Особенности клинического течения предрака и рака вульвы у молодых

• Ольга Владимировна Чулкова
• Новикова Елена Григорьевна

Резюме

Цель исследования - изучить особенности клинического течения предрака и раннего рака вульвы у женщин репродуктивного возраста.

Материал и методы. С 2011 по 2014 г. в гинекологическом отделении МНИОИ им. П.А. Герце­на обследованы 110 больных с дистрофическими заболеваниями, предраком и начальным раком вульвы. Возраст больных в исследовании колебался от 18 до 70 лет (36±3,5). Выделены 2 основные группы: 1-я - пре- и постменопаузального возраста (60 женщин от 49 до 70 лет), 2-я - репродук­тивного возраста (50 женщин от 18 до 49 лет).

Результаты. При исследовании биоптатов вульвы в 1-й группе преобладали больные с диа­гнозом рака вульвы IA стадии (27%) по сравнению с VIN (интраэпителиальной неоплазией вульвы) (13%). Во 2-й группе диагноз VIN (28%) превалировал по сравнению с инвазивным опухолевым процессом (12%) и протекал бессимптомно более чем в 50% случаев.

Заключение. У женщин репродуктивного возраста неоплазии вульвы чаще выявляются в форме VIN и во всех случаях ассоциированы с вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска; у женщин пре- и постменопаузального возраста - на стадии инвазивного рака вульвы, редко ассоциированы с вирусом папилломы человека (30%). Для пациенток молодого возраста характер­на мультифокальность, а для пациенток в пре- и постменопаузальном возрасте - монофокальность поражения.

Ключевые слова:интраэпителиальная неоплазия вульвы, рак вульвы, женщины репродуктивного возраста, вирус папилломы человека, мультифокальность, монофокальность

Данная патология является визуально доступной формой злокачественной опухоли, однако более 50% пациенток поступают в специализированное лечебное учреждение с распространенными формами за­болевания, а его частота среди злокачественных опухолей гениталий за последние годы увеличилась с 5 до 8% [1-5].

Стабильное 4-е ранговое место рака вульвы в структу­ре онкогинекологической заболеваемости создает ложное впечатление об устойчивости и относительно благоприят­ной ситуации, связанной с этой патологией. Неуклонный рост заболеваемости предраком, внутриэпителиальным и инвазивным раком вульвы существенно увеличивает удельный вес данной когорты больных. Между тем уже сейчас есть все основания улучшить систему ранней диа­гностики и лечения данной патологии [2, 5-8].

Ни при какой другой локализации гинекологического рака не прослеживается такая тесная ассоциация с пост­менопаузой и инволютивно-атрофическими процессами этого периода жизни женщины [6, 9-13].

Однако в течение последних 10 лет появляются данные о росте заболеваемости у молодых, доля которых составля­ет 15%. Средний возраст развития опухолевого процесса снизился с 55 до 35 лет, что с особой остротой ставит во­просы разработки органосохраняющих методов лечения, применение которых возможно только на ранних стадиях опухолевого процесса (VIN, T in situ, T1) [11, 14-18].

Несмотря на то что дистрофические заболевания вуль­вы хорошо известны клиницистам еще с конца прошлого столетия, до последнего времени нет четкого и полного представления об их этиологии и патогенезе. Наиболее хорошо изучены и обоснованы гормональная, вирусно-инфекционная (роль HPV) и нейроэндокринная теории.

Казалось бы, визуальная локализация рака вульвы должна служить поводом для своевременной постановки диагноза. Однако каждая вторая пациентка поступает в спе­циализированное лечебное учреждение с III-IV стадией заболевания. В свою очередь причиной каждого второго случая распространенного рака является несвоевременная диагностика. Длительное лечение фоновых процессов без морфологической верификации диагноза является основ­ной причиной запоздалой диагностики [1, 2, 6, 15, 19, 20].

Предварительный диагноз патологии вульвы основыва­ется в первую очередь на специфических жалобах, данных тщательного осмотра и дополнительных методах исследо­вания (вульвоскопия, цитологическое исследование).

При осмотре оценивают кожно-слизистые покровы больших и малых половых губ, степень оволосения, окраску, влажность, наличие патологических элементов на коже.

Вульвоскопия при дистрофических заболеваниях и раке вульвы в ряде случаев позволяет обнаружить по­дозрительные участки, атипию сосудов, в большинстве же случаев выявляется гиперкератоз, который ограничивает диагностические возможности метода. Чаще всего дан­ный метод диагностики позволяет лишь уточнить диагноз и выбрать участки для биопсии [5, 11, 14, 19-22].

В клинически ясных случаях рака, а также при язвен­ных формах начальной карциномы и меланомы цитоло­гическое исследование подтверждает диагноз. Вместе с тем VIN и преинвазивный рак, при которых патологиче­ские процессы начинаются в глубоких слоях эпидермиса, могут не выявляться при цитологическом исследовании.

К сожалению, при цитологическом исследовании рак вульвы подтверждается только в 50% случаев, в остальных выявляется дис- и паракератоз. По этой же причине нецеле­сообразно брать мазки-отпечатки (Pap-smear) для цитологи­ческого исследования с тканей наружных половых органов.

В работах зарубежных исследователей по диагно­стике заболеваний вульвы дана оценка цитологического метода. Однако из-за неутешительных результатов (чув­ствительность метода - 32%) авторы подчеркивают, что "золотым стандартом" в настоящее время остается гисто­логическое исследование патологии вульвы, информа­тивность которого в значительной степени определяется точным выбором места биопсии [5, 7, 11, 12, 14, 21, 23].

Цель исследования - выявление особенностей кли­нического течения предрака и раннего рака вульвы у женщин репродуктивного возраста.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

С 2011 по 2014 г. в гинекологическом отделении МНИОИ им. П.А. Герцена 110 больным с дистрофическими заболева­ниями, предраком и начальным раком вульвы проведен пол­ный комплекс обследований с анализом клинических осо­бенностей и выявлением последовательности воздействия различных факторов, формирующих предпосылки к разви­тию дистрофических заболеваний и неоплазий вульвы.

Анализ амбулаторных карт и историй болезни всех женщин позволил нам дополнительно изучить особен­ности клинического течения патологических процессов наружных половых органов в зависимости от возраста.

Возраст больных в исследовании колебался от 18 до 70 лет (36±3,5).

Все больные были распределены на 2 основные груп­пы. 1-ю группу составили пациентки пре- и постменопаузального возраста (от 49 до 70 лет), 2-ю - репродуктивно­го возраста (от 18 до 49 лет). При анализе повозрастного распределения больных выявлены практически равные по численности когорты (табл. 1).

Менструальная функция была не изменена у 72 (65%) из 110 женщин. Возраст менархе варьировал от 11 до 18 лет (средний возраст - 14,5±0,3 года). Средняя продолжи­тельность менструального цикла составила 28±0,4 дней. Таким образом, значительных нарушений менструальной функции не выявлено.

Большинство пациенток неоднократно обращались к гинекологам и дерматологам по поводу зуда и диском­форта в области наружных половых органов. Врач прово­дил консервативное лечение "лейкоплакии и крауроза" в течение многих месяцев, а иногда и лет, без гистоло­гического уточнения диагноза. Более чем у половины (n=78; 71%) больных проводилась длительная и необо­снованная противовоспалительная или гормональная терапия с неудовлетворительными результатами без ци­тологического и/или гистологического исследований, на­правленная лишь на ликвидацию симптомов.

Длительность анамнеза в 54,5% случаев превысила 1 год. В течение этого периода назначение различных мазей и кремов, седативных средств, витаминов, гормо­нальных препаратов нередко снимало или уменьшало зуд, дискомфорт и болевые ощущения. Больные, почувство­вав облегчение, переставали посещать врача. Впослед­ствии у 40% пациенток были выявлены диспластические процессы различной степени выраженности и начальные формы рака вульвы.

Все вышесказанное служит поводом для критическо­го пересмотра методик обследования пациенток с данной патологией. Неадекватная трактовка жалоб и объективных данных, полученных в процессе осмотра женщин, недоста­точная онкологическая настороженность врачей и отсут­ствие должного клинического опыта для правильной оцен­ки состояния наружных половых органов приводят к росту числа запущенных форм опухолевых процессов.

Согласно данным планового гистологического исследо­вания биоптатов вульвы, в 1-й группе пациенток диагноз "склеротический лишай" был установлен у 28 (47%) боль­ных, "плоскоклеточная гиперплазия" - у 8 (13%) боль­ных, "интраэпителиальной неоплазией вульвы" (VIN I -VIN III) - у 8 (13%) больных, "рак вульвы IA стадии" - у 16 (27%) больных (табл. 2).

Таким образом, в 1-й группе преобладали больные с диагнозом "рак вульвы IA стадии" (27%) по сравнению с "VIN" (13%). Клинически ранний рак вульвы был пред­ставлен в виде небольшого узелка или бородавчатого, по­хожего на цветную капусту, образования. У 2 пациенток поражения вульвы были представлены гиперпигментированными, возвышающимися над поверхностью образова­ниями светло-коричневого цвета.

У 47% женщин в пре- и постменопаузе выявлен скле­ротический лишай, что связывает это заболевание с воз­растными изменениями вульвы. Клиническая картина склеротического лишая определялась давностью и вы­раженностью патологического процесса. Если в ранний период заболевания у большинства больных кожно-слизистый покров был депигментирован, белесоватого цвета, то по мере прогрессирования заболевания отме­чалось снижение оволосения в области лобка и больших половых губ, кожно-слизистые покровы были сглажены, отмечалась их складчатость с нарушением эластичности.

Ведущим симптомом (93%) у больных в данной груп­пе был упорный и мучительный зуд, который в большин­стве случаев приводил к потере трудоспособности и сни­жению качества жизни. Вероятнее всего, в основе зуда лежат нарушения в трофике тканей наружных половых органов, которые приводят к истончению, сухости, появ­лению трещин и ссадин вследствие расчесов. Отмечались болезненность, жжение, чувство сухости, напряжение и стягивание кожно-слизистых покровов. У пациенток с длительным анамнезом заболевания (54,5%), когда склероз и атрофия становились более выраженными, кли­тор и малые половые губы практически не определялись. Большие губы в виде утолщенных валиков ограничивали резко суженный вход во влагалище, кожно-слизистые по­кровы становились ригидными и приобретали перламу­тровый оттенок.

Согласно данным планового гистологического исследо­вания биоптатов вульвы, во 2-й группе пациенток морфоло­гический диагноз "плоскоклеточная гиперплазия" установ­лен у 25 (50%) больных, "склеротический лишай" - у 5 (10%) больных, "VIN I - VIN III" - у 14 (28%) больных, "рак вульвы IA стадии" - у 6 (12%) больных (табл. 3).

Таким образом, анализируя полученные данные, у большинства больных репродуктивного возраста мор­фологический диагноз "VIN" (29%) превалировал по сравнению с инвазивным опухолевым процессом (12%) и протекал бессимптомно более чем в 50% случаев. При этом у остальных больных доминирующим проявлением был зуд. Более чем у 60% женщин VIN носила многооча­говый характер. Клинически очаги VIN имели вид от­дельных или сливных безболезненных папул или бляшек с неровными краями. На кожной поверхности поражения были представлены в форме белесоватых бляшек с ги­перкератозом, на слизистой оболочке - в форме папул розового или красного цвета. Следует отметить, что риск прогрессирования VIN в инвазивную форму рака у жен­щин репродуктивного возраста отмечается редко - при­близительно в 5% случаев. Следовательно, тщательное обследование этого контингента больных позволяет избежать дальнейшего развития опухолевого процесса [б, 14, 24].

У 50% больных репродуктивного возраста выявле­на плоскоклеточная гиперплазия. Клиническая картина последней была представлена зудом (n=19; 76%), кото­рый носил менее выраженный характер, чем у пациенток 1-й группы, и приносил значительно меньше страданий больным. Пациентки предъявляли жалобы на белесова­тые бляшки, локализованные на больших половых губах, клиторе, в складках между большими и малыми половыми губами, реже занимающие всю поверхность вульвы.

Если для склеротического лишая характерны диффузность и симметричность поражения, который в нашем исследовании зарегистрирован в у 26 (93%) больных, то при плоскоклеточной гиперплазии мы наблюдали очаго­вый характер процесса. При этом изменения у всех па­циенток данной группы исходили из разных областей на­ружных половых органов. Наиболее частая локализация опухоли - большие и малые половые губы (n=24; 73%), реже - клитор, задняя спайка, промежность (n=9; 27%). Степень агрессивности течения опухоли вульвы нарастает от задней спайки к клитору [12, 13, 20, 23, 25].

Следующий этап исследования был связан с изучени­ем инфекционной составляющей при предраке и началь­ном раке наружных половых органов. Следует обратить внимание на полное отсутствие обследований, направ­ленных на выявление папилломавирусной инфекции (ПВИ) у женщин пре- и постменопаузального периода. Обычно врачи-гинекологи при осмотре устанавливали диагноз "крауроз вульвы" (терминология старой клас­сификации). Обследование ограничивалось визуальным осмотром и назначением мазей для снятия зуда.

Однако в настоящее время многие авторы связыва­ют рост частоты рака вульвы с увеличением количества женщин, страдающих ПВИ, что свидетельствует о важной роли ВПЧ в многоступенчатом процессе канцерогенеза [8, 10, 15, 17, 21, 26-28].

В проведенном исследовании тестирование на ДНК ВПЧ вульвы методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) было выполнено всем больным. Среди женщин 1-й группы ПВИ выявлена у 46 (77%) больных. При этом 16-й и 18-й типы выявлены у 18 (30%) больных; 31-й и 33-й типы - у 10 (17%) больных; 6-й и 11-й типы - у 18 (30%) больных, ВПЧ отсутствовал у 14 больных (табл. 4).

Среди женщин 2-й группы ПВИ выявлена у 45 (90%) больных. При этом 16-й и 18-й типы выявлены у 29 (58%) больных; 31-й и 33-й типы - у 10 (20%) больных; 6-й и 11-й типы - у 6 (12%) больных, ВПЧ отсутствовал у 5 (10%) больных (табл. 5).

Необходимо отметить, что ПВИ у подавляющего чис­ла больных не сопровождалась никакими клиническими проявлениями.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Таким образом, частота выявления ДНК ВПЧ в значи­тельной степени была связана с возрастом обследуемой группы. Пиковый уровень ВПЧ отмечался у молодых жен­щин (90%). При этом в 78% случаев ВПЧ был представ­лен типами высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33) и в 100% случаев был ассоциирован со злокачественным процессом. Инфицированность ПВИ у больных в пре-и постменопаузе в данном исследовании достаточно вы­сока (77%), но представлена разнообразным спектром ВПЧ как высокого онкогенного риска: 16, 18, 31 и 33-й типы (30 и 17% соответственно), так и низкого онкогенного риска - 6-й и 11-й типы (30%) практически в рав­ных соотношениях. При этом VIN и начальный рак вуль­вы у женщин данной группы были ассоциированы с ВПЧ лишь в 30% случаев.

У женщин в пре- и постменопаузе в связи с преобла­данием фоновых дистрофических изменений в виде скле­ротического лишая морфологический диагноз VIN раз­личной степени устанавливают достаточно редко, чаще диагностируют инвазивный рак. Анализ вышесказанного позволяет считать склеротический лишай заболеванием, предшествующим раку наружных половых органов. Этот контингент больных необходимо тщательно и комплексно обследовать с постоянным динамическим наблюдением [20, 22, 23, 25, 28].

В то же время у молодых пациенток фоновым забо­леванием является плоскоклеточная гиперплазия, где по­следовательность развития опухоли (VIN I - VIN II - VIN III) прослеживается более четко и в значительной сте­пени напоминает развитие рака шейки матки. Отмечено, что у молодых женщин ПВИ обычно носит временный характер, происходит более быстрая самопроизволь­ная элиминация вируса и регрессия имеющейся ВПЧ-ассоциированной патологии по сравнению с женщинами более позднего возраста. В данной группе чаще всего обнаруживают ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 18, 31 и 33-й типы), на долю которых приходится 78%. Следо­вательно, включение в алгоритм обследования больных с дистрофическими процессами вульвы ПЦР-диагностики не вызывает сомнений. Полученные результаты позволя­ют убедительно и целенаправленно планировать меро­приятия по профилактике вирус-индуцированного рака [10, 16, 22, 24, 26-28].

Таким образом, высокая частота несвоевременной ди­агностики предрака и начального рака вульвы обуслов­лена длительным самолечением пациенток, необоснован­ной противовоспалительной и гормональной терапией, неправильным забором материала для цитологического и гистологического исследований и отсутствием онколо­гической настороженности у врачей-гинекологов общей практики [1, 2, 6, 15, 21, 23].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Диагноз предрака или начального рака, развившихся на фоне дистрофических поражений вульвы, установить трудно. Существующие методы диагностики недостаточно эффективны, поэтому должны учитываться факторы ри­ска (вирусная инфекция, биологическая агрессивность опухоли), позволяющие отобрать контингент больных с патологией наружных половых органов. В этой ситуа-

ции грамотное планирование диагностики и ее высоко­квалифицированная реализация играют решающую роль для судьбы больной.

В молодом возрасте патология вульвы чаще клиниче­ски проявляется в виде плоскоклеточной гиперплазии, а в пре- и в постменопаузальном - в виде склеротическо­го лишая.

Исходя из вышеизложенного, у женщин репродук­тивного возраста неоплазии вульвы чаще выявляются в форме VIN, и во всех случаях они ассоциированы с ВПЧ высокого онкогенного риска; у женщин пре- и постменопаузального возраста - на стадии инвазивного рака вуль­вы, редко ассоциированы с ВПЧ (30%).

Одна из особенностей клинического течения неоплазий вульвы у женщин репродуктивного возраста - ха­рактерное развитие нескольких очагов малигнизации, которые возникают синхронно или метахронно. Мультифокальность опухоли является важным неблагоприят­ным прогностическим фактором течения предрака и рака вульвы, что нередко приводит к ошибкам в диагностике. У пациенток пери- и постменопаузального возраста зло­качественный процесс чаще выявляется на стадии моно­фокальной инвазивной опухоли.

Усилия ученых разных стран в течение многих деся­тилетий направлены на разработку новых и эффективных подходов в диагностике злокачественных новообразо­ваний вульвы. К настоящему времени накоплен значи­тельный научный и клинический материал, но результаты диагностики больных со злокачественными опухолями вульвы не могут расцениваться как удовлетворительные и требуют проведения дальнейших исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб. : Фо­лиант, 2002. 542 с.

2. Жаров А.В., Важенин А.В. Оптимизация лечения больных раком вульвы. Челябинск : Типография ЧТЗ, 2005. 132 с.

3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онко­логической помощи населению РОССИИ в 2015г. М., 2016.

4. Петрова Г.В., Каприн А.Д., Грецова О.П., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России. М., 2015.

5. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболева­ния наружных половых органов: руководство для врачей. М. : МИА, 2002. 302 с.

6. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Киселев В.И., Свешников П.Г. и др. Рак вульвы: этиопатогенетическая концепция. М. : Молодая гвардия, 2006. 192 с.

7. Кауфман Р., Фаро С., Браун Д. Доброкачественные за­болевания вульвы и влагалища : пер. с англ. М. : Бином, 2009. 548 с.

8. de Witte C.J., van de Sande A.J., van Beekhuizen H.J., Koeneman M.M. et al. Imiquimod in cervical, vaginal and vulvar intraepithelial neoplasia: a review // Gynecol. Oncol. 2015 Nov. Vol. 139, N 2. P. 377-384.

9. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М. : Димитрейд График Групп, 2008. 208 с.

10. Хашукоева А.З., Отдельнова О.Б., Купеева Е.С. Фотодина­мическая терапия дистрофических заболеваний вульвы в сочетании с папилломавирусной инфекцией // Лечение и профилактика. 2012. № 4. С. 78-80.

11. Уилкинсон Э.Дж., Стоун К.И. Заболевание вульвы. Клини­ческое руководство : пер. с англ. М. : Бином, 2009. 248 с.

12. Del Pino M., Rodriguez-Carunchio L., Ordi J. Pathways of vulvar intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma // Histopathology. 2013. Vol. 62, N 1. P. 161-175.

13. Foster D.C. Vulvar disease // Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 100, N 1. P. 145-163.

14. Дисаи Ф.Дж., Крисман У.Т. Клиническая онкогинекология : пер. с англ. М. : Рид Элсивер, 2011. Т. 1. 316 с.

15. Урманчеева А.Ф., Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. Практи­ческая онкогинекология: избранные лекции. СПб : Центр ТОММ, 2008. 400 с.

16. Stehman F.B., Look K.Y. Carcinoma of the vulva // Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 107. N 3, P. 719-733.

17. Chovanec J., Moukova L., Feranec R. Preinvasive lesions in gynecology - vulva // Klin. Onkol. 2013. Vol. 26, suppl. P. S44-S46.

18. ACOG Committee Opinion No. 509: Management of vulvar intraepithelial neoplasia // Obstet. Gynecol. 2011 Nov. Vol. 118, N 5. P. 1192-1194.

19. Черенков В.Г., Александрова И.В., Шпенкова А.А. Рак вульвы: патогенетические варианты, диагностика, лече­ние, пластические операции // Опухоли женской репро­дуктивной системы. 2010. № 4. С. 78-85.

20. Wallbillich J.J., Rhodes H.E., Milbourne A.M. Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN 2/3): comparing clinical outcomes and evaluating risk factors for recurrence // Gynecol. Oncol. 2012. Vol. 127, N 2. P. 312-315.

21. Чулкова О.В., Новикова Е.Г., Соколов В.В., Чулкова Е.А. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболе­ваний вульвы // Практическая онкология. 2006. Т. 7, № 4. С. 197-204.

22. Yutaka U., Takayuki E., Toshihiro K. Two distinct pathways to development of squamous cell carcinoma of the vulva // J. Skin Cancer. 2011. P. 34-41. Article ID 951250.

23. Reauer S. Vulvar lichen sclerosus. The importance of early clinical and histological diagnosis // Hautartz. 2004. Vol. 55, N 2. P. 158-164.

24. Siegler E., Segev Y., Mackuli L., Auslender R. et al. Vulvar and vaginal cancer, vulvar intraepithelial neoplasia 3 and vaginal intraepithelial neoplasia 3: Experience of a Referral Institute // Isr. Med. Assoc. J. 2016 May. Vol. 18, N 5. P. 286-289.

25. van de Nieuwenhof H.P. Lichen Sclerosus and Vulvar Intraepithelial Neoplasia in Vulvar Cancer. Veghel, 2010. P. 412-418.

26. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. 112 с.

27. van de Nieuwenhof H.P., van Kempen L.C.L.T., de Hullu J.A. The etiologic role of HPV in vulvar squamous cell carcinoma fine tuned // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009. Vol. 18, N 7. P. 2061-2067.

28. Nelson E.L., Bogliatto F., Stockdale CK. Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) and condylomata // Clin. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 58, N 3. P. 512-525.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)