Вид иссечения ЗТ зависит от типа и минимально на 6 мм от эпителиальной поверхности (рис. 4) [47].
Эксцизия 1-го типа используется в том случае, если ЗТ 1-го типа полностью на эктоцервиксе, независимо от размера. Глубина иссечения составляет 7 мм.
Эксцизия 2-го типа используется в том случае, если ЗТ 2-го типа. Глубина иссечения - 10 мм.
Эксцизия 3-го типа используется, если стык многослойного плоского эпителия и цилиндрического эпителия: 1) частично визуализируется; 2) не визуализируется; 3) при наличии экзоцервикального компонента, который визуализируется. Глубина иссечения - 15 мм.
Выскабливание цервикального канала необходимо в следующих ситуациях:
1. При наличии CIN в биопсии с экзоцервикса.
2. После полипэктомии цервикального канала.
3. При визуальном обнаружении патологии с переходом в цервикальный канал.
4. При аномальных результатах цитологического исследования цервикального канала (lSIl, HSIl).
5. При неудовлетворительной кольпоскопии в сочетании с ВПЧ-инфекцией и/или аномальными результатами цитологии.
6. Для контроля результатов лечения (при подозрении на рецидив).
Для наблюдения пациенток после лечения CIN в течение 2 лет используют те же методы, что и для диагностики перед лечением: цитологию, кольпоскопию и ВПЧ-тестирование.
Уровень остаточных поражений/рецидивов после лечения CIN составляет 5-15%, большинство из них обнаруживается в течение первых 2 лет [30]. Рецидив заболевания в первые 6 мес составляет около 15% [31].
Оценивая диагностические возможности методов постэксцизионного наблюдения, чувствительность ВПЧ-теста в идентификации остаточных/рецидивных CIN II-III степени и прогностическая ценность его негативного результата превосходит аналогичные показатели цитологического исследования и кольпоскопии [30, 32].
Факторы риска рецидива цервикальной интраэпителиальной неоплазии после применения эксцизионных методик по [32]
■ Позитивный край резекции.
■ Поражение крипт.
■ Персистирующая ВПЧ, ВКР-инфекция после применения эксцизии через 6-12 мес.
При условии, что CIN степени присутствует в краях иссеченного конуса или в материале, полученном из оставшейся части канала сразу после эксцизии, необходимо провести цитологическое исследование с получением эндоцервикального образца через 4-6 мес, для женщин старшего возраста предпочтительна повторная процедура эксцизии. У женщин с гистологически верифицированной остаточной или рецидивной CIN II-III степени допустимы повторная процедура эксцизии или гистерэктомия.
Пути снижения числа рецидивов после лечения цервикальной интразпителиальной неоплазии
В первую очередь должно быть соблюдено условие адекватного удаления всей ЗТ в пределах здоровых тканей с четкой оценкой края резекции. Целесообразно комбинированное лечение CIN с применением противовирусных препаратов для уменьшения количества реплицирующегося вируса. Показателем эффективности терапии является снижение вирусной нагрузки в ЗТ до эксцизионных манипуляций на шейке матки и уменьшение числа рецидивов после лечения[35, 37].
Основное направление медикаментозного лечения заключается в снижении риска рецидивирования ВПЧинфекции. Для этих целей используют препараты интерферонов и индукторов их выработки. Наиболее перспективна комбинированная терапия, сочетающая местное и системное лечение.
Среди данной группы средств большой интерес представляет инозин пранобекс (изопринозин), который является синтетическим производным пурина и обладает иммуномодулирующей активностью и противовирусным действием. Изопринозин оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2, снижает образование ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Кроме того, препарат проявляет выраженную противовирусную активность in vivo в отношении множества известных вирусов, включая ВПЧ. Механизм противовирусного действия изопринозина связан с ингибированием вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК) и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации вирусов, усилении синтеза матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами обладающих противовирусными свойствами интерферонов - альфа и гамма. Инозин пранобекс является одним из наиболее изученных системных иммуномодуляторов, он включен в Европейское руководство по лечению бородавок и кондилом, а также в Российский протокол ведения пациенток с ПВИ. Препарат способствует подавлению репликации ВПЧ в эпителиальных клетках и выведению вируса из организма [40, 41, 43].
Изопринозин в комбинации с деструктивным лечением и при соблюдении полного курса терапии снижает риск рецидивов и малигнизации в 3 раза. По результатам многочисленных исследований доказано, что при применении изопринозина у женщин с поражениями шейки матки элиминация ВПЧ у пациенток с ПВИ составила 98% [37]. Важно отметить, что в данном исследовании участвовали пациентки с поражениями шейки матки от легкой и умеренной дисплазии (CIN I-II степени) до тяжелой (CIN III степени) и карциномы in situ. Пациенткам с CIN I-II степени проводили криодеструкцию или лазеровапоризацию, а при наличии CIN III и карциномы in situ - конизацию шейки матки. Изопринозин в данном исследовании применялся по 1000 мг 3 раза в сут курсами по 10 дней с интервалом между курсами 10 дней.
Еще в 2007 г. В.Н. Прилепская и С.И. Роговская изучали частоту возникновения рецидивов у пациенток с ВПЧ-ассоциированной патологией. Всего в исследование были включены 64 пациентки с lSIl, которым проводилось деструктивное лечение. Этих пациенток разделили на подгруппы в зависимости от того, сочеталась ли деструкция с терапией изопринозином. По прошествии 6 мес после проведенного лечения пациенткам был выполнен анализ на ВПЧ. Установлено, что после лечения, включавшего изопринозин, частота рецидивов составила 9,4%, а после монодеструкции - 28,1%. Таким образом, при терапии изопринозином значительно снижается риск развития рецидивов ПВИ и ассоциированной с ней патологии [35].
Также представляет интерес исследование А.Г. Кедровой, которое она провела в 2014 г. В данное исследование включили 128 женщин с наличием ВПЧ 16-го и/или 18-го типов и lSIl. Пациенток разделили на 3 группы: 1-я получала изопринозин по 2 таблетки 3 раза в день в течение 28 дней, 2-я - 14 дней, а 3-я (контрольная группа) терапию изопринозином не получала. Пациенткам проводили контрольное наблюдение через 6 мес после проведенного лечения. Было установлено, что после 28-дневного курса вирус не обнаруживался у 93,7% пациенток, после 14-дневного - у 78,0% пациенток, и в группе контроля -у 43,6% пациенток. Таким образом, в исследовании было продемонстрирована не только необходимость проведения противовирусной терапии, но и соблюдение длительности курса, доказано преимущество 28-дневного курса над 14-дневным [38].
В связи с этим стоит отметить исследование Т.Ю. Пестриковой, которая в 2015 г. продемонстрировала эффективность изопринозина при CIN разной степени тяжести. В данной публикации описано лечение пациенток как в случае lSIl, так и при HSIl. Было продемонстрировано, что терапия изопринозином по 2 таблетки 3 раза в день 3 курсами по 10 дней (с интервалом 10-14 дней) показала эффективность при CIN I с lSIl в 96,23% случаев, при CIN I с HSIl в 95,24% случаев, а при CIN II-III - в 75% случаев [39].
Согласно инструкции по применению препарата, изопринозин назначается при ПВП по 2 таблетки 3 раза в день в качестве монотерапии 14-28 дней; при рецидивирующих остроконечных кондилломах в качестве монотерапии или в комбинации с хирургическим лечением 14-28 дней, далее с троекратным повторением курса с интервалом в 1 мес; при CIN, ассоциированной с ВПЧ, по 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней, далее проводят 2-3 аналогичных курса с интервалом 10-14 дней. Согласно проведенным исследованиям, терапия 2-3 курсами по 10 дней демонстрирует большую эффективность, чем 1 курс 10 дней. Также терапия курсом 28 дней показывает преимущество перед курсом 14 дней. Эти данные подтверждаются во многих исследованиях, в которых был применен изопринозин [34-39, 41].
Таким образом, за полный курс будет принято следующее: при ПВП по 2 таблетки 3 раза в день в качестве монотерапии 28 дней; при CIN, ассоциированной с вирусом папилломы человека, по 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней, далее проводят 3 аналогичных курса с интервалом 10-14 дней.
Первичной профилактикой предрака и РШМ в настоящее время является вакцинация от ВПЧ. По определению Международной организации по исследованиям в области рака (IARC), ПВИ - вакциноуправляемая инфекция, а предотвращение заражения и персистенции ВПЧ однозначно является профилактикой РШМ [44-46].
Перспективные диагностические и лечебные, профилактические направления в отношении ПВИ и РШМ включают широкое внедрение в практику планового цитологического скрининга на государственном уровне, адекватную оценку значимости ВПЧ-теста, использование профилактических вакцин, обладающих ценными защитными свойствами против аногенитального, орофарингиального рака, применение высокоэффективных противовирусных препаратов и, конечно же, просвещения и обеспечения населения квалифицированной медицинской помощью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Globocan 2012, IARC международного агентства по исследованию рака.
2. Козаченко В.П. Рак шейки матки // Соврем. онкология. 2001. Т. 2, № 2. С. 2-4.
3. Hall S., lorins A., Shah F. et al. Human papillomavirus DNA detection in cervical specimtns by Hybrid Capture correlation with cytology and hystologic diagnosis of squamous intraepithelial lesions of cervics // Gynecol. Oncol. 1996.
4. Parkin D.M., Bray F. The burden of HPV-related cancers // Vaccine. 2006. Vol. 24, suppl. 3. Р. 11-25.
5. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2012.
6. Краснопольский В.И., Гафуров Ю.Т., Сундуков А.В., Назаренко Т.А. Диагностика и лечение гинекологических заболеваний у ВИЧ-инфицированных больных : методические рекомендации. М., 2014. 53 с.
7. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки : руководство для врачей. М. : МЕДпресс-инфо, 2012. 190 с.
8. Verboon-Maciolek M.A., Gerards l.J., Stoutenbeek P., van loon A.M. Congenital infection: diagnostic serology of the mother not always definitive // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2001. Vol. 145, N 4. Р. 153-156.
9. Goodman A., Wilbur D.C. // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P. 1555-1564.
10. Pagliusi S.R., Teresa Aguado M. Efficasy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction // Vaccine. 2004. Vol. 25. Р. 569-578.
11. Burd E.M. Human papillomavirus and cervical cancer // Clin. Microbiol. Rev. 2003. Vol. 16, N 1. P. 1-17.
12. Solomon D., Davey D., Kurman R. et al. The 2001 Bethesda System: Terminology for Reporting Results of Cervical Cytology // JAMA. 2002. Vol. 287, N 16. P. 2114-2119.
13. Шафи М.И., Назир С. Кольпоскопия : практическое руководство / пер. с англ.; под ред. Г.Н. Минкиной. М. : МЕДпресс-информ, 2014.
14. Goodman A., Wilbur D.C. // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P. 1555-1564. Copyright © 2003 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Adapted with permission.
15. Костин А.А., Старинский В.В., Самсонов Ю.В., Асратов А.Т. Анализ статистических данных о злокачественных новообразованиях, ассоциированных с вирусом папилломы человека / ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России; МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России. М., 2016.
16. de Sanjose S., Quint W.G., Alemany l. et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study // lancet. Oncol. 2010. Vol. 11. P. 10481056.
17. leon-Maldonado l., Wentzell E., Brown B. et al. Perceptions and Experiences of Human Papillomavirus (HPV) Infection and Testing among low-Income Mexican Women // PloS One. 2016. Vol. 11, N 5. Article ID e0153367.
18. Bansal A., Singh M.P., Rai B. Human papillomavirus-associated cancers: A growing global problem // Int. J. Appl. Basic Med. Res. 2016. Vol. 6, N 2. P. 84-89.
19. Paesi S., Correa l., Tregnago M.C., et al. Human papillomavirus among women with atypical squamous cells of undetermined significance in southern Brazil // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2015. Vol. 128, N 1. P. 23-26.
20. Прилепская В.Н., Коган Е.А., Трофимов Д.Ю. Возможности диагностики и лечения заболеваний шейки матки // Акуш. и гин. 2013. № 9. С. 90-96.
21. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Киселев В.И. и др. Прогнозирование и профилактика онкотрансформации шейки матки с учетом метилирования генов-супрессоров опухолевого роста // Эффективная фармакотер. 2011. № 1. С. 58-60.
22. Monsonego J. Скрининг 2006. P. 159.
23. Herrero R., Hildesheim A., Bratti C. et al. Population-based study of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in rural Costa Rica // J. Natl Cancer Inst. 2000. Vol. 92. P. 464-474. Adapted with permission from Oxford University Press.
24. Wheeler C.M., Hunt W.C., Schiffman M. et al. Human papillomavirus genotypes and the cumulative 2-year risk of cervical precancer // J. Infect. Dis. 2006. Vol. 194. P. 1291-1299.
25. WHO Guidelines for Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia 2-3 and Adenocarcinoma in situ Cryotherapy, large loop Excision of the Transformation Zone, and Cold Knife Conization. Geneva : World Health Organization, 2014. ISBN-13: 978-92-4-150677-9
26. Santesso N., Mustafa R.A., Wiercioch W. et al. Systematic reviews and meta-analyses of benefits and harms of cryotherapy, lEEP, and cold knife conization to treat cervical intraepithelial neoplasia // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2016. Mar. Vol. 132, N 3. P. 266-271.
27. NHS Cervical Screening Programme Colposcopy and Programme Management NHSCSP. 3rd ed. March, 2016.
28. (EFC) www.e-f-c.org/pages/newsletter.php loning et al., 2007
29. Paraskevaidis E., Arbyn M., Sotiriadis A. et al. The role of DNA testing in the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature // Cancer Treat. Rev. 2004. Vol. 30. P. 205-211.
30. Kocken M., Helmerhorst T.J., Berkhof J. et al. Risk of recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia after successful treatment: a long-term multi-cohort study // lancet Oncol. 2011. Vol. 12. P. 441-450.
31. Mattias Jentschuke, EUROGIN 2016.
32. Роговская С.И., Липова Е.В. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция: руководство для практикующих врачей. М. : Изд-во журнала StatusPraesens, 2014. 832 с.
33. Соловьев А.М., Логвинова Д.В. Лечение и профилактика прогрессирования заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Леч. врач. 2013. № 3. С. 37.
34. Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // РМЖ. 2007. Т. 16, № 3. С. 14.
35. Исаков В.А. и др. Возможности современной терапии папилломавирусной инфекции // Доктор.ру. 2015. № 2 (12). С. 29-33.
36. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В. и др. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки // Гинекология. 2005. Т. 7, № 3. С. 170-174.
37. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Челнокова Н.Н. Оптимизация медикаментозной терапии начальных повреждений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Consilium Medicum. 2014. № 06. С. 88-92.
38. Пестрикова Т.Ю., Пушкарь В.А. Оценка эффективности комплексной терапии патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией // Гинекология. 2015. № 04. С. 50-53.
39. Инструкция по медицинскому применению препарата Изопри-нозин.
40. Макаров И.О., Шеманаева Т.В., Шешукова Н.А. Опыт применения изопринозина в лечении патологии шейки матки воспалительной этиологии // Consilium Medicum. 2010. Т. 13, № 6. С. 16-18.
41. Подзолкова Н.М., Роговская С.И., Фадеев И.Е. Папилломавирусная инфекция: что нового? // Гинекология. 2011. Т. 13, № 5. С. 39-45.
42. Georgala S., Katoulis A.C., Befon A. et al. Oral inosiplex in the treatment of cervical condilomata acuminate: a randomized placebo-controlled trial // BJOG. 2006. Vol. 113, N 9. P. 1088-1091.
43. Alan G. Cervical cancer screening in the early postvaccine era // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2008. Vol. 35. P. 537-548.
44. Brown D.R., Shew M.l., Qadadri B. et al. A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women // J. Infect. Dis. 2005. Vol. 191. P. 182-192.
45. Вакцинальная профилактика ВПЧ-ассоциированных заболеваний и рака шейки матки в Московской области. Информационно-методическое письмо. М. : МОНИИАГ, 2010.
46. URl: http://www.ifcpc.org/en/healthcare-professionals/resource-material/2011-ifcpc-nomenclature