на протяжении всей предсто­ящей жизни. Однако внутриутробная среда - нечто гораздо больше, чем просто вместилище, в котором плод пребывает до того момента, когда его развитие будет достаточным для независимой жизни. Это некий сообщающийся сосуд, который может диктовать экспрессию генов и обусловли­вать перманентные изменения их функций, таким образом влияя на развитие организма плода [1]. Необходимо по­нимать предполагаемые эпигенетические механизмы, за счет которых происходят изменения в организме плода или новорожденного при недостаточном питании матери. Эти эпигенетические механизмы объясняют, каким образом происходит дифференцировка клеток (т.е. как из клеток с одинаковым генотипом развиваются разные ткани). Предложены следующие механизмы: 1) простая задержка роста - уменьшение размера и количества клеток в опреде­ленных тканях, например, уменьшение массы β-клеток под­желудочной железы или количества почечных нефронов; 2) изменение функционирования эндокринной системы -стимуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой стрес­совой оси и изменение секреции и чувствительности к ин­сулину и инсулиноподобному фактору роста-1 (ИПФР-1); 3) изменения экспрессии и регуляции ДНК [1]. Изучаются несколько механизмов, с помощью которых происходит мо­дификация генов в эпигенетическом процессе: метилиро­вание ДНК, модификация (ацетилирование) гистона и ми­крорибонуклеиновой кислоты (микроРНК). Метилирование цитозина в промоторном участке гена вызывает подавление экспрессии гена. У потомков, которые хоть и обладают теми же генами, обусловливающими цвет кожных покровов, что и их родители, фенотип отличается от их предков. Это объ­ясняется тем, что эпигенетические изменения могут переда­ваться между поколениями вида. Растущий плод демонстри­рует заметную способность приобретать разные размеры и отдельные функциональные возможности в пределах дан­ного генотипа. Эту черту называют пластичностью развития.

Сегодня существует гипотеза, согласно которой фетальное программирование ограничивает пластичность развития плода и подавляет его способность эффективно адаптиро­ваться к изменениям окружающей среды [1].

Связь между ЗРП, СД и МС гораздо сложнее. В результате ЗРП может изменяться характер распределения жировой ткани. ЗРП ассоциирована с анатомическими изменениями островков поджелудочной железы и с изменениями внутри­клеточных сигнальных путей инсулина. Конечный итог этих изменений - снижение способности к секреции инсулина наряду с возрастающей потребностью в нем; это приводит к повышению вероятности развития инсулинорезистентности.

СД ассоциирован с изменением клеточной инсулиновой сигнализации и снижением функции β-клеток поджелу­дочной железы. При нарушенной толерантности к глюкозе отмечается групповая тенденция к избыточной массе тела. Развивающееся ожирение усиливается за счет изменения регуляции аппетита и повышенного адипогенеза. Сочетание всех этих программируемых изменений приводит к развитию выраженного МС и СД типа 2 у взрослых.

Связь характера питания и сахарного диабета

Факторы питания в утробе матери и в раннем детском возрасте влияют на физическое развитие человека, форми­рование когнитивных и социально-поведенческих способ­ностей, а также на механизмы метаболической адаптации, оказывающие влияние на долгосрочный риск хронических экстрагенитальных заболеваний. Взрослые, оказавшиеся в раннем возрасте под положительным или отрицательным воздействием определенных факторов, передают данные эффекты следующему поколению через материнские или от­цовские факторы. Следовательно, существует цикл передачи капитала здоровья от одного поколения к следующему [2].

Недостаточное питание

Еще в 1974 г. в своем фундаментальном популяционном исследовании, J. Pederson и соавт. проследили состояние здоровья детей, родившихся в годы Второй мировой войны, в период массового голода в 1944-1945 гг. в Дании (n=1332), на протяжении 25 лет. Они пришли к выводу, что существует сильная эпидемиологическая связь между недостаточным питанием матери и риском последующих заболеваний сер­дечно-сосудистой системы и обмена веществ у потомства [6]. Если объем поступления питательных веществ у матери ниже потребностей плода, он реагирует перераспределе­нием кровотока в пользу жизненно важных органов (голов­ного мозга, надпочечников и сердца за счет других органов и тканей), а также изменением секреции ряда гормонов, таких как ИПФР-1, лептин, инсулин и гормоны стресса. Плод может перераспределять ресурсы других тканей (мышечная или костная) в пользу накопления жировой ткани, а это может привести к многочисленным нарушениям в процессе органогенеза. Показано, что уровни некоторых источников энергии в плазме крови матери (глюкоза, холестерин и триглицериды) коррелируют с размером тела новорожденного и наличием ожирения. Например, имеются данные о том, что недостаточное поступление витамина B₁₂ при высоком уровне поступления фолиевой кислоты ассоциировано с повышенной частотой случаев ожирения и резистент­ности к инсулину у потомства, поскольку фолиевая кислота и витамин B₁₂ - доноры метильных групп, необходимые для процесса метилирования ДНК. Схожим образом чрез­мерное воздействие вредных веществ (никотин и алко­голь) и внутриутробного стресса может приводить к за­держке роста плода, а следовательно, негативно влиять на перинатальные исходы, впоследствии формируя детскую заболеваемость [1]. Все эти данные демонстрируют, что при дефиците поступления определенных питательных веществ и источников энергии у плода могут развиваться адаптивные изменения и ресурсы перенаправляются для накопления жировой ткани, обеспечивающей энергией, необходимой для роста головного мозга и других наиболее важных ор­ганов и систем плода.

Избыточное питание

Переедание - это регулярное потребление излишней энергии, которое обычно приводит к избыточной массе тела и в конечном итоге к ожирению. Распространенность ожи­рения растет во всем мире, в том числе в странах с низким и средним уровнем дохода, где модернизация, урбанизация и экономическое развитие (диетический переход) сделали популярными высококалорийные диеты с низкой пита­тельной ценностью. Переедание, нарушение семейного пи­щевого поведения и ожирение матери подвергает ее ряду рисков для здоровья. Так, у женщин с ожирением чаще встречается бесплодие по сравнению с женщинами с нор­мальным индексом массы тела (ИМТ). Ожирение до беремен­ности - фактор риска нежелательных исходов беременности, в том числе для новорожденного. У матерей с ожирением от­мечается повышение риска осложнений гестации, включая ГСД и ПЭ, при которых требуется досрочное родоразрешение путем КС или оперативное влагалищное родоразрешение, а также инфекционных и тромботических осложнений в по­слеродовом периоде. Риск всех этих осложнений возрастает с увеличением ИМТ до беременности.

Установлена прямая связь между гипергликемией у ма­тери, гипергликемией у плода и гиперинсулинемией. Ин­сулин оказывает анаболическое влияние на мышечную и жировую ткань, с чем и связана макросомия плода. В то же время длительный стаж СД пагубно влияет на сосудистое русло матери и кровоснабжение плаценты, что напрямую связано с ЗРП. Популяционные исследования показали, что у младенцев от матерей, больных СД, повышен риск раз­вития ожирения и нарушения толерантности к глюкозе уже к 5-летнему возрасту [1]. Приблизительно у 75% детей с ожи­рением развивается ожирение и во взрослом возрасте, в ре­зультате всего вышеперечисленного наблюдается эпидемия ожирения и связанных с ним рисков развития экстрагенитальных заболеваний [2]. Очень важно, что внутриутробный контакт с СД несет в себе повышенный риск развития СД и ожирения у потомства вдобавок к риску, связанному ис­ключительно с генетическими факторами. Доказана вы­сокая распространенность СД типа 2 или предиабета среди взрослых, которые во внутриутробном периоде находились в гипергликемической среде. Более чем у 20% детей, родив­шихся от матерей с ГСД (лечение заключалось в соблюдении диеты), и более чем у 10% детей, рожденных от матерей с СД типа 1 к 22-летнему возрасту наблюдался СД типа 2 или предиабет. По сравнению с детьми из общей популяции, скор­ректированный риск развития СД типа 2 и предиабета был повышен в 8 и в 4 раза соответственно [1].

Особенности роста плода - не единственный фактор, способствующий развитию СД 2 типа. Особенности прибавки массы тела в детском возрасте могут играть решающую роль в стремительно растущей распространенности СД 2 типа во всем мире. Это связано с так называемым диетическим переходом (повышенная доступность пищи, пониженная физическая активность и повышенная распространенность ожирения). Не удивительно, что у городского населения в развитых странах, где диетический переход более оче­виден, отмечается наибольший рост заболеваемости СД. У новорожденных с малым для своего гестационного воз­раста весом отмечается наивысший риск развития СД типа 2 при развитии ожирения впоследствии. В этом случае из­быточная масса тела является результатом ускоренной при­бавки веса начиная с раннего детского возраста. Способность детей к ускоренному увеличению массы тела в развиваю­щихся странах тоже может быть следствием диетического перехода [1].

Влияние здоровья мужчины на здоровье потомства

Как и яичники женщины, яички формируются у плода мужского пола из первичных половых клеток во внутри­утробном периоде. Таким образом, возможно, что на сперма­тозоиды отца могут влиять те факторы среды, с которыми он сталкивался, начиная со всего эмбрионального периода и до периода выработки зрелых сперматозоидов гораздо позже. Как и в случае с женскими первичными половыми клетками, ожирение, некомпенсированный СД матери мужчины или са­мого мужчины, дефицит микроэлементов (например, селена и цинка) могут оказывать влияние на качество сперматозо­идов и фертильность мужчины, а также на здоровье буду­щего потомства [2].

Рекомендации по диете для беременных с ожирением

Здоровое питание и образ жизни девочки или женщины до и во время беременности могут оказывать клинически важное влияние на ее исходы, включая гестационную гипертензию и СД, преждевременные роды и ЗРП, что может иметь долгосрочные последствия для состояния здоровья матери и ее новорожденного [2].

Снижать массу тела во время беременности обычно не рекомендуют, так что женщинам с ожирением лучше всего устранить избыток массы тела до зачатия. Строгие ограни­чения диеты на время зачатия не приветствуются, так как они могут оказать неблагоприятное воздействие на эмбрион. У женщин с увеличением ИМТ, несмотря на поступление большого количества калорий, может все же отмечаться низкое качество диеты и дефицит ключевых питательных веществ [2]. Беременной с ожирением следует сообщить, что здоровая диета и физическая активность во время бе­ременности будут полезны как для нее, так и для ее буду­щего ребенка, а также помогут ей вернуть нормальную массу тела после родов. Необходимо развеять мифы о том, что и в каком количестве необходимо есть во время бере­менности. В частности, как и всем беременным, женщинам с ожирением следует сообщить, что нет необходимости ку­шать за двоих или пить цельное молоко. Следует объяснить, что в первые 6 мес существенного изменения потребностей в энергии не происходит, они слегка повышаются лишь в последние 3 мес.

Как и всем женщинам с ГСД, женщинам с ожирением (не­зависимо от наличия ГСД) следует рекомендовать ограни­чить поступление калорий до 25 ккал/кг в сутки или менее, а также выполнять умеренную физическую нагрузку, по крайней мере в течение 30 мин в день. Женщинам с ожи­рением (особенно при наличии ГСД) рекомендуют отдавать предпочтение источникам углеводов с низким гликемическим индексом, постным белкам, включая жирную рыбу, и сбалансированному сочетанию поли- и мононенасы­щенных жиров. Показано, что у женщин с ожирением уро­вень препрандиального инсулина снижается при огра­ничении поступления калорий до 1800-2000 ккал/сут и потреблении 150-180 г углеводов в сутки, а также умень­шается нарушение обмена глюкозы на поздних сроках гестации. На основании этих данных Американской коллегией акушеров и гинекологов были разработаны рекомендации по ведению беременности женщин с избыточной массой тела и ожирением [2].

Пищевые волокна (клетчатка) были и остаются важным компонентом рациона во время беременности - они помо­гают снизить риск развития ГСД и ПЭ, а также уменьшить склонность к запорам. Рекомендуемый общий объем посту­пления пищевых волокон во время беременности - 28 г/сут, что не отличается от потребности до беременности, но выше, чем потребляют многие женщины [2]. Женщинам, в рационе которых до беременности было мало клетчатки, настоя­тельно рекомендуют увеличить поступление пищевых во­локон путем добавления фруктов, овощей и цельных злаков вместо очищенных зерновых продуктов и простых сахаров.

Дефицит витамина B₁₂ часто отмечается у женщин, не употребляющих пищу животного происхождения или потребляющих ее в минимальном количестве. В Индии у женщин с низким уровнем витамина В₁₂, но достаточным или высоким уровнем фолиевой кислоты рождаются ху­дощавые дети с увеличенным отложением жировой ткани и повышенным риском развития резистентности к инсулину и СД в старшем возрасте [2]. Если до зачатия наблюдается дефицит витамина В₁₂, во время беременности он только усугубится, вызывая еще большие проявления дефицит­ного состояния и оказывая негативное влияние как на про­гноз данной беременности, так и на здоровье женщины в целом.

Селен имеет важное значение при беременности для роста плода и метаболизма тиреоидных гормонов, при его недостаточном поступлении может возрастать риск ранней потери беременности, ПЭ и ГСД. Селен играет важную роль в профилактике окислительного стресса путем образования селенопротеинов, таких как глутатионпероксидаза, и эта роль может обусловливать субоптимальные исходы бере­менности при его недостаточном поступлении [2].

Необходимо также в плановом порядке проводить мо­ниторинг артериального давления и скрининг ГСД всем беременным с ожирением для выявления гестационной ги-пертензии и ГСД и своевременного начала терапии, включая диетотерапию и/или инсулинотерапию.

Проблемы современного скрининга гестаиионного сахарного диабета

На практике для определения ГСД чаще используют ре­зультаты анализа крови на уровень гликемии, а не других лабораторных исследований. На протяжении многих лет продолжаются споры по таким особенно значимым для лабо­раторий клинической биохимии вопросам, как диагностика ГСД и массовый скрининг беременных на наличие ГСД. Так, по результатам опроса, проведенного несколько лет назад под­разделением по борьбе с сахарным диабетом Национальной службы здравоохранения Великобритании (National Health Service, Diabetes Department), среди согласившихся при­нять участие в исследовании отделений лечебных учреж­дений, для диагностики ГСД в Великобритании применяли 13 разных диагностических критериев. Отсутствие единых международных рекомендаций по критериям диагностики создает значительные препятствия для совершенствования диагностики и тактики ведения ГСД в мире. Предпринима­лось множество попыток разработки единого руководства. Комитет Американской коллегии врачей акушеров-гине­кологов (ACOG) рассмотрел возможность применения кри­териев Международной ассоциации групп исследователей сахарного диабета и беременности (The International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups -IADPSG), но пришел к заключению об отсутствии достаточ­ного количества данных, подтверждающих риск нежела­тельных исходов беременности или улучшение исходов при назначении терапии в когорте женщин с ГСД, выявленных с помощью критериев IADPSG [4]. Другие комментаторы предположили, что использование в качестве критерия от­клонения только по одному показателю приводит к низкой точности диагностики, предположительно, из-за увеличения частоты получения ложноположительных результатов. Тем не менее данные для количественной оценки степени такой предполагаемой неточности или сравнения такого подхода с подходом, основанным на отклонении двух показателей, отсутствуют. В последнем обзоре C.L. Meek (2016) сооб­щает, что оценены исходы беременности у женщин с ГСД по критериям IADPSG по сравнению с другими критериями и установлено, что в случаях ГСД, дополнительно выявленных с помощью рекомендаций IADPSG, по-видимому, присутст­вует поддающееся проверке повышение риска осложнений беременности. Проведено недостаточно исследований по оценке экономической эффективности диагностики с при­менением критериев IADPSG, в то же время имеется ряд данных, указывающих на возможную рентабельность ис­пользованиях этих критериев для использования шансов на снижение числа неблагоприятных исходов беременности.

Обновленное руководство The National Institute for Health and Care Excellence (NICE, 2015) по диагностике и ведению пациентов с ГСД рекомендует новый набор критериев для диагностики ГСД, основанных на резуль­татах орального глюкозотолерантного теста (OГТТ) - одно­кратный пероральный прием 75 г сухой глюкозы (уровень препрандиальной гликемии - ≥5,6 ммоль/л включительно; ≥7,8 ммоль/л включительно через 2 ч после приема глюкозы; значение через 1 ч отсутствует) [4]. Однако предложенные NICE обновленные критерии лишь усилили противоречия в подходах к диагностике ГСД из-за отказа NICE принять кри­терии, согласованные с критериями ВОЗ, основанными на соответствующих результатах исследования Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO). Кроме того, не­смотря на ожидаемое улучшение исходов при диагностике заболевания по пороговому значению 5,6 ммоль/л по срав­нению с исходами при диагностике по пороговому значению 7,0 ммоль/л, новые критерии NICE не испытаны в условиях клинической практики, а установлены теоретическим путем на основании имеющихся данных о клинических исходах и экономической эффективности. Использованы данные проспективных и ретроспективных исследований и не­которые неопубликованные данные, предоставленные центрами Великобритании. К сожалению, проведено от­носительно небольшое число исследований по оценке эко­номической эффективности различных подходов к массовой диагностике ГСД. Во многих исследованиях отмечаются ме­тодологические недостатки, которые ограничивают качество данных, используемых в анализе NICE. Кроме того, такие ис­ходы, как макросомия и крупный размер плода для гестационного возраста, с трудом поддаются оценке с точки зрения экономической эффективности, и поэтому их не включали в анализ. В анализе также не учитывали отдаленные риски для здоровья матери. После публикации руководящих ука­заний Национального института охраны здоровья и совер­шенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) в 2015 г. такое разнообразие подходов, вероятно, будет устранено.

Дифференциальная диагностика СД представляет опре­деленные сложности, поскольку при его выявлении впервые в период беременности часто предполагается ГСД. Однако это может быть недиагностированный прегестационный или развивающийся СД 1 типа, предсуществующий беремен­ности недиагностированный СД 2 типа, СД взрослого типа у молодых женщин (Maturity Onset Diabetes of the Young -MODY) тип 1 и 2 или СД типа III C - разрушение ткани под­желудочной железы, например, вследствие гипертриглицеридемии.

Первое обращение пациентки в лечебное учреждение по поводу СД на фоне беременности - это основная возмож­ность для установления первичного диагноза. Рассматривая возможность прегестационного СД, врачам необходимо ориентироваться на определенный нижний пороговый уро­вень гликемии, поскольку в этом случае риски для матери и ребенка повышаются, и инсулинотерапия, как правило, требуется сразу. У пациенток с прегестационным СД может отмечаться высокий уровень гликированного гемоглобина (от 4,8% включительно) на момент постановки диагноза и результаты ОПТ в пределах нормы или относительно крупные размеры плода для гестационного возраста при ультразвуковом исследовании на 20-й неделе беременности, что указывает на манифестный СД [4]. Недиагностированный СД типа 1 может сопровождаться прогрессирующим ухудшением контроля гликемии, кетозом и присутствием аутоантител: антител к β-клеткам поджелудочной железы и к декарбоксилазе глутаминовой кислоты. Кетоз может развиться также при СД 2 типа и ГСД на фоне снижения по­требления углеводов. Признаки разрушения ткани поджелу­дочной железы аналогичны признакам СД 1 типа, но без об­разования аутоантител. У женщин с гипергликемией на фоне боли в брюшной полости, появления новых очагов на коже или гипертриглицеридемии в анамнезе до беременности следует измерить уровень триглицеридов. Согласно данным C.L. Meek (2016), диабет типа MODY вследствие мутаций в генах чувствительности к глюкозе или генах транскрип­ционных факторов, регулирующих выработку или секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы, встречается у каждой 6-й женщины, отвечающей критериям диагностики ГСД. Мутации в гене глюкокиназы (MODY тип II), вызывающие легкую препрандиальную гипергликемию на протяжении жизни, особенно часто проявляются в период беременности, но не вызывают никаких осложнений в последующие годы жизни. К сожалению, несмотря на то что у пациентов с му­тациями гена глюкокиназы может быть высокий уровень препрандиальной гликемии при небольшом увеличении гликемии по результатам OГТТ, в настоящее время единого мнения по поводу массового обследования беременных на наличие СД типов MODY не выработано. Женщинам с мута­циями, вызывающими СД MODY тип II, может потребоваться более интенсивное лечение в период беременности, чем пациенткам с ГСД, но иногда поддерживающее лечение тре­буется и в последующие годы жизни ввиду незначительного риска осложнений, например, ретинопатии. Несмотря на вы­сокую стоимость массового скрининга на наличие СД типов MODY, риск постановки ошибочного диагноза сопряжен со значительными расходами вследствие многолетней не­нужной терапии предполагаемого СД 2 типа.

Перспективы скринига гесташионного сахарного диабета

Действующим, но все еще широко обсуждаемым, стан­дартом оказания медицинской помощи при скрининге ГСД является ОГТТ с 75 г сухой глюкозы, который, согласно ре­комендациям IADPSG, проводится достаточно поздно, на 24-28-й неделях гестации. Новые пороговые значения скри­нинга основываются на результатах проспективного когортного многоцентрового исследования HAPO. Целью иссле­дования HAPO было определение связи с уровнем глюкозы крови у матери и нежелательным перинатальным исходом, таким как крупный плод для своего гестационного возраста, гипогликемия новорожденного и частота КС. Результаты по­казали отсутствие очевидного порога, в то же время скорее наблюдалось непрерывное увеличение частоты нежела­тельных исходов в диапазоне конкретных концентраций глюкозы. Критерии IADPSG привели к заметному увеличению распространенности ГСД - до 17,8%. Однако, учи­тывая состояние здоровья беременных в целом, проведение ранней диагностики ГСД (до 24-й недели гестации) остается актуальным вопросом.

В настоящее время изучают экспрессию миостатина в плаценте при ГСД, поскольку уровень его экспрессии при ГСД не изучен. Выдвинута гипотеза о том, что при ГСД происходит дифференцированная экспрессия миостатина. В продолжа­ющемся наблюдательном исследовании H.N. Peiris и соавт. (2015), проводится оценка экспрессии миостатина в плазме крови до появления симптомов у женщин, беременность ко­торых позже осложнилась ГСД. Исследователи надеются вы­яснить, есть ли разница в концентрациях миостатина на более ранних сроках беременности по сравнению с таковыми при развившемся ГСД, а также изучают экспрессию данного био­маркера в плацентах женщин с ГСД и/или ожирением [7].

Миостатин - представитель суперсемейства трансформи­рующего фактора роста β (TGF β), а функция представителей этого семейства заключается в регуляции развития пла­центы. Изначально миостатин синтезируется в виде белка-предшественника с молекулярной массой ~52 кДа. В резуль­тате двух протеолитических расщеплений предшественника высвобождаются N-концевой пропептид с молекулярной массой ~42 кДА и зрелый белок миостатин с молекулярной массой ~12 кДа. Полагают, что миостатин как секретируемый белок в кровообращении человека участвует в ауто-и паракринной регуляции. Наиболее известная функция миостатина - подавление развития мышечной ткани. Повы­шенное развитие мышечной ткани и пониженное развитие жировой ткани наблюдались у мышей с блокадой с помощью гипергликемии экспрессии гена миостатина и у мышей с му­тациями, приводящими к потере функции гена миостатина (меньшая резистентность к инсулину) [7]. Установлено, что специфическое ингибирование миостатина в мышечной ткани является наиболее эффективным методом улучшения метаболизма глюкозы и чувствительности к инсулину. Выяв­лено, что экспрессия миостатина в плаценте человека имеет отрицательную корреляцию с гестационным возрастом, при этом при своевременных родах в плаценте человека опре­деляется более низкий уровень белка, чем при преждевре­менных родах. В I триместре миостатин располагается на цито-, синцитио- и вневорсинчатых трофобластах, как и при доношенной беременности. После применения миостатина наблюдались изменения захвата глюкозы в эксплантатах плаценты и клетках BeWo (плацентарная клеточная линия) и усиленная пролиферация первично изолизованных вне-ворсинчатых трофобластов [7]. Наблюдалась меньшая экс­прессия миостатина (р<0,05) в плацентах женщин с ожи­рением по сравнению с худыми участницами с нормальной толерантностью к глюкозе (НТГ). В плацентах женщин с ГСД отмечались более выраженная экспрессия предшественника миостатина (р<0,05) и меньшая экспрессия димера миоста­тина (р<0,005) по сравнению с плацентами женщин с НТГ. В плацентах женщин с ГСД, получавших инсулинотерапию, отмечались менее выраженная экспрессия предшествен­ника (р<0,05) и более выраженная экспрессия димерного белка (р<0,005) по сравнению с плацентами женщин с ГСД, находившимися на диетотерапии [7].

Ранее не рассматривалось применение новых перспек­тивных биомаркеров в сочетании с ранним ОГТТ и оценкой факторов риска матери в I триместре беременности. Вполне возможно, что более раннее проведение ОГТТ в сочетании со сбором анамнеза у матери, определением ее общего со­стояния, оценкой значимых факторов риска и определения новых перспективных биомаркеров, могло бы обеспечить аналогичную диагностику ГСД уже в I триместре. В обзоре E.A. Huhn и соавт. (2016) опубликованы результаты исследо­вания, в котором в качестве нового биомаркера для раннего скрининга ГСД предложен гликированный фибронектин (glyFn), с площадью под кривой 0,91 [95% доверительный интервал (ДИ) - 0,87-0,96] при проведении ROC-анализа, прогностической ценностью положительного результата в 63% и прогностической ценностью отрицательного ре­зультата в 95%, что демонстрирует высокую предполага­емую эффективность для данного инструмента скрининга ГСД [3].

Новую модель скрининга разрабатывают с учетом много­факторной оценки на основании раннего ОГТТ с 75 г сухой глюкозы и/или результатов gLyFn с учетом факторов риска матери [3]. Планируется оценить и сравнить:

■ значимость связи между gLyFn, ранним ОГТТ и ИМТ матери и/или клиническими состояниями, такими как хроническая артериальная гипертензия, гестационная гипертензия или ПЭ, и нарушениями со стороны плода, такими как ЗРП;

■ корреляцию результатов раннего ОГТТ с результатами ОГТТ, полученными на 24-28-й неделях гестации;

■ уровень гликированного гемоглобина;

■ уровень витамина D.

Результаты gLyFn матери и раннего ОГТТ 75 г будут маски­рованы для исследователей. Для прогнозирования ГСД будут рассчитаны ROC-кривые с соответствующими характеристи­ками, отдельно для gLyFn и для раннего ОГТТ. Исследование завершится в 2019 г. [3].

Заключение ГСД - распространенное нарушение обмена при бере­менности, как правило, разрешающееся после рождения ребенка. Определяющий фактор склонности к развитию ожирения, МС и СД типа 2 у потомства - феномен, который часто описывают как фетальное программирование. При целенаправленных ранних мерах по профилактике небла­гоприятных исходов, включающих физическую активность, диету, инсулинотерапию или медикаментозную терапию начиная с I триместра, частота случаев рождения детей с макросомией, оперативного вагинального родоразрешения и перинатальная смертность, возможно, были бы ниже. Более того, могло бы наблюдаться долгосрочное нисходящее влияние на потомство, которое привело бы к заметной экономии средств системы здравоохранения благодаря возможному уменьшению распространенности передачи метаболических заболеваний следующему поколению. Од­нако для оценки влияния раннего вмешательства на кратко-и долгосрочные исходы со стороны матери и ребенка необ­ходимы дальнейшие исследования.

Своевременная диагностика ГСД способствует улучшению исходов у матери и плода и улучшению здоровья населения в целом, благодаря снижению риска развития СД в после­дующие годы жизни. Сегодня сохраняются существенные разногласия по поводу оптимального метода выявления и диагностики ГСД. В основе критериев NICE (2015) лежит экономическая эффективность, тогда как критерии ВОЗ (2013) основаны на выявлении беременных с высоким риском пери­натальных осложнений. Несмотря на указанные расхождения, крайне важно обновить предыдущие пороговые значения диагностических показателей гликемии в соответствии с по­следними изменениями в руководствах и доказательных данных (препрандиальная гликемия >6 ммоль/л - слишком вы­сокое значение). Еще один вопрос, требующий решения, - это порядок проведения скрининга у беременных на наличие ГСД. В действующих версиях руководств (NICE и ВОЗ) рекомен­дуется проводить ОГТТ с 75 г глюкозы в сроке 24-28 нед гестации, однако следует учитывать вероятность раннего развития гипергликемии на фоне недиагностированного ма­нифестного СД, СД типа MODY или раннего начала ГСД.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что экспрессия миостатина существенно отличается в пла­центах беременных женщин в зависимости от наличия ГСД. Установлено, что под давлением ожирения и нарушения метаболизма глюкозы экспрессия миостатина значительно меняется; при инсулинотерапии у беременных с ГСД уве­личивается уровень активной формы миостатина. Предпо­ложительно миостатин активен в плацентах женщин с ГСД и может оказывать влияние на функцию плаценты путем ре­гуляции гомеостаза глюкозы и/или выработки цитокинов. Для оценки экспрессии антагонистов миостатина, активации миостатинового сигнального пути и взаимодействия между миостатином и плацентарными цитокинами, а также влияния миостатина на гомеостаз инсулина и глюкозы необходимы дальнейшие исследования.

Цель ранней диагностики ГСД - своевременное начало лечебных мероприятий с применением диеты, физических упражнений или, если необходимо, инсулинотерапии в на­чале II триместра беременности. Ранее начало лечения по­тенциально может привести к уменьшению заболеваемости новорожденного и матери. Новая модель скрининга может быть эффективна для выявления женщин с СД и/или ГСД уже в I триместре беременности. Тем не менее пока еще про­ведено недостаточно рандомизированных контролируемых интервенционных клинических исследований, результаты которых доказали бы, что при выявлении ГСД и начале те­рапии ранее 24 нед гестации улучшаются исходы. До тех пор пока не будет изучена и надежно подтверждена эффектив­ность раннего скрининга, ценность анализа экономической эффективности будет ограничена, однако можно провести анализ затрат с различными предполагаемыми сценариями исходов. Результаты новых исследований могут оказать зна­чительное влияние на подходы к скринингу ГСД в будущем благодаря разработке потенциально простого, экономи­чески эффективного и удобного инструмента скрининга ГСД в I триместре беременности.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. A textbook of preconceptional medicine and management. In: М. Karoshi, S. Newbold, Ch.B. Lynch, et al. (eds). Sapiens Publishing, 2012: 486 p.

2. Hanson МА, Bardsley A., De-Regil 1_М., Moore S.E., et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) recommendations on adolescent, preconception, and maternal nutrition: "Think Nutrition First". Int J Gynecol Obstet. 2015; 131 (S4): S213-53.

3. Huhn E.A., Fischer T., Gobl C.S., Bernasconi М.1, et al. Screening of gestational diabetes mellitus in early pregnancy by oral glucose tolerance test and glycosylated fibronectin: study protocol for an international, prospective, multicenter cohort trial. BMJ. 2016; 6: e012115. doi: 10.1136/ bmjopen-2016-012115.

4. Meek C.L. Natural selection? The evolution of diagnostic criteria for gestational diabetes. Ann Clin Biochem Online First. 2016: 1-10. doi: 10.1177/0004563216674743.

5. Narayan B., Nelson-Piercy C. Medical problems in pregnancy. Clin Med. 2016; 16 (6): s110-6.

6. Pedersen J., Pedersen L.M., Andersen B. Assessors of fetal perinatal mortality in diabetic pregnancy. Analysis of 1,332 pregnancies in Copenhagen series 1946-1972. Diabetes. 1974; 23: 302-5.

7. Peiris H.N., Lappas M., Georgiou H.M., Vaswani K., et al. Myostatin in the placentae of pregnancies complicated with gestational diabetes mellitus. Placenta. 2015; 36: e1-6.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)