Роль гормональных нарушений в канцерогенезе опухолей женской репродуктивной системы

• Бабаева Наталья Александровна
• Ашрафян Лев Андреевич
• Антонова Ирина Борисовна
• Алешикова Ольга Ивановна
• Ивашина Светлана Вячеславовна

Резюме

Состояние проблемы. Согласно современным представлениям, основным фактором, стимулирующим клетки эстрогензависимых органов к патологическому росту, является не уровень эстрогенов, а наруше­ние баланса метаболитов, имеющих различную способность активировать клеточную пролиферацию. Экс­перименты доказали необходимость поддержания такого баланса между этими метаболитами, в которых концентрация 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) превышает концентрацию 16а-гидроксиэстрона (16а-ОНЕ1) по крайней мере в 2 раза или больше.

Материал и методы. У 90 женщин в периоде постменопаузы без анамнестических данных о наличии рака, 60 больных раком молочной железы, 60 больных раком эндометрия, 67 больных со злокачественными эпителиальными опухолями яичников определяли отдельные концентрации 2-ОНЕ1 и 16а-ОНЕ1 в моче.

Результаты. У большинства больных раком эндометрия, яичников и молочной железы, особенно в со­четании с повышенным индексом массы тела, метаболизм эстрогенов ориентирован на синтез "канцеро­генных метаболитов".

Выводы. Соотношение 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 является биомаркером, надежным диагностическим крите­рием при определении риска развития эстрогензависимых опухолей. Из полученных результатов следует, необходимость в блокировке указанного ключевого пути патологической пролиферации в гормонозависимых органах.

Ключевые слова:рак репродуктивных органов, метаболиты эстрогенов, рак молочной железы, рак эндометрия, рак яичников

Несмотря на предпринимаемые в течение послед­него столетия попытки сформировать четкую кон­цепцию канцерогенеза, в том числе при опухолях женской репродуктивной системы, следует признать, что сегодня еще не выработано единой этиологической схемы, способной объединить все многообразие зло­качественных опухолей. С учетом накопленных знаний к настоящему моменту определены 3 последовательных этапа в формировании неоплазии: этап трансформации; этап неконтролируемого размножения трансформиро­ванных клеток; этап прогрессии [1, 2]. Понятно, что се­годня невозможно сформировать исчерпывающую кар­тину по всем этапам канцерогенеза. Однако вследствие ряда общих моментов в развитии неоплазий репро­дуктивного тракта проблема патогенеза рака женских репродуктивных органов отлична от опухолей других локализаций. Выделяются факторы и группы риска именно для пациенток с заболеваниями органов жен­ской репродуктивной системы. На наш взгляд, исходя из анализа многолетних исследований наиболее важным ключевым фактором является нарушение гормонально­го метаболизма в постменопаузальном периоде как пу­сковой механизм злокачественной трансформации.

Можно выделить 5 основных факторов инициации канцерогенеза в органах репродуктивной системы [3]:

■ терминальные мутации генов BRCA1 и BRCA2, обу­словливающие наследственную предрасположен­ность к развитию ряда опухолевых заболеваний репродуктивных органов (рак молочной железы, яичников, эндометрия);

■ пониженное (меньше 2:1) соотношение физиологи­ческого и канцерогенного метаболитов эстрогенов -2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1), характеризующее состояние гормо­нального (эстрогенного) баланса в женском орга­низме и определяющее риск развития опухолей в эстрогензависимых органах и тканях;

■ эпигенетические нарушения (аномальное метилиро­вание) в опухоль-супрессорных генах, возникающие на ранних стадиях процесса опухолеобразования и способствующие повышению малигнизирующей активности клеток-мишеней;

■ хронические воспалительные заболевания в органе-мишени как одно из наиболее ранних событий в кан­церогенезе;

■ инфекционный фактор.

К настоящему времени многочисленными исследова­ниями установлено, что в случае повышенного содержа­ния 16α-ОНЕ1 патологические пролиферативные про­цессы в гормонозависимых органах и тканях многократно усиливаются. Нарушение гормонального баланса в орга­низме - нарушение соотношения 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 -становится актуальной эндокринологической составляю­щей канцерогенеза в женской популяции [1, 4].

Участие эстрогенов в развитии неоплазий в тканях женской репродуктивной системы является общепри­знанным и рассматривается как один из ведущих факто­ров их возникновения (рис. 1).

Эстрадиол как один из наиболее активных женских половых гормонов оказывает существенное влияние на метаболическую и пролиферативную активность клеток. Согласно генотоксической теории, эндогенные и экзоген­ные эстрогены способствуют развитию новообразований, стимулируя размножение нормальных клеток, увеличе­ние числа клеточных делений повышает вероятность слу­чайных генетических повреждений. При накоплении 3-7 подобных мутаций, не ликвидированных иммунной си­стемой, эстрогензависимая пролиферация трансформи­рованных клеток приводит к развитию опухоли, которая поддерживается избыточной гормональной стимуляцией [5-8]. Эндокринная составляющая является основопола­гающей в развитии злокачественных опухолей гормонозависимых органов: молочной железы, эндометрия, яич­ников, шейки матки, вульвы.

За последние 15-20 лет сформировалась теория промоторного варианта гормонального канцерогенеза, свя­занная с действием некоторых метаболитов эстрогенов [9-11]. Выключение яичникового стероидогенеза после наступления менопаузы запускает компенсаторные меха­низмы внегонадной продукции эстрогенов. Классические эстрогены эстрадиол и эстрон, образуясь из андрогенных предшественников - тестостерона и андростендиона, спо­собны к взаимопревращениям и формированию большого количества метаболитов. Наибольшее значение в реак­циях обмена эстрогенов имеют окислительные процессы, в первую очередь гидроксилирование. Некоторые гидроксилированные производные эстрогены называются не­классическими фенолстероидами [12, 13]. Увеличение их продукции ряд исследователей [7, 10, 15] рассматривает как фактор предрасположенности к развитию некото­рых опухолей, в частности рака эндометрия. 2-гидрокси-и 4-гидроксипроизводные сегодня обозначаются как катехолэстрогены [7, 13, 16]. Таким образом, гормональный канцерогенез, по сути, является метаболическим.

Метаболическая активность эстрогенов напрямую свя­зана с активацией специфических рецепторов [14, 17]. В настоящее время выявлена четкая закономерность между активностью метаболитов эстрогенов и развитием опухолей в эстрогензависимых тканях. В основном это происходит по двум направлениям: эстроген может сти­мулировать деление клеток молочной железы или эндоме­трия, которые уже имели какие-либо мутации в ДНК (инду­цируемые онкогеном или вирусом) или вновь приобрели какую-то мутацию. Это могут быть спонтанные мутации, вызванные канцерогенами или радиацией. Независимо от того, чем вызваны эти мутации, эстроген стимулирует про­лиферацию этих клеток и приводит к росту измененной клетки (опухоли) [15]. Согласно современным представле­ниям, основным фактором, стимулирующим клетки эстрогензависимых органов и тканей к патологическому росту, является не сам уровень эстрогенов, а нарушение баланса его метаболитов, имеющих разную способность к актива­ции клеточной пролиферации [1]. Эксперименты in vivo доказали необходимость в поддержании такого баланса между этими метаболитами, при котором концентрация 2-ОНЕ1 должна превышать 16α-ОНЕ1 более чем в 2 раза. Отношение 2-ОНЕ1 к 16α-ОНЕ1 (2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1) явля­ется биомаркером, надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстрогензависимых опухолей [3, 16, 17]. Установлено, что при повышен­ном содержании в организме женщины 16α-ОНЕ1 патоло­гические пролиферативные процессы в органах и тканях репродуктивной системы многократно усиливаются [1, 4].

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В нашем исследовании были обследованы следующие группы пациенток, лечившихся в Российском научном центре рентгенорадиологии с января 1999 г. по май 2010 г.: 90 женщин в периоде постменопаузы без анамнестиче­ских данных о наличии рака любой локализации и группы больных раком женских половых органов в постменопаузальном возрасте, в том числе 60 больных раком молоч­ной железы (РМЖ), 60 больных раком эндометрия (РЭ), 67 больных со злокачественными эпителиальными опу­холями яичников (ЗЭОЯ). Средний возраст обследуемых пациенток составил 60,2±1,0 год.

Для количественного определения соотношения ме­таболитов эстрогенов в моче (2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1) в на­стоящей работе был использован иммуноферментный набор ESTRAMET 2/16 ELISA (Mirax-Pharma). С помощью набора ESTRAMET 2/16 определяли индивидуальные концентрации 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 в моче. Принцип ис­следования основан на конкурентном методе твердофаз­ного иммуноферментного анализа. 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 в моче обнаруживаются в форме 3-глюкуронида и 3- или 16α-глюкуронидов соответственно. Значения уровня ме­таболитов эстрогенов в моче: 16α-ОНЕ1 - 0,6-10 нг/мл; 2-ОНЕ1 - 1-20 нг/мл; среднее значение соотношения 2-ОН/16α-ОН для здоровых женщин соответствует 2.

Полученные данные обрабатывали с помощью пакета статистических программ SPSS 19.0 для Windows. Для графи­ческого представления данных использовался MS Excel. При этом соблюдались общие рекомендации для медицинских исследований. Определялись арифметические величины (М), их ошибки (т). Для оценки статистической значимости различий (р-оценка) количественных данных применяли t-тест для сравнения двух групп; метод Ньюмена-Коулса (аналог ί-теста) применяли для сравнения нескольких групп. Различия в полученных показателях считались досто­верными при р<0,05 (95% уровень значимости).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Рак молочной железы. Согласно классической схеме, основную роль в патогенезе данного заболевания играет избыточная, не встречающая противодействия эстрогенная стимуляция эпителия протоков и железистой ткани. Дан­ная концепция остается ведущей и в настоящее время, объ­ясняя механизмы действия ряда факторов, ассоциируемых с повышением риска развития РМЖ. В постменопаузальном возрасте при угасании и изменении функции яичников трансформируются механизмы возникновения гормоноиндуцируемого рака, прежде всего связанные с особенностями метаболизма эстрогенов. Для изучения этого вопроса мы обследовали 60 пациенток с РМЖ и 30 пациенток контроль­ной группы, определяя уровень метаболитов в моче (2-ОН, 16α-ОН) и их соотношение. Данные приведены в табл. 1.

Из приведенных данных следует, что средний уровень метаболита 2-ОН в группе больных РМЖ в 2,6 раза ниже, чем в контрольной группе. В то же время средний уровень метаболита 16α-ОН оказался выше, чем в контрольной группе, в 2,1 раза. Соотношение метаболитов в группах также демонстрировало существенные статистически до­стоверные различия (р<0,01). В контрольной группе ве­личина 2-ОН/16α-ОН более чем в 5 (5,7) раз превышала этот же коэффициент для больных РМЖ.

Группы исследования (основная и контрольная) были подразделены на подгруппы в зависимости от уровня со­отношения метаболитов 2-ОН/16α-ОН в значениях: <1; 1-1,5; 1,5-2 и >2 (рис. 2).

У пациенток контрольной группы соотношение мета­болитов 2-ОН/16α-ОН <1 не выявлено. При РМЖ данное соотношение установлено у 28 пациенток. Коэффициент 1,0-1,5 в контрольной группе наблюдался у 4 пациенток, что в 5 раз ниже числа наблюдений для РМЖ. Коэффи­циент >2 имел место у большинства больных контроль­ной группы (20), в то время как при РМЖ он отмечен лишь в 2 случаях.

Мы провели анализ соотношения метаболитов 2-ОН/16α-ОН в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) (рис. 3). Обращает на себя внимание, что в группе боль­ных с низким ИМТ (отсутствие клинически выраженных проявлений метаболического синдрома) отмечен низ­кий (0,8) коэффициент соотношения метаболитов. Ины­ми словами, при РМЖ участие агрессивных метаболитов в формировании баланса гормонов более значительно у пациенток и без ожирения. Можно предположить, что у этих больных вклад общего пула эстрогенов более вы­сок и реализация канцерогенного эффекта идет по промоторному физиологическому варианту. Эти данные могут дополнить и расширить понимание механизмов возникновения опухоли при гормонозависимом РМЖ.

Отчетливо прослеживается и следующая тенденция: по мере нарастания ИМТ снижается соотношение мета­болитов, о чем свидетельствует более высокий уровень экспрессии 16α-ОН. В то же время в группе контроля соотношение этих двух метаболитов при различных ИМТ подвержено меньшим колебаниям. Однако следует осо­бо отметить, что при ИМТ >30 кг/м² в группе контроля за­фиксировано падение коэффициента ниже 2. Можно кон­статировать, что любое увеличение ИМТ свидетельствует о формировании целого комплекса метаболических на­рушений, а повышенная экспрессия 16α-ОН - один из факторов. Учет этого фактора формирует совершенно новые принципы профилактики, мониторинга и ранней диагностики рака репродуктивных органов. Смещение эстрогенного баланса в сторону продукции метаболита 16α-ОН создает предпосылки для усиленного образо­вания устойчивого гормон-рецепторного комплекса (16α-ОН + ER), индуцирующего в свою очередь пролонги­рованный пролиферативный сигнал. Именно поэтому по­вышенное содержание 16α-ОН в настоящее время можно рассматривать как фактор риска развития РМЖ.

Рак эндометрия. РЭ давно и устойчиво относят к гормонозависимым опухолям человека [1, 3, 5]. Несомненный интерес представляют особенности реализации различ­ных механизмов гормонального канцерогенеза. С целью изучения этого вопроса мы обследовали 60 больных РЭ и 30 пациенток контрольной группы с атрофией эндоме­трия, определяя уровень метаболитов в моче (16α-ОНЕ1, 2-ОНЕ1) и их соотношение. Данные приведены в табл. 2.

Из приведенных данных следует, что средний уровень метаболита 2-ОН в группе больных РЭ (6,82 нг/мл) на 26,8% ниже, чем в контрольной группе (9,31 нг/мл). В то же время средний уровень метаболита 16α-ОН оказался выше, чем в контрольной группе (6,66 и 4,43 нг/мл соответственно), -на 33,5%. Соотношение метаболитов в группах также де­монстрировало существенные статистически достоверные (р<0,001) различия. При РЭ величина 2-ОН/16α-ОН нахо­дилась на уровне 1,16, в то время как в контрольной группе этот показатель был 2,1. Снижение величины 2-ОН/16α-ОН при РЭ составило 51,5% по сравнению с пациентками кон­трольной группы. В контрольной группе уровни метаболи­та 2-ОН находились в пределах от 1 до 20 нг/мл, а уровни 16α-ОН - от 0,6 до 10 нг/мл, что соответствовало резуль­татам, полученным другими исследователями [18-22]. В группе больных РЭ показатель 2-ОН также был в вышеу­казанных границах у всех пациенток. Уровень 16α-ОН был выше обозначенных пределов у 6 (19,3%) больных. Полу­ченные данные свидетельствуют о том, что в группе боль­ных РЭ в постменопаузе метаболизм эстрона ориентирован на продукцию агрессивного метаболита 16а-ОН. В кон­трольной группе вероятность подобного пути метаболизма представляется весьма низкой.

Для более наглядного примера мы разбили наши груп­пы исследования (основную и контрольную) на подгруп­пы в зависимости от уровня соотношения метаболитов 2-ОН/16α-ОН в значениях: <1; 1-1,5; 1,5-2 и >2 (рис. 4). Из полученных данных следует, что при соотношении уровня метаболитов 2-ОН/16α-ОН <1 атрофия эндометрия не выявлялась (0%), тогда как РЭ диагностирован в 42% случаев. При соотношении 1,0-1,5 частота атрофии эн­дометрия составила 13,3%, что примерно в 2,4 раза выше числа наблюдений РЭ (32,3%). Следует обратить внимание на то, что в группе, где соотношение уровня метаболитов 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 было 1,5-2, частота РЭ и атрофии прибли­зительно одинаковы (19,4 и 20,0% соответственно), то есть примерно у каждой 5-й женщины. И наконец, при соотно­шении >2 частота атрофии составила 66,7%, тогда как РЭ -6,5% (все данные статистически достоверны, р=0,0006).

Таким образом, соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 мож­но считать адекватным маркером и диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстрогензависимых опухолей, в частности РЭ.

Столь значимые различия в метаболизме у больных РЭ и женщин контрольной группы могут быть объяснены частотой метаболического синдрома, рассматриваемого многими исследователями [18, 19, 21, 23, 24].

С этой точки зрения мы провели анализ соотноше­ния метаболитов 2-ОН/16α-ОН в зависимости от ИМТ. ИМТ в группе больных РЭ превышал 30 кг/м² в 41,7%, был равен 25,00-29,99 кг/м² в 20% и соответствовал норме в 38,3% случаев. ИМТ в контрольной группе превышал 30 кг/м² в 13,5%, был равен 25,00-29,99 кг/м² в 19,8% и со­ответствовал норме в 66,7% случаев (р<0,05) (табл. 3). У больных прослеживается тенденция увеличения значения соотношения метаболитов по мере нарастания ИМТ. В группе контроля соотношение этих двух метаболитов при различных ИМТ практически не меняется. Однако разница статистически недостоверна, поэтому говорить о каком-либо качественном различии невозможно.

Таким образом, при РЭ участие агрессивных метабо­литов в формировании баланса гормонов представляется более значительным у пациенток без ожирения. Эти дан­ные могут дополнить и расширить понимание механизмов возникновения опухоли при гормононезависимом РЭ.

Рак яичников. Злокачественные эпителиальные опу­холи яичников представляют неоднородную группу ново­образований, сложную для интерпретации при выяснении путей этиопатогенеза. Наше исследование направлено на исследование баланса метаболитов эстрогенов при раке яичников (РЯ). Проанализированы результаты измерения уровня метаболитов эстрогенов у 67 больных ЗЭОЯ и 30 па­циенток контрольной группы (табл. 4).

Из приведенных данных следует, что средний уро­вень метаболита 2-ОН в группе больных РЯ (8,25 нг/мл) на 11,4% ниже, чем в контрольной группе (9,31 нг/мл). В то же время средний уровень метаболита 16α-ОН ока­зался выше, чем в контрольной группе (8,69 и 4,43 нг/мл соответственно), на 49,03%, то есть был выше практически в 2 раза. Соотношение метаболитов в группах также де­монстрировало существенные статистически достоверные (р<0,001) различия. При РЯ величина 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 находилась на уровне 1,04, в то время как в контрольной группе этот показатель был 2,32. Снижение величины 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 при РЯ составило 55,2% по сравнению с данными пациенток контрольной группы.

Мы провели анализ соотношения метаболитов 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в зависимости от ИМТ. ИМТ в группе больных РЯ был >30 кг/м² в 31,3%, равен 25,00-29,99 кг/м² -в 50,7% и в норме - в 18,0% случаев. Полученные дан­ные приведены в табл. 5.

В контрольной группе наблюдается некоторая впол­не объяснимая тенденция к снижению соотношения метаболитов при увеличении ИМТ. При РЯ наиболее низкое (более чем в 2 раза меньшее, чем в контроль­ной группе) соотношение выявлено при повышенном ИМТ (25,00-29,99). И хотя ожирение и нормальный ИМТ представлены значительно более низкими, чем в кон­трольной группе, но не столь различными показателями. Возможное объяснение кроется в длительном малосимптомном течении опухолей яичников (70% выявляется при III-IV стадиях заболевания), сопровождающемся снижением аппетита и потерей веса. Таким образом, на момент установки диагноза многие больные весят мень­ше, чем до болезни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При анализе результатов соотношения метаболитов при раке различных органов женской репродуктивной системы в зависимости от ИМТ, характеризующего соот­ношение жировой и мышечной ткани в организме жен­щин, видно, что коэффициент соотношения метаболитов при всех локализациях неоплазий находится в обрат­ной зависимости от ИМТ - при нарастании массы тела, а следовательно, количества жировой ткани, происходит уменьшение данного соотношения. В группе контроля также имеется некоторое снижение коэффициента при увеличении веса, но оно не столь выражено.

Таким образом, у большинства больных раком органов женской репродуктивной системы, особенно при наличии метаболического синдрома, в отличие от здоровых паци­енток, метаболизм эстрогенов, который осуществляется через систему цитохромов Р-450, ориентирован на синтез канцерогенных метаболитов, что в свою очередь созда­ет предпосылки для образования устойчивого комплекса гормон-рецептор, индуцирующего длительный пролиферативный сигнал.

Очевидно, что в постменопаузе формируются 4 ва­рианта состояния гормональной системы. При первом, протекающем на фоне высокой экспрессии 16α-ОНЕ1 при сохраненном рецепторном статусе, формируется патогенетическая база гиперпластических процессов. Остальные варианты ассоциируются с инволютивными, атрофическими процессами, низким ИМТ, остеопенией и остеопорозом.

Определяя вероятную модель канцерогенеза в пост­менопаузе, мы столкнулись с тем, что вся физиология постменопаузы формирует ряд существенных нарушений, способствующих увеличению фактора хронической пато­логической пролиферации (рис. 5).

При этом можно выделить 2 основных вектора:

■ вектор, способствующий развитию пролиферативных процессов через систему гормональной регу­ляции (сохраненный рецепторный статус, высокий уровень экспрессии агрессивных метаболитов);

■ вектор, индуцирующий пролиферацию через этап инволютивно-атрофических процессов с наруше­нием трофики тканей, ее травматичностью, явле­ниями хронического воспаления, выраженными нарушениями микробиоценоза, индуцирующих му­тированные стволовые клетки органов-мишеней.

Из полученных результатов следует, что необходимо блокировать указанный ключевой путь патологической пролиферации в гормонозависимых органах. Один из способов - применение антиметаболических препара­тов, обладающих антиэстрогенным эффектом вследствие стимуляции выработки 2-ОНЕ1. Учет этих особенностей постменопаузального периода формирует дифференци­рованные подходы к реализации профилактических ме­роприятий, и профилактика приобретает патогенетиче­скую направленность.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Патогенетиче­ская профилактика рака репродуктивных органов. М. : Димитрейд График Групп, 2009. 176 с.

2. Берштейн Л.М. Рак гормонозависимых тканей в системе основных неинфекционных заболеваний человека. СПб. : Эскулап, 2009. 128 с.

3. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М. : Димитрейд График Групп, 2008. 216 с.

4. Clemons M., Goss P. Estrogen and risk of breast cancer. // N. Engl. J. Med., 2001. Vol. 344, N 4. P. 276-285.

5. Берштейн Л.М. Циркулирующие стволовые клетки: срав­нение рака молочной железы и патологии сердечно­сосудистой системы // Вопр. онкол. 2009. Т. 55, № 5. С. 528-533.

6. Бохман Я.В., Рыбин Е.П. Полинеоплазии органов репро­дуктивной системы. СПб. : НИИО им. проф. Н.Н. Петрова, 2001. 221 с.

7. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб. : Нау­ка, 2000. 198 с.

8. Киселев В.И., Свешников П.Г., Барановский П.М. и др. Онкобелок Е7 вируса папилломы человека - новый мар­кер ранних стадий канцерогенеза // Terra Medica. 2011. № 1. С. 35-39.

9. Henderson B.E., Feigelson H.S. Hormonal carcinogenesis // Carcinogenesis. 2000. Vol. 21. P. 427-433.

10. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л. : Медицина, 1987. 287 c.

11. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Л. : Меди­цина, 1983. 62 c.

12. Lauritzen C., Studd J. Current Management of the Menopause. London : Taylor and Frances, 2005. 448 p.

13. Kanodia S., Fahey L.M., Kast W.M. Mechanisms used by human papillomaviruses to escape the host immune response // Curr. Cancer Drug Targets. 2007. Vol. 7. P. 79-89.

14. Seeger H., Mueck A.O. The effect of estradiol metabolites and progestogens on the proliferation of human ovarian cancer cells // Panminerva Med. 2006. Vol. 48, N 1. Р. 13-17.

15. Frasor J., Danes J.M., Komm B. et al. Profiling of estrogen up- and down-regulated gene expression in human breast cancers cells: insights into gene networks and pathways underlying estrogenic control of proliferation and cell phenotype // Endocrinology. 2003. Vol. 144. P. 4562-4574.

16. Киселев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы ре­гуляции гиперпластических процессов. М., 2005. 348 с.

17. Jordan V.C. Selective estrogen receptor modulation: concept and consequences in cancer // Cancer Cell. 2004. Vol. 5. P. 2007-2013.

18. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Акопова Н.Б. и др. Измене­ние показателя минеральной плотности костной ткани в постменопаузе // "Алгоритмы в лучевой диагностике и программы лучевого и комплексного лечения больных" : материалы VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. М., 2001. С. 14.

19. Балан В.Е., Сметник В.П., Анкирская А.С., Муравьева В.В. и др. Урогенитальные расстройства в климактерии : ру­ководство по климактерии. М. : Мед. информ. агентство, 2007. С. 194-264.

20. Башмакова М.А., Савичева А.М. Папилломавирусная ин­фекция. Н. Новгород : НГМА, 2002. 21 с.

21. Беляева Л.Е., Шебеко В.И. Гинекологическая эндокри­нология. Патофизиологические основы. М. : Мед. лит., 2009. 256 с.

22. Беляков Н., Мазуров В.И. Ожирение. СПб. : СПбМАПО, 2003. 300 с.

23. Беркетова Т.Ю., Кулыгина М.А., Хорошева Г.А. Заме­стительная гормональная терапия в пери- и постмено­паузе: комплаентность пациента // Леч. врач. 2002. № 5. С. 32-35.

24. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молоч­ной железы: состояние онкологической помощи, заболе­ваемость и смертность. // Опухоли женской репродуктив­ной системы. 2006. № 1. С. 9-13.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)