Опухоль-ассоциированные маркеры СА125 и НЕ4: эффективность и ограничения при диагностике злокачественных опухолей яичников

• Игорь Игоревич Алентов
• Новикова Елена Григорьевна
• Наталья Сергеевна Сергеева

РезюмеОбзор посвящен современным представлениям о серологических маркерах СА125 и НЕ4 и их применении при злокачественных новообразованиях яичников. Приведено краткое описание характеристик и функций данных маркеров, перечислены их источники у доноров, причины специфического и неспецифического изменения их сывороточных уровней при физиологических состояниях и различных заболеваниях. Проведен анализ сведений, касающихся использования СА125 и НЕ4 в качестве инструментов лабораторной диагностики рака яичников. Описаны алгоритм ROMA, включающий уровни СА125 и НЕ4, и его применение для диагностики рака яичников у женщин с новообразованиями в малом тазу.

Ключевые слова:рак яичников, СА125, НЕ4, диагностика, серологические опухоль- ассоциированные маркеры

Рак яичников (РЯ) занимает 8-е место в структуре он­кологической заболеваемости у женщин в России. Доля больных с распространенным РЯ (III-IV ста­дии) остается высокой, а 5-летняя выживаемость пациен­ток не превышает 30-40% [1]. Несмотря на интенсивное комбинированное лечение, у большинства больных раз­виваются рецидивы болезни, эффективность лечения которых зависит как от сроков их выявления, так и от степени чувствительности конкретной опухоли к цитостатикам [2].

Использование подходящих серологических опухольассоциированных маркеров (ОМ) считается адекватным лабораторным подходом для диагностики, мониторинга эффективности лечения и доклинического выявления рецидивов болезни для опухолей ряда локализаций [3]. Маркером выбора при серозном РЯ является СА125. На­копленный за более 30 лет лабораторно-клинический опыт использования СА125 показал, что с его помощью удается решить многие, но не все проблемы, связанные с ранним, доклиническим выявлением рецидивов за­болевания и оценкой эффективности лечения больных РЯ. Так, СА125 имеет недостаточную чувствительность (<50%) при начальных стадиях РЯ всех гистологических типов и распространенных стадиях муцинозного, светлоклеточного и эндометриоидного рака [4]. Кроме того, после многих курсов проведенной химиотерапии степень выраженности реакции маркера на развитие опухолевого процесса может изменяться.

Преодолеть указанные ограничения СА125 как ОМ, по мнению многих исследователей, можно, используя его в комбинации с другими маркерами [5, 6]. Одним из пер­спективных ОМ является идентифицированный в конце про­шлого века в эпителии эпидидимиса человека белок НЕ4.

СА125 (другие названия: cancer antigen 125, MUC16) был впервые описан R. Bast и соавт. [7]. Этот антиген относится к классу онкофетальных белков. Во взрослом состоянии основным источником СА125 у женщин являет­ся эндометрий, далее по убыванию - эпителий маточных труб и эндоцервикс [8]. Помимо органов женской ре­продуктивной системы, данный гликопротеин в неболь­ших количествах выявляется в эпителии респираторного тракта, роговице, мезотелии брюшной и плевральной по­лостей, перикарде и ряде других тканей [8].

У подавляющего большинства (~95%) здоровых жен­щин сывороточные концентрации СА125 не превышают 35 ЕД/мл, и эта величина принята за дискриминационный уровень (ДУ) антигена у женщин [9].

Транзиторное изменение уровней СА125 у здоровых женщин может происходить при различных физиоло­гических состояниях. Так, при циклическом изменении толщины эндометрия во время менструального цикла его содержание в сыворотке крови у большинства женщин меняется: несколько увеличивается в фолликулярную фазу, выходит на плато в лютеиновую фазу, имеет пик во время менструации, а затем падает до уровня фолликуляр­ной фазы [10]. Повышенные сывороточные уровни СА125 обнаруживаются у беременных женщин [11]. Возраста­ние СА125 наблюдается в ~35% случаев, чаще в I триме­стре беременности (в среднем до 85,0 ЕД/мл; максималь­ные концентрации достигают значений, превышающих 500 ЕД/мл) [11]. Во II и III триместрах показатели этого маркера чаще остаются в пределах нормы, хотя в ряде ис­следований сообщается о повышенных значениях СА125 (до 2400 ЕД/мл), при этом концентрации данного антигена в амниотической жидкости достигают 3200-9300 ЕД/мл. Через 2-10 нед после родов показатели СА125 у женщин возвращаются к базовому уровню [10].

Кроме того, увеличение сывороточных концентраций СА125 может наблюдаться при различных патологиче­ских состояниях неопухолевой этиологии: заболеваниях, сопровождающихся вовлечением в процесс серозных оболочек (экссудативный плеврит, перикардит, асцит, перитонит любой этиологии), эндометриозе, острых вос­палительных заболеваниях органов малого таза, миоме, кистах яичников [10, 12].

Уровни СА125 в ряде случаев могут возрастать при не­которых негинекологических злокачественных новооб­разованиях различных локализаций: при раке желудка, толстой кишки, легкого молочной железы, поджелудочной железы [13]. Повышенное содержание сывороточного СА125 обнаружено также при раке шейки матки и эндоме­трия, в основном при аденокарциноме, причем в послед­нем случае антиген оценивается как достаточно инфор­мативный. Так, по данным разных авторов, пациентки, страдающие раком эндометрия, имеют повышенные сы­вороточные уровни СА125 в 50-80% случаев [10].

Таким образом, ряд заболеваний, а также некоторые физиологические состояния, перечисленные выше, харак­теризуются повышенными уровнями СА125, что необходи­мо учитывать при проведении дифференциальной диагно­стики злокачественных новообразований яичников.

На сегодняшний день СА125 является признанным маркером для уточняющей диагностики и мониторинга эффективности лечения серозного РЯ [3]. По данным разных авторов, СА125 повышается примерно в 50-60% случаев при I стадии серозных РЯ и у 75-90% пациенток с распространенным процессом. Средние уровни маркера в сыворотке крови также увеличиваются со стадией за­болевания [14].

Клиническое применение СА125 при РЯ включает скрининг, дифференциальную диагностику между пер­вичным РЯ и метастазами других злокачественных опу­холей в яичники (в комбинации с другими маркерами), мониторинг эффективности лечения и диагностику реци­дивов заболевания.

Чувствительность СА125 при РЯ зависит от гистоло­гической формы рака. Наиболее высокие уровни марке­ра более характерны для серозных и в гораздо меньшей степени - для муцинозных (превышают норму в 30-40% случаев), эндометриоидных (30-60%) и светлоклеточных (35-45%) аденокарцином яичников [14]. Таким образом, СА125 можно рассматривать как маркер аденогенных зло­качественных новообразований яичников, который чаще всего сверхэкспрессируется при серозных цистадено-карциномах. В отдельных публикациях указывается, что уровень маркера зависит от размера первичного опухо­левого узла [15].

При распространенном РЯ, сопровождающемся асци­том, сывороточные концентрации СА125 могут достигать чрезвычайно больших значений (>30 000 ЕД/мл). В этих случаях основным источником маркера является мезотелий брюшины [16].

СА125 рекомендован Европейской экспертной груп­пой в качестве прогностического фактора при РЯ. С вы­соким уровнем доказательности выявлен лишь один уро­вень СА125: больные с уровнем этого маркера <65 ЕД/мл имеют достоверно лучшую 5-летнюю выживаемость по сравнению с уровнем СА125 >65 ЕД/мл.

Таким образом, диагностическая чувствительность СА125 наиболее высока при серозном РЯ на распро­страненных стадиях. Информативность данного маркера при I-II стадиях этого заболевания, а также при опухо­лях эндометриоидного, муцинозного, светлоклеточного и других гистологических типов сравнительно невелика, что отчасти ограничивает его применение для выявления злокачественных новообразований яичников в скрининговых программах.

В последние годы предпринимались неоднократные попытки разработать скрининговые программы, направ­ленные на раннее выявление РЯ. Основным аргументом для включения в первый этап скрининговых программ оценку в сыворотке крови маркера СА125 является тот факт, что его рост, как показано в ряде ретроспектив­ных исследований, может начаться за несколько месяцев и даже лет до клинического диагностирования РЯ [17, 18]. Кроме того, исследование маркеров как первый этап скрининга позволяет охватить обследованием большие когорты населения, не затрачивая значительных средств и профессиональных ресурсов.

В настоящее время рассматриваются 2 основных ме­тода, которые поодиночке или в комбинации могли бы использоваться в скрининге РЯ при ультразвуковом ис­следовании (УЗИ) органов малого таза и/или определе­нии сывороточного уровня СА125 [19]. Окончательные результаты программ, направленных на выяснение, как можно использовать СА125 для скрининга женщин, нахо­дящихся в постменопаузе, также будут подведены в бли­жайшее время [20]. На сегодняшний день рекомендации основных экспертных групп по использованию СА125 сво­дятся к тому, что он не может применяться для выявления спорадического РЯ в скрининге в генеральной популяции женщин, не имеющих специфической симптоматики. В то же время рекомендуется определять СА125 каждые 6 мес с ежегодным трансвагинальным УЗИ для раннего выявле­ния РЯ у лиц с отягощенной семейной историей: злока­чественными заболеваниями молочной железы и/или РЯ у близких родственниц, а также у женщин с установлен­ными мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 [20].

Определение динамики СА125 при наблюдении за больными РЯ при проведении лечения и дальнейшем на­блюдении имеет большое клиническое значение, явля­ясь адекватным и экономически выгодным методом для суждения об эффективности лечения, а также для докли­нического выявления начала развития рецидивов забо­левания, в том числе как обоснование для углубленного дообследования [21].

СА125 является маркером выбора для оценки эффек­тивности лечения больных РЯ, дополняя традиционные инструментальные методы [22]. Динамика СА125 в про­цессе химиотерапии (ХТ) отражает ее эффективность. Последовательное снижение уровней маркера в процес­се терапии свидетельствует об ответе на лечение, в то время как рост показателей маркера говорит о прогрессировании заболевания и неэффективной терапии [23]. Ретроспективные исследования показали, что динамика СА125 на этапах консервативного лечения коррелирует с данными RECIST, получаемыми с использованием ме­тодов визуализации [22]. В целом у большинства паци­енток, получающих адъювантное лечение по поводу РЯ III-IV стадий, отмечается нормализация уровня СА125 к четвертому циклу ХТ [24]. Согласно определению Гине­кологической онкологической международной группы, эффективное лечение должно сопровождаться снижени­ем показателя маркера не менее чем на 50% по сравне­нию с исходным (цит. по [25]).

Устойчивое повышение показателя СА125 в динамике наблюдения за больными РЯ в большинстве случаев сви­детельствует о начале рецидива заболевания. Общепри­нятым определением маркерного рецидива является дву­кратное увеличение сывороточной концентрации СА125 по сравнению с верхней границей нормы (если достигнут нормальный уровень маркера в результате первичного лечения) или по сравнению с наименьшим значением -надиром (если не достигнута нормализация его уровня в результате первичного лечения) [26].

Установлено, что уровень маркера повышается за 3-9 мес (в среднем - 4,7 мес) до возможности доказать рецидив клиническими и инструментальными методами [25]. Тактика ведения пациенток с маркерными рециди­вами пока находится в стадии обсуждения. Основной аргумент сторонников данного лечебного подхода -большая вероятность достижения ремиссии в процес­се ХТ при минимальном объеме опухолевой массы, что, в свою очередь, может привести к увеличению общей выживаемости больных [25].

Противовесом стратегии лечения маркерного реци­дива являются данные рандомизированного исследова­ния III фазы MRC OVO5 / EORTC 55955, представленные G.J. Rustin и соавт. [26]. Авторы не обнаружили разли­чий в выживаемости между двумя группами больных РЯ, в одной из них противорецидивное лечение начинали при повышении уровней СА125, а в другой - использова­ли выжидательную тактику. Тем не менее детальный ана­лиз полученных данных показал, что группы были разно­родны по получаемому лечению. С учетом этих замечаний было решено продолжить сбор данных для всестороннего анализа материала с учетом высказанных замечаний [25].

Недостатки СА125 (невысокая специфичность, низкая чувствительность на ранних стадиях) обосновывают по­иск новых маркеров, способных при их использовании отдельно или совместно с СА125 повысить значимость ла­бораторной диагностики и мониторинга РЯ.

НЕ4 (human epididymis protein 4) был впервые иден­тифицирован C. Kirchhoff и соавт. в 1991 г. в эпителии эпидидимиса человека [27]. Помимо эпидидимиса, этот белок также обнаруживают в железистом эпителии жен­ского и мужского репродуктивного тракта, эпителии ды­хательной системы, дистальных извитых канальцев почки и ряде других эпителиальных тканей [28].

Показано, что на сывороточные уровни НЕ4 оказывает влияние ряд факторов. Так, концентрации этого маркера увеличиваются с возрастом [29]. Кроме того, у курящих доноров его уровни на ~30% выше, чем у некурящих [29]. Значимость других факторов, таких как фаза менструаль­ного цикла, беременность, менопаузальный статус, в на­стоящее время окончательно не установлена.

Открытым остается вопрос и о верхней границы нормы НЕ4. Различные фирмы-производители реагентов уста­навливают собственные границы нормы этого маркера: 70, 140, 150 пмоль/л [30]. Однако, по данным ряда ис­следований, рассчитанные референсные значения этого маркера в обследуемых когортах оказались гораздо ниже границ, установленных фирмами-производителями [30].

Одним из существенных факторов, влияющих на уров­ни НЕ4, является функциональное состояние почек [30]. Хроническая почечная недостаточность считается основ­ной причиной неспецифического увеличения этого мар­кера в сыворотке крови [31]. Функциональное состояние почек может влиять на НЕ4 и при физиологических зна­чениях скорости клубочковой фильтрации: по данным N. Bolstad и соавт. [29], концентрации этого антигена на­ходились в прямой зависимости от сывороточного уровня креатинина.

Помимо нарушений функции почек, повышением НЕ4 могут сопровождаться и другие неопухолевые патологии: заболевания печени (гепатиты, цирроз), легких (хрони­ческая обструктивная болезнь легких, пневмония, астма, бронхоэктазы и др.) и ряд других болезней [31].

К настоящему времени опубликовано сравнительно много статей, посвященных изучению диагностической значимости НЕ4 у больных РЯ. По данным ряда иссле­дований, этот маркер способен превосходить СА125 как по чувствительности, так и по специфичности. Так, J.M. Escudero и соавт. [31] продемонстрировали, что диа­гностическая чувствительность НЕ4 и СА125 при РЯ со­ставила 88,9 и 83,3%, а специфичность - 91,8 и 59,5% соответственно. При этом повышенные уровни СА125 наблюдались у 37% пациенток с доброкачественными ги­некологическими заболеваниями, а НЕ4 - лишь в 12,3% наблюдений, то есть было подтверждено, что НЕ4 суще­ственно реже, чем СА125, повышен при незлокачествен­ных процессах в яичниках. M. Montagnana и соавт. [32] при исследовании когорты из 99 больных РЯ и 40 пациенток с доброкачественными заболеваниями яичников получи­ли значение чувствительности НЕ4, равное 98%, а специ­фичности - 100%, при этом площадь под кривой для НЕ4 оказалась выше, чем для СА125 (0,99 vs 0,91). В другой работе было продемонстрировано преимущество НЕ4 перед СА125 лишь для I стадии РЯ, в свою очередь СА125 проявлял лучшую диагностическую значимость при II-IV стадиях заболевания [33].

Метаанализ 45 исследований, опубликованных в 2008-2013 гг., продемонстрировал, что чувствитель­ность и специфичность НЕ4 на ранних стадиях были рав­ны 65,0 и 85,0%, а на поздних стадиях - 88,0 и 86,0% со­ответственно [34].

В отдельных публикациях представлены данные о том, что исходно повышенные сывороточные уровни НЕ4 ас­социированы с более неблагоприятным прогнозом у па­циенток с РЯ [35, 36]. Так, по данным J. Paek и соавт. [36], медиана длительности безрецидивного периода у боль­ных с превышающими ДУ исходными значениями НЕ4 со­ставила 20,1 против 24,2 мес у пациенток с нормальны­ми сывороточными уровнями этого маркера. Также была продемонстрирована корреляция исходных уровней НЕ4 как со степенью дифференцировки, так и с объемом оста­точной опухоли [35].

Показано, что совместное использование СА125 и НЕ4 способно улучшать значимость лабораторной диагности­ки РЯ. Так, в исследовании R.G. Moore и соавт. [37] про­демонстрировано, что комбинация СА125 и НЕ4 имела наилучшие чувствительность и специфичность в диффе­ренциальной диагностике злокачественного и доброка­чественного процесса в яичниках. По мнению авторов, комбинация двух маркеров является более точным пре­диктором злокачественного процесса при наличии у жен­щины образований в малом тазу, чем применение СА125 и НЕ4 по отдельности [37].

Попытки увеличения диагностической значимости комбинации СА125 и НЕ4 для дифференциальной диагно­стики РЯ и доброкачественных опухолей яичников при­вели к разработке в 2009 г. алгоритма оценки риска на­личия РЯ у женщин с образованием в малом тазу - ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm). Данный алгоритм включает 3 показателя: сывороточные концентрации СА125 и НЕ4, а также менопаузальный статус обследуе­мой. ROMA рассчитывают в 2 этапа. На первом этапе вы­числяют прогностический индекс (predictive index - PI) по двум разным формулам для пре- и постменопаузальных пациенток.

Для женщин в пременопаузе:

PI=-12+2,38ln[HE4]+0,0626 ln[CA125];

для женщин в постменопаузе:

PI=-8,09+1,04ln[HE4]+0,732 ln[CA125], где [НЕ4] и [CA125] - сывороточные концентрации маркеров НЕ4 и СА125 соответственно.

На втором этапе рассчитывают индекс PP (predicted probability) по формуле:

Полученное значение отражает вероятность иметь РЯ у обследуемой с образованием в малом тазу. Верхние гра­ницы нормы ROMA зависят от менопаузального статуса и фирмы-производителя тестовых систем СА125 и НЕ4 [38].

В 2012 г. ROMA был утвержден FDA как алгоритм разделе­ния пациенток с доброкачественными и злокачественными опухолями яичников [39]. В многочисленных исследованиях была подтверждена эффективность данного алгоритма.

Анализ данных по сочетанному использованию двух ОМ (СА125 и НЕ4) в дифференциальной диагностике РЯ с использованием логистической регрессии позволил раз­работать алгоритм ROMA, который учитывает концентрации онкомаркеров НЕ4 и СА125, а также менопаузальный статус пациентки и позволяет рассчитать вероятность эпителиаль­ного РЯ, разделяя женщин с образованиями в малом тазу на группы с высоким и низким риском РЯ [40]. Было показано, что значения ROMA >27,7 и >13,1% для женщины в пост- и пременопаузе, соответственно, ассоциированы и высоким риском обнаружения РЯ. B. Ortiz-Munoz и соавт. [41] про­демонстрировали, что ROMA обладает преимуществом перед использованием СА125 и НЕ4 по отдельности, имея чувстви­тельность 93,1% и специфичность 90,7%, отрицательное прогностическое значение - 71,1% и положительное про­гностическое значение - 98,2%. Работы Y. Kim и соавт. [42] и данные метаанализа J. Li и соавт. [43] также показали, что данный алгоритм существенно увеличивает точность стра­тификации пациенток в группы низкого и высокого риска РЯ при наличии у них новообразования в малом тазу. Ряд исследователей также провели сравнение ROMA с широко распространенным в клинической практике индексом RMI, основанном на результатах УЗИ и учитывающем менопаузальный статус обследуемой [44, 45]. Оба подхода сходным образом проявили себя в интерпретации патологических изменений в яичниках.

Количество работ, посвященных применению НЕ4 в качестве инструмента мониторинга больных РЯ, пока невелико. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что в ряде случаев динамика уровней данного маркера спо­собна более точно, чем СА125, отражать эффективность химиотерапии при РЯ [46]. Кроме того, было отмечено, что рост НЕ4 при развитии рецидива заболевания начи­нается на 5-8 мес раньше, чем СА125 [47].

Суммируя представленные данные, можно сделать вывод о потенциальной значимости НЕ4 в уточняющей диагностике больных РЯ, особенно на ранних стадиях заболевания. НЕ4 в комбинации с СА125 более точно характеризует опухолевый процесс у больных злокаче­ственными новообразованиями яичников как на этапе диагностики, так и в мониторинге заболевания. Вместе с тем исследование данного маркера продолжается. До­полнительные данные, касающиеся использования НЕ4 у больных РЯ, помогут установить место этого антигена на этапах диагностики, оценки эффективности первичного лечения и раннего выявления рецидивов злокачествен­ных опухолей яичников.

ЛИТЕРАТУРА

1. Петрова Г.В., Каприн А.Д., Грецова О.П., Старинский В.В., ред. Злокачественные новообразования в России. М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИРЦ" Мин­здрава России, 2016. 511 с.

2. Сергеева Н.С., Ермошина Н.В., Мишунина М.П. Исполь­зование опухолеассоциированных маркеров для диагно­стики и контроля за эффективностью терапии у больных с распространенным раком яичников : пособие для врачей. М. : ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава, 2009. 23 с.

3. Fleishner M., Dnistrian A.M., Sturgeon C.M., Lamerz R., Wittliff J.L. Practice Guidelines and Recommendations for use of Tumor Markers in the Clinic. Gynecological cancer // Natl Acad. Clin. Biochem. 2002. Vol. 15. P. 17-18.

4. Bonfrer J.M.G., Duffy M.J., Radtke M. Tumor markers in gynaecological cancers - EGTM recommendations European Group on Tumor Markers // Anticancer Res. 1999. Vol. 19, N 4a. P. 2807-2810.

5. Nowak M., Janas L., Stachowiak G., Stetkiewicz T. et al. Current clinical application of serum biomarkers to detect ovarian cancer // Przegl. Menopauzalny. 2015. Vol. 14, N 4. P. 254-259. doi: 10.5114/pm.2015.55887.

6. Bottoni P., Scatena R. The role of CA 125 as tumor marker: Biochemical and Clinical Aspects // Adv. Exp. Med. Biol. 2015. Vol. 867. P. 229-244. doi: 10.1007/978-94-017-7215-0_14.

7. Bast R.C.Jr, Feeney M., Lazarus H., Nadler L.M. et al. Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma // J. Clin. Invest. 1981. Vol. 68, N 5. P. 1331-1337.

8. Kabawat S.E., Bast R.C., Bhan A.K., Welch W.R. et al. Tissue distribution of a coelomic-epithelium-related antigen recognized by the monoclonal antibody that recognized common surface antigens of human ovarian tumors of serous, endometrioid and clear cell types // Am. J. Clin. Pathol. 1983. Vol. 79. P. 781-785.

9. Sturgeon C.M., Duffy M.J., Stenman U.H., Lilja H. et al. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice guidelines for use of tumour markers in testicular, prostate, colorectal, breast, and ovarian cancers // Clin. Chem. 2008. Vol. 54, N 12. P. e11-e79.

10. Han S.N., Lotgerink A., Gziri M.M., Van Calsteren K. et al. Physiologic variations of serum tumor markers in gyne­cological malignancies during pregnancy: a systematic review // BMC Med. 2012. Vol. 10. P. 86. doi: 10.1186/1741­7015-10-86.

11. Szecsi P.B., Andersen M.R., Bjorngaard B., Hedengran K.K. et al. Cancer antigen 125 after delivery in women with a normal pregnancy: a prospective cohort study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2014. Vol. 93, N 12. P. 1295­1301. doi: 10.1111/aogs.12492.

12. Soletormos G., Duffy M.J., Othman Abu Hassan S., Verheijen R.H. et al. Clinical use of cancer biomarkers in epithelial ovarian cancer: updated guidelines from the European group on tumor markers (EGTM) // Int. J. Gynecol. Cancer. 2016. Vol. 26, N 1. P. 43-51. doi: 10.1097/ IGC.0000000000000586.

13. Streppel M.M., Vincent A., Mukherjee R., Campbell N.R. et al. Mucin 16 (cancer antigen 125) expression in human tissues and cell lines and correlation with clinical outcome in adenocarcinomas of the pancreas, esophagus, stomach, and colon // Hum. Pathol. 2012. Vol. 43, N 10. P. 1755­1763. doi: 10.1016/j.humpath.2012.01.005.

14. Asher V., Hammond R., Duncan T.J. Pelvic mass associated with raised CA 125 for benign condition: a case report // World J. Surg. Oncol. 2010. Vol. 8. P. 28. doi: 10.1186/1477-7819-8-28.

15. Yin B.W., Dnistrian A., Lloyd K.O. Ovarian cancer antigen CA125 is encoded by the MUC16 mucin gene // Int. J. Cancer. 2002. Vol. 98, N 5. P. 737-740.

16. Ахмедова С.А. Совершенствование клинико-лабораторной концепции использования СА 125 у больных раком яични­ков : дис. ... канд. биол. наук. М., 2003. 130 с.

17. Jacobs I.J., Skates S.J., MacDonald N., Menon U. et al. Screening for ovarian cancer: a pilot randomized controlled trial // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 1207-1210. doi: 10.1016/S0140-6736(98)10261-1.

18. Jellum E., Andersen A., Lund-Larsen P., Theodorsen L., Orja-saeter H. Experiences of the Janus Serum Bank in Norway // Environ. Health Perspect. 1995. Vol. 103, suppl. 3. P. 85-88.

19. Gentry-Maharaj A., Menon U. Screening for ovarian cancer in the general population // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2012. Vol. 26. P. 243-256. doi: 10.1016/j. bpobgyn.2011.11.006

20. Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. Опухолеассоциирован-ные маркеры в скрининговых программах, направлен­ных на активное выявление рака яичников: реальность, проблемы и перспективы // Практическая онкология. 2010. Т. 11, № 2. С. 110-119.

21. Корнеева И.А., Новикова Е.Г., Сергеева Н.С. Опухолевые маркеры СА125 и НЕ4 в диагностике, лечении и монито­ринге рака яичников // Женское здоровье. 2011. № 12. С. 48-58.

22. Aebi S., Castiglione M. ESMO Guidelines Working Group. Newly and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. 2009. Vol. 4. P. 21-23.

23. Guppy A.E., Rustin G.J. CA125 response: can it replace the traditional response criteria in ovarian cancer? // Oncologist. 2002. Vol. 7, N 5. P. 437-443.

24. Riedinger J.M., Bonnetain F., Basuyau J.P., Eche N. et al. Change in CA 125 levels after the first cycle of induction chemotherapy is an independent predictor of epithelial ovarian tumor outcome // Ann. Oncol. 2007. Vol. 18, N 5. P. 881-885.

25. Семенова А.И. Мониторинг эффективности лечения и вы­явление рецидивов с помощью биомаркеров // Практи­ческая онкология. 2011. Т. 12, № 4. С. 171-177.

26. Rustin G.J., Marples M., Nelstrop A.E., Mahmoudi M. et al. Use of CA-125 to define progression of ovarian cancer in patients with persistently elevated levels // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19, N 20. P. 4054-4057.

27. Kirchhoff C., Habben I., Ivell R., Krull N. A major human epididymis-specific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors // Biol. Reprod. 1991. Vol. 45, N 2. P. 350-357.

28. Galgano M.T., Hampton G.M., Frierson H.F.Jr. Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissues // Mod. Pathol. 2006. Vol. 19, N 6. P. 847-853.

29. Bolstad N., Oijordsbakken M., Nustad K., Bjerner J. Human epididymis protein 4 reference limits and natural variation in a Nordic reference population // Tumour Biol. 2012. Vol. 33, N 1. P. 141-148. doi: 10.1007/s13277-011-0256-4.

30. Granato T., Porpora M.G., Longo F., Angeloni A. et al. HE4 in the differential diagnosis of ovarian masses // Clin. Chim. Acta. 2015. Vol. 15. P. 147-155. doi: 10.1016/j.cca.2015.03.047.

31. Escudero J.M., Auge J.M., Filella X., Torne A. et al. Comparison of serum human epididymis protein 4 with cancer antigen 125 as a tumor marker in patients with malignant and nonmalignant diseases // Clin. Chem. 2011. Vol. 57, N 11. P. 1534-1544.

32. Montagnana M., Lippi G., Ruzzenente O., Bresciani V. et al. The utility of serum human epididymis protein 4 (HE4) in patients with a pelvic mass // J. Clin. Lab. Anal. 2009. Vol. 23, N 5. P. 331-335.

33. Lenhard M., Stieber P., Hertlein L., Kirschenhofer A. et al. The diagnostic accuracy of two human epididymis protein 4 (HE4) testing systems in combination with CA125 in the differential diagnosis of ovarian masses // Clin. Chem. Lab. Med. 2011. Vol. 49, N 12. P. 2081-2088. doi:10.1515/ CCLM.2011.709.

34. Macedo A.C., da Rosa M.I., Lumertz S., Medeiros L.R. Accuracy of serum human epididymis protein 4 in ovarian cancer diagnosis: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Gynecol. Cancer. 2014. Vol. 24, N 7. P. 1222-1231. doi: 10.1097/IGC.0000000000000192.

35. Kong S.Y., Han M.H., Yoo H.J., Hwang J.H. et al. Serum HE4 level is an independent prognostic factor in epithelial ovarian cancer // Ann. Surg. Oncol. 2011. Vol. 19, N 5. P. 1707-1712. doi: 10.1245/s10434-011-1943-5.

36. Paek J., Lee S.H., Yim G.W., Lee M. et al. Prognostic significance of human epididymis protein 4 in epithelial ovarian cancer // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011. Vol. 158, N 2. P. 338-342.

37. Moore R.G., Brown A.K., Miller M.C., Skates S. et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass // Gynecol. Oncol. 2007. Vol. 108, N 2. P. 402-408.

38. Chudecka-Glaz A.M. ROMA, an algorithm for ovarian cancer // Clin. Chim. Acta. 2015. Vol. 2. P. 143-151. doi: 10.1016/j. cca.2014.11.015.

39. Kaijser J., Van Belle V., Van Gorp T., Sayasneh A. et al. Prognostic value of serum HE4 levels and risk of ovarian malignancy algorithm scores at the time of ovarian cancer diagnosis // Int. J. Gynecol. Cancer. 2014. Vol. 24, N 7. P. 1173-1180. doi: 10.1097/IGC.0000000000000181.

40. Moore R.G., McMeekin D.S., Brown A.K., DiSilvestro P. et al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass // Gynecol. Oncol. 2009. Vol. 112. P. 40-46.

41. Ortiz-Munoz B., Aznar-Oroval E., Garcia Garcia A., Covisa Peris A. et al. HE4, Ca125 and ROMA algorithm for differential diagnosis between benign gynaecological diseases and ovarian cancer // Tumour Biol. 2014. Vol. 35, N 7. P. 7249-7258. doi: 10.1007/s13277-014-1945-6.

45. Karlsen M.A., Sandhu N., Hogdall C., Christensen I.J. et al. Evaluation of HE4, CA125, risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) and risk of malignancy index (RMI) as diagnostic tools of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass // Gynecol. Oncol. 2012. Vol. 127, N 2. P. 379-383. doi: 10.1016/j.ygyno.2012.07.106.

46. Hynninen J., Auranen A., Dean K., Lavonius M. et al. Serum HE4 profile during primary chemotherapy of epithelial ovarian cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. 2011. Vol. 21, N 9. P. 1573-1578. doi: 10.1097/IGC.0b013e3182225509.

47. Schummer M., Drescher C., Forrest R., Gough S. et al. Evaluation of ovarian cancer remission markers HE4, MMP7 and mesothelin by comparison to the established marker CA125 // Gynecol. Oncol. 2012. Vol. 125, N 1. P. 65-69. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.11.050.

42. Kim Y.M., Whang D.H., Park J., Kim S.H. et al. Evaluation of the accuracy of serum human epididymis protein 4 in combination with CA125 for detecting ovarian cancer: a prospective case-control study in a Korean population // Clin. Chem. Lab. Med. 2011. Vol. 49, N 3. P. 527-534. doi: 10.1515/CCLM.2011.085.

43. Li J., Chen H., Mariani A., Chen D. et al. HE4 (WFDC2) promotes tumor growth in endometrial cancer cell lines // Int. J. Mol. Sci. 2013. Vol. 14, N 3. P. 6026-6043. doi: 10.3390/ijms14036026.

44. Van Gorp T., Veldman J., Van Calster B., Cadron I. et al. Subjective assessment by ultrasound is superior to the risk of malignancy index (RMI) or the risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) in discriminating benign from malignant adnexal masses // Eur. J. Cancer. 2012. Vol. 48, N 11. P. 1649-1656. doi: 10.1016/j.ejca.2011.12.003.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)