Преэклампсия: новые аспекты патогенеза, концепции скрининга и профилактики

• Галина Татьяна Владимировна
• Девятова Екатерина Александровна
• Гагаев Челеби Гасанович

РезюмеОсложнения преэклампсии (ПЭ) - причина 30% случаев материнской смертности и тяжелой заболеваемости. До настоящего времени патогенез данного грозного осложнения гестации полностью не изучен, дискутируются вопросы профилактики. Включенные в настоящий обзор результаты последних зарубежных исследований из баз данных PubMed, Medline и ISI Web of Knowledgе по данной проблеме обобщают ряд аспектов патогенеза ПЭ: стресс эндоплазматического ретикулума, апоптоз, активация эндотелиальных клеток, воспалительный ответ, микротромбоз и тромботическая микроангиопатия (ТМА), аллогенная несовместимость. Также рассмотрены стратегии определения индивидуального риска, скрининга и профилактики ПЭ.

Ключевые слова:преэклампсия, гипертензивные расстройства, патогенез, осложнения гестации, тромботическая микроангиопатия, риск преэклампсии, профилактика преэклампсии

Патологические состояния при беременности, харак­теризующиеся повышением артериального давления (АД), осложняют приблизительно 10% всех родов в Соединенных Штатах Америки и являются основной причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Около ¹/₃ всех случаев материнской смерт­ности, связанных с беременностью, наступили вследствие осложнений, вызванных преэклампсией (ПЭ) - 1,5 на 100 тыс. живорождений. Около 40% этих смертей обусловлены разви­тием цереброваскулярных осложнений [3]. Гипертензивные расстройства - одно из часто встречающихся состояний при беременности; они ассоциированы с повышением риска ПЭ, отслойки плаценты, смерти плода/новорожденного и/или матери, досрочного завершения беременности и маловесности при рождении [7]. Ранняя ПЭ повышает риск смерти плода [относительный риск (ОР) - 5,8], она ассоциирована со значительно повышенным ОР перинатальной смерт­ности и высоким уровнем неонатальной смертности (ОР -16,4). ОР перинатальной и неонатальной смертности для поздней ПЭ составляет 2,0 [3]. На протяжении 3 мес после родов приблизительно у 39% пациенток с ПЭ отмечается артериальная гипертензия (АГ), примерно у 20% - протеинурия; кроме того, протеинурия сохраняется на протяжении 1 года после родов у 10-15% [3]. У женщин с ПЭ в анамнезе частота развития хронической АГ в 15,8 раза выше наряду с повышением риска развития сахарного диабета типа 2 в будущем [7]. К тому же женщины, у которых развилась тяжелая ПЭ, относятся к группе высокого риска по развитию почечной недостаточности. ПЭ также считают основным фактором риска развития кардиомиопатии после родов. Пациентки с ПЭ в анамнезе находятся в группе высокого риска наступления смерти более чем в течение 20 лет после родов [3]. Предположительно, такая ситуация складывается вследствие системных оксидантных повреждений, перене­сенных организмом.

ПЭ определяют как гипертензию во время беременности со значимой протеинурией или дисфункцией органов-ми­шеней, которые возникают после 20 нед беременности у женщин, имевших ранее нормальное АД. ПЭ осложняет те­чение примерно 2-7% беременностей [7] и является важным фактором, влияющим на смертность и развитие тяжелых осложнений в перинатальном периоде. ПЭ нередко возни­кает de novo, однако при наличии АГ, предсуществующей беременности, имеется значимая вероятность развития сочетанной ПЭ. АГ, диагностированная при беременности, может быть одним из четырех отдельных патологических процессов: хронической АГ, гипертензией беременных, ПЭ, хронической АГ в сочетании с ПЭ [3], что требует диффе­ренцированного подхода для наилучшего эффекта терапии и снижения риска неблагоприятных исходов. Осложнена ли беременность предсуществующей АГ или ПЭ? Знать ответ на этот вопрос важно для определения интенсивности мо­ниторинга состояния здоровья матери и плода и оценки необходимости проведения безотлагательной терапии на­растающей гипертензии. Несмотря на значительные усилия, предпринимаемые для улучшения понимания патогенеза и предотвращения развития ПЭ, значимый прогресс в сни­жении материнской и перинатальной заболеваемости все еще не достигнут.

Полной ясности относительно пусковых механизмов ПЭ пока нет, возможно, таким фактором является инфекци­онный процесс. Поскольку острые инфекции существенно повышают концентрацию провоспалительных цитокинов в крови и запускают эндотелиальные реакции, системный ответ на инфекцию может иметь определенное значение для патогенеза развития ПЭ. Имеются данные о повы­шении риска развития ПЭ при наличии инфекций мочевых путей, заболеваний пародонта, хламидийной пневмонии или бактериального вагиноза в любое время в течение беременности [4].

Большинство беременных - молодые здоровые жен­щины, однако в редких случаях течение беременности может осложняться тяжелыми тромбоцитопеническими синдро­мами. В частности у беременных с тромбоцитопенией могут развиться следующие синдромы: HELLP-синдром (HemoLysis, ELevated Liver enzymes and Low PLateLets), жировой гепатоз беременных и некоторые формы тромботической микроангиопатии (ТМА) [10], которые относят к тяжелым ос­ложнениям, во многом определяющим прогноз для жизни и здоровья женщины. ТМА - это группа гетерогенных нару­шений, характеризующихся диссеминированным тромбозом артериол и капилляров, что приводит к тромбоцитопении и нарушениям в органах-мишенях [8]. На сегодняшний день среди ТМА выделяют тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), гемолитико-уремический синд­ром (ГУС), микроангиопатическую гемолитическую анемию (МАГА), МАГА, спровоцированную беременностью, и МАГА, спровоцированную трансплантацией [10]. Приобретенная форма ТТП встречается приблизительно в 95% всех слу­чаев. Обычно заболевание связано с антителами класса IgG к ADAMTS13 и, как правило, поражает женщин, причем пиковая частота новых случаев заболевания приходится на третье-четвертое десятилетие жизни [9]. Признаки и симптомы ТМА развиваются у 1:25 000-1: 100 000 бере­менных. ТМА может развиться вторично, осложняя ранее возникшие системные нарушения (на фоне тяжелой ПЭ) или на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний. К таковым относят злокачественную артериальную гипертензию, HELLP-синдром, инфекционные и аутоиммунные заболе­вания (например, антифосфолипидный синдром), злокаче­ственные новообразования и сепсис с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, а также лекарственную терапию [8, 9].

HELLP-синдром часто встречается по сравнению с дру­гими причинами ассоциированной с беременностью ТМА, иногда они практически не отличимы от HELLP-синдрома, поскольку их клинические признаки частично совпадают. По данным французского реестра, содержащего инфор­мацию о 42 случаях ТТП, ассоциированной с беременностью, у 23 пациенток с аутоантителами к ADAMTS13 ТТП была диа­гностирована как приобретенная, в то время как у 19 паци­енток аутоантитела отсутствовали и был установлен диагноз наследственной ТТП [8].

Классическая ТТП, с уровнем ADAMST13 <5%, может раз­виться на любом сроке беременности. Основным признаком, подтверждающим диагноз ТМА, считается выраженное сни­жение активности ADAMTS13 (<10%) в плазме крови [9]. Частота новых случаев ТТП при беременности теоретически оценивается как 1:25 000, что значительно превышает ана­логичный показатель для общей популяции. По-видимому, для ТТП, развивающейся во II триместре на 20-22-й не­деле беременности, характерны атипичные клинические проявления. Судя по всему, беременность провоцирует ТТП, и во время последующих беременностей может раз­виться рецидив, при этом, согласно данным некоторых ис­следований, частота рецидивов может достигать 20% [10]. Причиной тромбоцитопении во время беременности может также быть жировой гепатоз беременных, который часто развивается на поздних сроках беременности или в после­родовом периоде и в 50% случаев связан с ПЭ. У пациенток с врожденной ТТП частота рецидивов при беременности очень высока, поэтому в возможно короткие сроки необходимо проведение профилактической терапии. Иногда срочное родоразрешение является единственным эффек­тивным методом лечения ТМА при беременности.

В условиях оперативной постановки диагноза и эффек­тивного терапевтического вмешательства материнская вы­живаемость за последние 20 лет увеличилась с 79% до почти 100% [9]. Однако исход для матери при первом эпизоде ТТП, развившемся при беременности, неблагоприятный по сравнению с теми, у кого заболевание развилось повторно. По данным реестра Франции (42 случая ТТП, ассоциированной с беременностью), уровень материнской выживаемости со­ставил 88%, у 3 пациенток развились неврологические на­рушения или прогрессирующая почечная недостаточность, а у 2 пациенток наступил летальный исход. Исход для плода был неблагоприятным (антенатальная гибель плода у 70%), что, вероятно, было обусловлено частотой дебюта ТТП ранее 28-й недели гестации [8]. Данные реестра Великобритании об исходах беременности у 12 пациенток с приобретенной ТТП показали, что ни у одной из женщин с ТТП, впервые развив­шейся при беременности, заболевание не привело к леталь­ному исходу, однако в 4 случаях наступила внутриутробная смерть плода и в 1 случае - прерывание беременности [9].

Тяжелые осложнения беременности, включающие син­дром потери плода, ПЭ, HELLP-синдром и ТМА имеют зна­чимые социальные и экономические последствия, негативно сказывающиеся не только на женщинах и их ближайшем окружении, но и на системе здравоохранения в целом [5]. Стремясь предупредить рецидивирующие осложнения бере­менности, врачи часто назначают антикоагулятны, такие как гепарин и аспирин, однако вопрос о том, всегда ли вмеша­тельства подобного рода полезны, остается открытым. На протяжении последних нескольких десятилетий приложено немало усилий для распознавания прогностических фак­торов рецидивирующих осложнений беременности, опреде­ления женщин с повышенным риском, а также поиска ответа на вопрос о том, кому может принести пользу антенатальная превентивная терапия.

В данном обзоре представлены современные научные знания о факторах и механизмах, играющих важную роль в развитии ПЭ, обсуждаются факторы риска, вопросы про­филактики и скрининга данного осложнения.

Этиология и патогенез

Физиологические гестационные изменения локальной микроциркуляции

Клетки трофобласта дифференцируются первыми и обе­спечивают возможность имплантации эмбриона. Именно они в итоге ответственны за транспортировку кислорода к плоду, питание плода и выведение его продуктов жизнеде­ятельности. На 10-й неделе инвазия трофобласта приводит к апоптозу мышечного слоя спиральных артерий, в резуль­тате чего формируется сосудистое ложе с пониженным интраваскулярным давлением. Несмотря на известный точный механизм ремоделирования мышечного слоя, в настоящее время считается, что клетки трофобласта взаимодействуют с особого рода лимфоцитами, называемыми маточными (децидуальными) натуральными киллерами (uNK).

Беременность также характеризуется определенными физическими и физиологическими изменениями, способ­ствующими развитию тенденции к гиперкоагуляции. Застой крови в тазовых венах, вызванный беременной маткой, при­водит к снижению скорости кровотока в нижних конечно­стях. Между тем, помимо ряда физических факторов при беременности, физиологические и гормональные изменения в плаценте сами по себе являются ключом к патогенезу ее многих нежелательных исходов. Плацента - высоковаскуляризированный орган, состоящий из низкорезистентных со­судов, поэтому весьма обоснован вывод о том, что тромбообразование в плацентарной сосудистой сети может привести к функциональной недостаточности плаценты, снижению темпов роста плода и другим нежелательным гестационным осложнениям. При беременности отмечаются повышение VII, VIII и X факторов свертывания крови, возрастание уровней фактора фон Виллебранда и концентрации фибри­ногена, а также снижение активности протеина S и приоб­ретенная резистентность к активированному протеину С при постоянстве уровня антитромбина III [5].

Плацентарная циркуляция смещается в сторону прокоагулянтного статуса, что, по всей видимости, уравновеши­вает риск кровотечения при имплантации в связи с тем, что материнская кровь протекает через межворсинчатое про­странство. Трофобласты, выстилающие спиральные артерии матки и в итоге распространяющиеся в плаценту, обладают пониженной способностью к лизису фибрина по сравнению с другими эндотелиальными клетками. Считается, что это связано с высокими уровнями ингибиторов активатора плазминогена (PAI-1 и PAI-2), формирующими структуру фибрина на плацентарной площадке и угнетающими дей­ствие антикоагулянта тканевого активатора плазминогена. Трофобласты также выделяют большие количества ткане­вого фактора и фосфатидилсерина, все дальше склоняя равновесие в сторону повышения коагуляционного потен­циала. Микрочастицы - внеклеточные везикулы, распро­страняющиеся в ходе клеточной сигнализации и апоптоза, также причастны к развитию тромботических осложнений при беременности [11]. Однако, как в каждой биологиче­ской модели, внутри плацентарной среды существуют ком­пенсаторные механизмы для создания противовеса протромботическому статусу, к которым относятся аннексин V, имеющий решающее значение для предупреждения меж­ворсинчатого тромбоза, ингибиторы пути тканевого фактора (TPF-1 и TPF-2), тромбомодулин, а также простациклин [5].

Современные аспекты патофизиологии преэклампсии

Стресс эндоплазматического ретикулума могут вызы­вать многие стимулы, и точная причина ПЭ до сих пор не­известна. Однако высока вероятность повреждения по типу ишемии и реперфузии с учетом ассоциированной патологии спиральных артерий. Раннее развитие ПЭ связывают с недо­статком конверсии спиральных артерий эндометрия за счет недостаточной инвазии трофобласта. Конверсия в норме распространяется от контакта с плацентой до внутренней трети миометрия, она связана с утратой гладкой мускулатуры и эластичного слоя стенок сосудов. Часть артерий непосред­ственно ниже границы эндометрия/миометрия представляет специализированный сегмент с высокой сократительной способностью, который, как считается, предотвращает из­быточную потерю крови при менструации. Ученые предпо­ложили [2], что в случае развития ПЭ сохранение данного сегмента вызывает предрасположенность к спонтанной вазоконстрикции и к повреждению по типу ишемии и реперфузии.

Этапы, происходящие in vivo, в настоящее время не­известны, но возможны различные варианты. Эпизоды ишемии могут приводить к снижению внутриклеточных концентраций глюкозы, что потенциально ограничивает нормальное гликозилирование в эндоплазматическом ретикулуме, активируя ответ неструктурированных белков. Аль­тернативно ишемия будет снижать внутриклеточные уровни аденозинтрифосфата (АТФ), нарушая функцию семейства ре­гулируемых глюкозой белков GRP (Glucose-regulated protein) и, возможно, даже Ca²⁺-зависимой АТФ-азы ионных насосов в мембране эндоплазматического ретикулума. Ишемия также может оказывать прямое влияние на выброс Ca²+ из эндоплазматического ретикулума, изменяя окислительно-вос­становительный баланс внутри клетки и влияя на тиоловые группы белков кальциевых каналов. Потеря Ca²+ в просвете эндоплазматического ретикулума будет усугублять ситуацию за счет нарушения механизма структурирования белков и активации Ca²⁺-зависимых путей передачи сигналов в цитозоле, что в конечном итоге может приводить к раскрытию переходной поры мембраны митохондрии с последующей утратой ее функции и формированием активных форм кис­лорода. Стресс эндоплазматического ретикулума носит хро­нический характер, вероятно, с конца I триместра, с момента развития материнской циркуляции [2].

Дилатация цистерн эндоплазматического ретикулума в синцитиотрофобластах, указывающая на нарушение гомеостаза эндоплазматического ретикулума, описана при ПЭ. Так, в 2011 г. исследователи получили первые молекулярные данные об активации отклика неструктурированных белков в плаценте в случаях задержки роста плода при нормотензии и связанной с ранним развитием ПЭ [2]. В обоих наборах плацент наблюдали фосфорилирование эукариотического фактора инициации 2α - Eukaryotic Initiation Factor (elF2a), которое отсутствовало в плацентах от здоровых беременных. Степень фосфорилирования elF2a была выше в случаях за­держки роста плода и ПЭ, позволяя предположить более высокий уровень стимуляции эндоплазматического ретикулума. Иммуногистохимический анализ показал, что эти яв­ления были локализованы преимущественно в синцитиотрофобластах и эндотелиальных клетках капилляров плода [2]. Последствия стресса эндоплазматического ретикулума для функции плаценты многообразны, их только начали изучать.

Ингибирование синтеза белка в результате фосфорилирования elF2a имеет ряд последствий для развития пла­центы, так как в него вовлекается ряд протеинкиназ (Akt) и прочих регуляторных белков. Akt играют центральную роль при пролиферации клеток, и утрата их активности, вероятно, может оказывать серьезное неблагоприятное влияние на развитие плаценты. Сниженный уровень Akt наблюдался в клетках JEG-3 после воздействия гипоксии, реоксигенации и при дефиците глюкозы. Выключение Akt1 в эксперименте (у мышей) приводило к задержке роста плаценты и плода, подтверждая взаимосвязь между уровнями фосфорилирования Akt и массой плаценты [2]. Циклин D1 - другой белок, на который серьезно влияет отклик неструктурированных белков; сообщалось о его значительном дефиците в пла­центах при задержке роста плода, в том числе в сочетании с ПЭ. Хотя не получено прямого доказательства, что изме­нения Akt и циклина D1 играют причинную роль, они соот­ветствуют меньшему фенотипу плаценты, наблюдаемому при задержке роста плода, и в большей степени при задержке роста плода в сочетании с ПЭ [2]. Синцитиотрофобласты также синтезируют широкий спектр факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов и представители се­мейства инсулиноподобных факторов роста, которые могут действовать ауто- или паракринно. Снижение синтеза или утрата функции за счет неправильного структурирования белков, по всей видимости, может оказывать неблагопри­ятное влияние на развитие плаценты.

Плацента - эндокринный орган, секретирующий пептиды и стероидные гормоны, которые в свою очередь оказывают многостороннее влияние на физиологию и метаболизм ма­тери. Пептидные гормоны будут метаболизироваться в эндоплазматическом ретикулуме, и патологическое гликозилиро-вание или структурирование белков потенциально влияет на их функциональные способности. Для синцитиотрофобласта кандидатные белки будут включать гормоны: хорионический гонадотропин человека, плацентарный лактоген и плацен­тарный гормон роста. Все эти гормоны уязвимы при нару­шении нормальной функции эндоплазматического ретикулума. Кроме того, на синцитиотрофобластах экспрессируется широкий спектр рецепторов, участвующих в передаче сиг­налов и транспорте питательных веществ, а следовательно, передача сигналов между плодом и матерью и способность плаценты влиять на метаболизм матери потенциально может нарушаться при хроническом стрессе эндоплазматического ретикулума [2].

Выброс молекулярных продуктов апоптоза с поверх­ности синцитиотрофобластов - один из многих факторов, участие которых предполагается в патогенезе ПЭ. Частицы микроворсинок и остатки плаценты могут оказывать зна­чительное раздражающее действие на эндотелиальные клетки in vitro и приводить к активации провоспалительного ответа. Апоптоз повышается в трофобластах при раннем старте ПЭ, и стресс эндоплазматического ретикулума предоставляет как минимум 2 потенциальных пути, за счет которых они могут опосредовать этот эффект: 1) ак­тивация стресс-индуцированного фактора транскрипции С, усиливающего связывание белка СНОР (C-enhancer-binding protein - C/EBP, homology protein - СНОР), который уча­ствует в повреждении ДНК клетки; 2) протеолитический энзим каспаза 4 (caspase 4). По результатам иммуногистохимического анализа плацент при ранней ПЭ признаки уча­стия данных путей локализованы в синцитиотрофобластах и фетальных эндотелиальных клетках. Первые могут от­вечать за повышенный выброс клеточных остатков из слоя синцитиотрофобластов, в то время как последние могут не­желательно влиять на развитие плацентарной капиллярной сети [2].

Основным достижением в понимании патофизиологии ПЭ стало определение того, что данный синдром связан с повышением воспалительного ответа у матери. Уровни циркулирующего фактора некроза опухоли α (ФНОα) и ин-терлейкина-6 (ИЛ-6) у матери при ПЭ повышаются. Оба этих провоспалительных цитокина будут вызывать активацию клеток эндотелия. Прослеживается тесная взаимосвязь между стрессом эндоплазматического ретикулума и актива­цией провоспалительного ответа, опосредованного различ­ными путями: 1) киназный домен Ire1 может активировать пути p38, MAPK, JNK и NFkB; 2) ингибирование синтеза белка приводит к активации пути NFkB; 3) эндоплазматический ретикулум вырабатывает активные формы кислорода как побочный продукт структурирования белков, и этот про­цесс может интенсифицироваться при попытках повторного структурирования белков; 4) активные формы кислорода могут активировать путь NFkB за счет стимуляции фосфорилирования субъединицы IkB, вызывая ее распад [2]. После активации данные виды ответов могут образовывать прямые связи, формирующие порочные круги: например, ФНОα может индуцировать отклик неструктурированных белков в зависимости от активных форм кислорода. Плацента -вероятный источник повышения ФНОα в крови матери при ПЭ. Установлено, что окислительный стресс in vitro и in vivo приводит к повышению тканевых концентраций и секреции ФНОα - более высокие его концентрации отмечались в пла­центах при ПЭ по сравнению с плацентами от женщин без ПЭ. В качестве альтернативного источника ФНОα рассматри­вают активированные лейкоциты матери и эндотелий [2].

Несмотря на широкое признание того, что активация эндотелиальных клеток матери представляет вторую стадию синдрома ПЭ, нет морфологических исследований, которые выполнялись бы на клетках эндотелия перифери­ческих сосудов женщин с ПЭ. Таким образом, в настоящее время невозможно определить, возникает ли стресс эндоплазматического ретикулума в эндотелиальных клетках и может ли это способствовать повышению уровня ФНОα. Имеются сообщения, описывающие дилатацию эндоплазматического ретикулума в эндотелиальных клетках сосудов пуповины, что указывает на утрату гомеостаза эндоплазматического ретикулума [2]. Если та же патология отмечается в эндотелиальных клетках при ПЭ, возможно, стресс эндоплазматического ретикулума не ограничивается плацентой при сосудистых осложнениях гестации.

Факторы, высвобождаемые при повреждении эндотелиоцитов, вызывают в дистальных отделах спиральных артерий повреждение эндотелия и его дисфункцию, что объясняет возникновение системных эффектов, наблюдаемых при тяжелой форме ПЭ. Некоторые из этих факторов принад­лежат к классу антиангиогенных протеинов, к которым отно­сится FMS-подобная тирозинкиназа-1 (sFLT-1, растворимая FMS-подобная тирозинкиназа). sFLT-1 связывает фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), препятствуя VEGF-сигнализации, в результатом чего развиваются гипертензия, протеинурия, а также гломерулярный эндотелиоз. Еще одним антиангиогенным протеином, идентифицированным в качестве возможно вовлеченного в патогенез ПЭ агента, является эндоглин. Этот гликопротеин, располагающийся на поверхности клеток, - корецептор β-рецептора трансфор­мирующего фактора роста, взаимодействующего с sFLT-1, в результате чего может развиться ПЭ. Повышенные уровни эндоглина отмечали у женщин, у которых впоследствии раз­вивалась ПЭ [3].

Пониженное количество цитотрофобластов или их отсут­ствие, обусловленное либо воспалительным процессом, либо воздействием мононуклеарных (МНК) клеток, также может быть причиной нарушения ремоделирования спиральных артерий, в результате которого развивается патологическое состояние, характеризующееся интенсивным кровотоком и повышенным давлением в сосудах. Потому миометрий беременных с ПЭ остается восприимчивым к воздействию эндогенных и экзогенных адренергических стимулов [3]. Состояние "интенсивный кровоток/повышенное давление", которое существует в спиральных артериях с незавершенной гестационной перестройкой, приводит к гемодинамическому стрессу эндотелия. Кроме того, формирующаяся плацента находится под угрозой ишемически-реперфузионного по­вреждения вследствие спонтанной вазоконстрикции мате­ринских артерий. Эти повреждения приводят к стремитель­ному образованию реактивных кислородных радикалов, что, в свою очередь, способствует дальнейшей травматизации эндотелия и микротромбообразованию [3, 5].

Когда прокоагулянтные факторы превосходят антикоагулянтные, риск микротромбоза увеличивается. Различные материнские причины, в том числе ПЭ и ее осложнения или манифестация ТМА, могут нарушить это деликатное равно­весие, потенцируя свертывание крови, а также стать воз­можной причиной потери плода и других тяжелых ослож­нений гестации. Повышенное тромбообразование может быть одним из нескольких механизмов, вносящих вклад в общую патофизиологию нежелательных исходов беремен­ности [5, 11].

Патогенез ТМА оставался загадкой на протяжении почти половины века до момента выхода знаменательной работы Moake и соавт. [8]. Они описали присутствие нетипично больших (UL) мультимеров фактора фон Виллебранда (VWF) в плазме пациентов с хронической рецидивирующей ТТП. UL VWF могут обнаруживаться в плазме во время ремиссии, но исчезают во время эпизодов обострения. Предположили, что причиной их образования при ТТП может быть дефицит VWF-деполимеразы, который впервые был описан у паци­ентов с наследственной и приобретенной хронической рецидивирующей ТТП. Эта протеаза была успешно выде­лена и получила название ADAMTS13 (дизинтегрин и металлопротеиназа с последовательностями тромбоспондина 1 типа - ADAMTS 13). Установлено, что мутации ADAMTS13 являются причиной наследственной ТТП [8]. У пациентов с ТМА встречаются мутации в генах, кодирующих плазминоген, тромбомодулин, протеинкиназа С-ассоциированный белок и диацилглицеролкиназу ε (DGKE). В результате му­таций в гене тромбомодулина может блокироваться способ­ность фактора I ингибировать C3b, что приводит к избы­точной активации комплемента. Мутации в гене DGKE могут быть причиной активации протеинкиназы С и последующей стимуляции фактора VWF и тканевого фактора, обусловлива­ющего течение заболевания [10].

Также достигнут значительный прогресс в понимании структурно-функциональных взаимоотношений, и регу­ляции функций ADAMTS13, и значения дефицита ADAMTS13 для патогенеза наследственной и приобретенной ауто­иммунной ТМА. Кроме того, получены новые знания о роли ADAMTS13 в развитии других тромботических и вос­палительных нарушений, включая инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ПЭ [8]. Во II и в III триместрах бере­менности повышается уровень VWF при одновременном снижении активности ADAMTS13 (в основном из-за ис­тощения или в связи с влиянием эстрогенов), которое со­храняется в течение нескольких недель послеродового периода. Активность ADAMTS13 (<10%) независимо от присутствия аутоантител является диагностическим кри­терием ТТП. К другим ключевым лабораторным признакам, указывающим на ТТП, относится количество тромбоцитов (≤3,0х10⁹/л) [8].

Обычно считается, что иммунные механизмы также во­влечены в этиологию ПЭ. В то время как при нормальной беременности отмечается состояние переносимости чуже­родных антигенов, при ПЭ иммунологическая толерантность может быть нарушена вследствие аллогенной несовмести­мости. Данные о частоте развития ПЭ при беременностях после программ вспомогательных репродуктивных техно­логий (ВРТ) с использованием донорских ооцитов (ДО) могут косвенно подтверждать эту гипотезу, поскольку опи­сано очень много случаев несовместимости при аллогенной трансплантации [1].

Этиологическая взаимосвязь между ДО и ПЭ пока не ясна. Однако исходя из аллогенности плода по отношению к матери предложена иммунологическая теория. На раннем этапе имплантации в децидуальную оболочку проникают клетки трофобласта, экспрессирующие молекулу HLA-C (Human Leukocyte Antigens - человеческие лейкоцитарные антигены или система гистосовместимости человека), лиганды рецептора иммуноглобулина (KIR) на естественных клетках-киллерах (uNK). Последние регулируют нейроваскуляризацию децидуальной оболочки посредством проангиогенных и эндотелиальных факторов, которые, в свою очередь, модулируются спиральными артериями. При правильном течении данный процесс обеспечивает надлежащий кровоток в организме развивающегося плода. Молекула HLA-C плода отличается от молекулы HLA-C матери, поскольку первая также экспрессирует аллели гена HLA-C отца. При использовании ДО молекула HLA-C трофобласта в меньшей степени поддается распознаванию иммуноло­гической системой матери, поскольку она полностью аллогенна. Гипотетически это может привести к изменению функциональной активности uNK, что способствует раз­витию таких нарушений, как ПЭ и задержка роста плода. Из­вестно, что Т-клетки вовлечены в процесс иммуносупрессии, что позволяет плоду развиваться в аллогенной среде матери. В плацентах (n=26) от беременностей с ДО, не осложненных ПЭ, были обнаружены инфильтраты макрофагов, которые не определялись в плацентах от беременностей, протекавших с ПЭ. Это повреждение в хориальной пластинке было свя­зано с интервиллузитом, хроническим децидуитом, повы­шенной экспрессией CD14⁺-макрофагов и HLA-C2 плода.

Полученные данные указывают на иммунологическую защиту плода со стороны матери, которая отсутствовала при беременностях с ПЭ [1].

Также предполагают, что у пациенток, нуждающихся в ДО, может отмечаться иммунологически опосредованное состояние, предрасполагающее к развитию ПЭ. У пациенток с недостаточностью функции яичников в крови были обна­ружены циркулирующие антитела к гранулезным клеткам и к zona pellucidaе ооцита [1]. Для обеспечения плацентации надлежащего качества и исключения ПЭ, по всей видимости, необходима ауторегуляция иммунного ответа матерью. Аутоантитела или нарушение регуляции иммунного ответа могут вызвать повреждение клеток трофобласта, проникающих в децидуальную оболочку, привести к неполноценной ин­вазии трофобласта с незавершенным ремоделированием спиральных артерий и последующему дебюту ПЭ.

Факторы риска

Хорошо известны факторы, наличие которых дает осно­вание отнести пациентку к группе высокого риска по раз­витию ПЭ: ПЭ в анамнезе, возраст старше 40 лет, хрониче­ские аутоиммунные заболевания, семейный анамнез ПЭ, сахарный диабет типа 1, многоплодная беременность, отсут­ствие родов в анамнезе, ожирение, предсуществующие гипертензия и заболевания почек. Наиболее важный фактор -наличие ПЭ в анамнезе: ОР развития ПЭ при последующей беременности возрастает в 7,6 раза [3]. При беременности двойней ОР развития ПЭ составляет 3,0, а при беременности тройней он увеличивается еще больше [3]. Несмотря на при­лагаемые усилия по идентификации факторов риска, приво­дящих к возникновению ПЭ, по меньшей мере в ²/₃ случаев ПЭ развивается у первородящих в отсутствие других зна­чимых факторов риска. Большая часть женщин, беремен­ность которых осложнилась ПЭ, - первородящие (73,1%) в возрасте старше 34 лет (37,2%), с избытком массы тела/ ожирением (44,7%) [4]. Стресс (45,5%), наличие ПЭ в се­мейном анамнезе (17,2%), тревога, связанная с родами (16,2%), и недосыпание (10,1%) были наиболее распро­страненными предполагаемыми пусковыми факторами ПЭ у 34,6% респонденток [4].

Установлена взаимосвязь между применением ВРТ и гипертензивными осложнениями гестации. Эта взаимо­связь может объясняться рядом различий между беремен­ностями с естественным оплодотворением и беременно­стями после ВРТ: эффекты на эндометрий, обусловленные контролируемой стимуляцией яичников, различия в про­цессе имплантации вследствие того, что процесс образо­вания трофобласта при ВРТ начинается in vitro, а не in vivo. Применение ДО в программах ВРТ - фактор риска развития ПЭ по сравнению с циклами ЭКО с собственными ооцитами со взвешенным отношением шансов (ОШ), рассчитанным с использованием модели случайных эффектов (гетероген­ность между исследованиями). Однозначного мнения о том, является ли сам по себе перенос эмбрионов, полученных в программах ВРТ с ДО, фактором риска развития ПЭ, пока нет. Однако реципиентки программ ВРТ с ДО - нерожавшие женщины позднего репродуктивного возраста, как правило, с недостаточной функцией яичников и многими другими фак­торами, независимо связанными с ПЭ. Метаанализ 11 иссле­дований, выполненный A. Blazquez, D. Garcia и соавт. (2016), показал, что распространенность ПЭ при беременности с использованием ДО составляла 17,2% [95% доверительный интервал (ДИ) - 9-29%], тогда как при беременности после ВРТ с аутологичными ооцитами данный показатель составлял 5,7% (95% ДИ - 0-13%) (χ² - 246,5; p<0,001). В 10 из 11 ис­следований, включенных в метаанализ, сообщалось о повы­шенном риске развития ПЭ при беременности с ДО по срав­нению с таковым при беременности с собственным ооцитом. Взвешенное значение ОШ составило 2,9. Процедура мета-анализа показала, что многоплодная беременность (оценка = 0,08; p=0,19) и возраст пациентки (оценка = -2,29; p=0,13) значимо не способствовали влиянию ДО на развитие ПЭ. Од­нако полученные значения р демонстрируют, что отмечается тенденция к достижению уровня значимости для взаимо­связи между возрастом и влиянием ДО на развитие ПЭ [1].

В литературе также представлены интересные данные о взаимосвязи других факторов с развитием ПЭ. Так, анализ сезонности частоты развития ПЭ показал, что наибольшее количество женщин указывали на симптомы ПЭ весной (29,0%) и зимой (27,6%) по сравнению с летом (19,2%) и осенью (24,1%) [4]. В то же время недавно перенесенная инфекция значимо не была связана с возникновением ПЭ (ОШ - 1,24; 95% ДИ - 0,65-2,34). Потребление кофеина и алкоголя в высокой степени было обратно взаимосвязано с началом ранней ПЭ (n=90), т.е. воздействие было меньше во временном окне случая, чем во временном окне кон­троля; рамки временного окна установлены для промежутка 8-14 дней. Для употребления кофеина ОШ составило 0,51 (95% ДИ - 0,33-0,77), а для употребления алкоголя - 0,26 (95% ДИ - 0,10-0,71) [4].

Особую группу в отношении риска развития тяжелой ПЭ с неблагоприятными исходами для матери и ее новорожден­ного составляют пациентки с тяжелыми акушерскими ослож­нениями в анамнезе (ПЭ, осложнившаяся развитием HELLP-синдрома), диагностированной ТМА или же беременные, имеющие тяжелые сопутствующие заболевания: злокаче­ственную артериальную гипертензию, инфекционные и ауто­иммунные заболевания (в том числе антифосфолипидный синдром), злокачественные новообразования, принима­ющие препараты, обладающие тромбоцитарной активностью (тиклопидин, клопидогрел, хинин, ингибиторы кальциневрина) и приводящие к дисфункции тромбоцитов [8, 10].

Риск рецидива ТМА при последующих беременностях у женщин с врожденной и приобретенной ТТП различается. У пациенток с врожденной ТТП, ассоциированной с беремен­ностью, риск повторного развития заболевания составляет почти 100%, однако регулярные инфузии плазмы могут пред­упредить внезапное обострение ТТП и задержку роста плода. Напротив, риск рецидива при последующей беременности у пациенток, перенесших острую приобретенную ТТП, со­ставляет около 50% [9]. Анализ реестра ТТП штата Оклахома показал, что из 16 женщин только у 2 заболевание разви­лось повторно при последующей беременности, что дает основание предполагать низкую частоту рецидива при бере­менности после выздоровления от приобретенной, тяжелой ТТП с дефицитом ADAMTS13. В этой группе в 81% случаев бе­ременность разрешилась рождением живого ребенка, и ни в одном случае не было материнской смерти. Течение 5 (31%) из 16 беременностей осложнялось ПЭ, и относи­тельный процент развития ПЭ при беременности у женщин с ТТП был значительно больше, чем расчетный показа­тель для популяции Соединенных Штатов Америки в целом (2,4-3,2%) [9].

В отношении 6 пациенток с приобретенной ТТП, ассоци­ированной с беременностью в анамнезе, принимались ак­тивные меры, включающие тщательный мониторинг ADAMTS13 и, в случае необходимости, плазмотерапию. Рецидив заболе­вания развился только у 2 пациенток. В данной когорте ак­тивность ADAMTS13 в начале беременности, по-видимому, служит лучшим индикатором риска рецидива. Знания, полу­ченные из итальянского реестра ТТП с данными 15 женщин с ТТП, подчеркивают прогностическую ценность активности ADAMTS13. Снижение уровней активности ADAMTS13 (<25%) в I триместре было связано с повышением риска внезапного обострения ТТП при беременности в 2,9 раз, а риска невына­шивания беременности - в 1,2 раза [9].

Процедура скрининга

Для популяционного скрининга на ПЭ рекомендуется использовать наиболее достоверные клинические маркеры ПЭ, определяемые антенатально. Так как ни один отдельный анализ не позволяет достаточно точно прогнозировать ПЭ в клинической практике, появился интерес к изучению мно­гофакторных моделей, включающих доступные клинические и лабораторные прогностические факторы. Эти модели рас­чета риска ПЭ базируются на разделении факторов на особо значимые и второстепенные (табл. 1) [6].

Пациенткам показано консультирование профильными специалистами (терапевт, кардиолог, уролог, эндокринолог и др.) при наличии одного значимого фактора или ≥2 второ­степенных факторов риска. Половина женщин из тех, у кого впоследствии может развиться ПЭ, могут быть выявлены с помощью данной модели [6].

Маркеры риска ПЭ, доступные во II и в III триместре, включают:

■ показатели перфузии плаценты, сосудистого сопро­тивления и морфологии (среднее АД матери во II три­местре, суточный мониторинг среднего АД, допплерометрия);

■ сердечный выброс матери и системное сосудистое со­противление;

■ фетоплацентарные эндокринологические показате­ли (ассоциированный с беременностью плазменный белок А, α-фетопротеин, свободная β-субъединица хорионического гонадотропина человека, ингибин А);

■ функция почек матери (мочевая кислота сыворотки крови или микроальбуминурия);

■ функция эндотелия матери и взаимодействие эндо­телия и тромбоцитов (количество тромбоцитов, антифосфолипидные антитела или гомоцистеин);

■ окислительный стресс (сывороточные липиды);

■ циркулирующие ангиогенные факторы;

■ допплерография маточных артерий в I триместре мо­жет быть полезным показателем, однако она требует дополнительной оценки в реальной практике [6].

Оценивали многие клинически доступные биомар­керы, однако ни один из вышеперечисленных диагно­стических и клинических методов не достиг идеальной чувствительности >90% для прогнозирования ПЭ. Только допплерометрия маточных артерий в сроке 20-24 нед об­ладает чувствительностью >60% для детекции ПЭ при со­блюдении ряда ограничений на момент выполнения обсле­дования:

■ беременная относится к группе повышенного риска развития ПЭ;

■ исследование проводят во II триместре;

■ для прогнозировании тяжелой и ранней ПЭ.

У женщин с патологическими показателями допплерометрии маточных артерий следует рассмотреть вопрос о более пристальном наблюдении для выявления ПЭ и риска прочих неблагоприятных исходов. В популяции низкого риска данный метод неэффективен для прогнозирования ПЭ [6].

Рутинный скрининг на тромбофилии при наличии ПЭ в анамнезе не рекомендован, за исключением женщин, соот­ветствующих клиническим критериям антифосфолипидного синдрома [6].

Профилактика

Эффективный метод, предусматривающий полное пре­дотвращение ПЭ, до последнего времени не разработан. Вероятно, это можно объяснить тем, что формирование патогенетических звеньев заболевания происходит на протяжении недель до того момента, когда у пациентки на­чинается манифестация симптомов [3]. Потому профилак­тические мероприятия следует проводить до срока 16 нед, когда происходит гестационная перестройка спиральных артерий матки. Подобные ранние вмешательства обладают наибольшим потенциалом в отношении снижения риска развития ранней ПЭ. Перечень рекомендаций по профи­лактике ПЭ имеет ряд нюансов в зависимости от категории риска (табл. 2) [6].

Коррекция дозы аспирина на основе анализов функции тромбоцитов может улучшить его эффективность в отношении профилактики ПЭ у женщин группы повышенного риска.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) в профилакти­ческих дозах связаны с минимальным риском для матери и теоретически для плода, так как они не проникают через плацентарный барьер. Выраженные аллергические реакции отмечаются редко (1,2%), не выявлено вызванной гепа­рином тромбоцитопении. Профилактическое применение НМГ было редко связано с анте- (0,42%) и интранатальными кровотечениями (0,92%), а также с гематомой раны после кесарева сечения или влагалищных родов (0,65%). Прием НМГ можно прекратить в 34-36 нед во избежание интра-и постнатального риска. Независимая роль сопутствующего применения аспирина требует уточнения [6].

Особого подхода заслуживают пациентки с невына­шиванием в анамнезе. В этих случаях цель превентивных мероприятий заключается в предупреждении повторного развития плацента-опосредованных осложнений беремен­ности. Результаты метаанализа R.K. Leaf и J.M. Connors (2015), включавшего 6 рандомизированных контроли­руемых исследований (n=848 беременных из группы по­вышенного риска ПЭ), показали, что среди беременных, получавших профилактические НМГ, лишь в 8,6% случаев было зафиксировано повторное развитие ПЭ по сравнению с 21,6% пациенток, не получавших данной терапии. Авторы подчеркивают, что применение НМГ может быть эффек­тивным только в наиболее тяжелых случаях плацента-опо­средованных осложнений беременности, а также призы­вают к проведению более сложных многоцентровых ис­следований, результаты которых помогут решить данную проблему [5].

Для уверенности в том, что матери оказывается опти­мальный объем помощи, важно спрогнозировать, будет ли осложнена эклампсией конкретная беременность или нет. Поскольку прогноза риска развития ПЭ и объема профи­лактических мероприятий может быть недостаточно, при развитии и прогрессировании ПЭ необходимы тщательный мониторинг беременных с гипертензией и постоянная оптимизация терапии прогрессирующей гипертензии на­ряду со стремлением к снижению степени тяжести забо­левания.

При умеренной гипертензии (АД - 140-159/90109 мм рт.ст.) возможна терапия антигипертензивными препаратами для поддержания систолического АД на уровне 130-155 мм рт.ст. и диастолического АД на уровне 80-105 мм рт.ст. (уровень доказательств I-B). Первичная терапия при беременности может осуществляться одним или несколькими антигипертензивными препаратами: метилдопа (уровень доказа­тельств I-A), лабеталол (уровень доказательств I-A), прочие β-блокаторы (ацебутолол, метопролол, пиндолол и пропранолол) (уровень доказательств I-B) и блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) (уровень доказательств I-A). Инги­биторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина при беременности применять не следует (уровень доказательств II-2E) [6].

Заключение

Гипертензивные осложнения гестации в значительной степени обусловливают материнскую и перинатальную за­болеваемость и смертности. ПЭ развивается после 20-й недели беременности и разрешается после родов; диа­гностируется при наличии гипертензии, протеинурии либо объективных и субъективных симптомов поражения ор­ганов-мишеней. Важно, чтобы клиницисты надлежащим об­разом оценивали отдаленную материнскую заболеваемость, поскольку ПЭ высоко коррелирует с пожизненным риском развития хронической гипертензии и почечной недоста­точности.

Несмотря на тот факт, что конкретные серии событий, приводящих к развитию ПЭ, еще до конца неизвестны, уста­новлено течение нескольких новых патогенетических меха­низмов. Стресс эндоплазматического ретикулума является одним из компонентов группы совокупного клеточного от­вета на стресс. Имеются сложные взаимодействия между ним и окислительным стрессом, и, вероятно, при многих осложнениях оба эти состояния будут наблюдаться одно­временно. Интенсивная секреторная активность синцитиотрофобластов делает их уязвимыми для стресса эндоплазматического ретикулума, что подтверждается результатами молекулярных и морфологических исследований. Возможны многочисленные последствия для развития и функции пла­центы, включая снижение пролиферации клеток и акти­вацию провоспалительных путей при участии иммунной си­стемы матери.

Инфекционные заболевания, определенные лекарствен­ные средства, активация системы комплемента и нейтрофилов, а также высвобождение белков нейтрофилов чело­века, внеклеточной ДНК, гистонов и др. могут провоцировать развитие острого эпизода ТМА/ТТП. Объем наших знаний о ТМА существенно расширился, несмотря на редкость этих заболеваний, но далеко не все возможные триггерные фак­торы острой ТТП понятны. Последние достижения в об­ласти исследования ADAMTS13 позволяют нам с большой степенью достоверности отличать ТТП от других ТМА. Не­смотря на ряд достижений в области диагностики и те­рапии ТМА, смертность, обострения и рецидивы остаются серьезной проблемой. В связи с этим более глубокое пони­мание потенциальных триггеров, выделение биомаркеров, позволяющих спрогнозировать отдаленные результаты лечения или рецидив, а также разработка новых дополни­тельных и более эффективных средств терапии остро не­обходимы. Несмотря на появление новых методов диагно­стики, вариантов терапии и продолжение исследований, исходы некоторых форм ТМА остаются не на должном уровне, что указывает на необходимость дальнейших разработок.

К значимым факторам риска относят ПЭ в анамнезе, верифицированный антифосфолипидный синдром, много­плодную беременность, предсуществующие состояния, ас­социированные с гипертензивными осложнениями. При беременности после ВРТ с ДО также имеется значимая ве­роятность развития ПЭ по сравнению с таковой с собствен­ными ооцитами. Врачи должны быть осведомлены об этом риске, чтобы консультировать пациенток и контролировать течение беременности надлежащим образом.

Несмотря на имеющуюся в настоящее время доказа­тельную базу, принять решение о целесообразности на­значения каких-либо мероприятий для профилактики осложнений гестации бывает весьма затруднительно. Ощу­щается недостаток проведения надежных исследований, и предстоит еще многое узнать о патофизиологии плацента-опосредованных осложнений. Безусловно, следует стре­миться к персонификации рекомендаций по профилактике (у каждой пациентки есть свои индивидуальные факторы риска, особые предпочтения, своя шкала ценностей) ПЭ для предотвращения данного осложнения и ассоциированных с ним неблагоприятных исходов беременности.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Blazquez A., Garcia D., Rodriguez A., Vassen R., et al. Is oocyte donation a risk factor for preeclampsia? A systematic review and meta­analysis. J Assist Reprod Genet. 2016; 33: 855-63.

2. Burton G. J., Yung Н. Endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of early-onset pre-eclampsia. Pregnancy Hypertens. 2011; 1: 72-8.

3. Dhariwal N.K., Lynde G.C. Update in the management of patients with preeclampsia. Anesthesiol Clin. 2017; 35: 95-106.

4. Ford J.B., Schemann K., Patterson J.A., Morris J., et al. Triggers for preeclampsia onset: a case-crossover study. Pediatr Perinatal Epidemiol. 2016; 30: 555-62.

5. Leaf R.K., Connors J.M. The role of anticoagulants in the prevention of pregnancy complications. Clin Appl Thromb Hemost. 2015. P. 1-8.

6. The FIGO Textbook of Pregnancy Hypertension. An evidence-based guide to monitoring, prevention and management / eds L.A. Magee, P. von Dadelszen, W. Stones, M. Mathai. The Global Library of Women's Medicine, 2016: 456 p.

7. Narayan B., Nelson-Piercy C. Medical problems in pregnancy. Clin Med. 2016; 16 (6): s110-6.

8. Saha M., McDaniel J.K., Zheng X.L. Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis, diagnosis, and potential novel therapeutics. J Thromb Haemost. 2017; Jun 29. [Epub ahead of print]

9. Savignano Ch., Rinaldi C., De Angelis V. Pregnancy associated thrombotic thrombocytopenic purpura: Practical issues for patient management. Transfus Apher Sci. 2015; 53 (3): 262-8.

10. Shatzel J.J., Taylor J.A. Syndromes of Thrombotic Microangiopathy. Med Clin North Am. 2017; 101 (2): 395-415.

11. Momot A.P., Kudinova I.Y., Belozerov D.E. Physiological pregnancy -the model of absent thrombosis. Tromboz, Gemostaz i Reologia [Thrombosis, hemostasis and rheology]. 2016; Vol. 67 (3): 297-8. (in Russian)

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)