В Российской Федерации заболеваемость цервикальным раком занимает 5-е место в структуре всех злокачественных болезней и 2-е место - среди онкологических заболеваний женщин в возрасте от 15 до 44 лет и, по оценкам Информационного центра ВОЗ/ICO по вирусу папилломы человека (ВПЧ), продолжает увеличиваться (2015) [1]. Ключевая роль вирусов (папилломы человека, гепатитов В и С, Эпштейна-Барр) не вызывает сомнений в запуске онкологической трансформации и развития в большинстве случаев рака головы, шеи, полости рта, шейки матки и опухолей некоторых других локализаций [2-4]. Результаты научных исследований показали, что развитие цервикального рака всегда ассоциировано с ВПЧ [5].
Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из самых распространенных инфекций в мире. Более половины сексуально активного населения в течение жизни инфицируется этими вирусами. По данным эпидемиологических исследований, проведенных с целью оценки распространенности ПВИ в ряде стран Европы, Америки и Азии, ДНК ВПЧ была выявлена у 3-10% здоровых женщин, при наличии клинических проявлений ПВИ (остроконечные кондиломы) -у 50-80%, при доброкачественных поражениях шейки матки - у 12-35% женщин, при интраэпителиальных неоплазиях - у 19-90%, а при внутриэпителиальных карциномах -у 58-89% пациенток, причем было установлено, что тяжесть патологического процесса находится в прямой зависимости от интенсивности вирусной нагрузки [6-8].
Инфицированность человека вирусами характеризуется цикличностью: первый пик инфицирования и заболеваемости ВПЧ-ассоциированной патологией отмечается на старте половой жизни, второй - после 40 лет. Наиболее неблагоприятным является первый пик, опасный осложнениями, развитием цервикальной патологии в период реализации репродуктивных планов, т.е. важнейшая современная особенность ВПЧ-инфекции состоит в ее широком распространении среди подростков и молодых женщин [9].
В настоящее время идентифицировано более 300 различных типов ВПЧ, в клиническом плане различающихся своим онкогенным потенциалом. При этом человек может быть инфицирован как одним, так и несколькими типами вируса одновременно. Из высокоонкогенных у женщин наиболее часто выявляется ВПЧ 16-го типа; 18-й тип обнаруживается в 1,5-2 раза реже, однако суммарно на долю этих двух типов приходится 45% от общего числа выявляемых папилломавирусов. Несмотря на достаточно простую организацию генома, ВПЧ представляет опасность для здоровья человека, которая обусловлена выраженными неопластическими потенциями высокоонкогенных типов вируса, что может приводить к развитию рака. Персистенция 18-го типа вируса в большей степени связана с развитием аденокарциномы, а 16-го типа вируса с развитием плоскоклеточного рака [10].
Рак шейки матки (РШМ) является тяжелым, в ряде случаев быстропрогрессирующим и трудно излечимым заболеванием, поражающим женщин в различные возрастные периоды жизни, включая женщин молодого, детородного и трудоспособного возраста.
Согласно данным эпидемиологических исследований, частота ПВИ гениталий значительно варьирует в различных этнических группах и регионах. Распространенность ВПЧ обусловлена социально-экономическими, поведенческими и медико-гигиеническими факторами. Напрямую связаны с распространенностью ВПЧ-ассоциированных заболеваний и риском развития РШМ такие факторы, как большое количество родов, длительное использование оральных контрацептивов, курение, наличие вируса иммунодефицита (HIV), сопутствующих инфекций и заболеваний урогенитального тракта, дисбиоз влагалища, помимо ВПЧ, инфицирование другими инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП) [11-13]. Повышенному риску развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) в значительной степени подвержены женщины, страдающие хроническими заболеваниями, которые требуют длительной иммуносупрессивной терапии (после трансплантации органов, при системной красной волчанке) [14]. Несомненно, важную роль в развитии неоплазии играет совокупность предрасполагающих факторов: чем их больше, тем выше вероятность развития РШМ [13].
ИППП, не только выступают в роли причины заболеваний с серьезными долгосрочными последствиями (хронические воспалительные заболевания органов таза, бесплодие и/или внематочная беременность [17]), но и в качестве кофактора на начальных этапах возникновения РШМ. Роль инфекций в развитии РШМ обусловлена тем, что механические, бактериальные, другие неблагоприятные влияния вызывают микроповреждения эпителия, иммунные нарушения, создавая благоприятные условия для внедрения вируса. Влагалищный дисбиоз и вирус папилломы (в большей степени онкогенные подтипы) вызывают нарушение механизмов иммунной защиты и наряду с другими кофакторами канцерогенеза потенцирует персистенцию ВПЧ. В дополнение хронический воспалительный процесс (например, длительно текущий цервицит) активизирует продукцию неспецифических защитных антимикробных оксидов, способных вызывать повреждения ДНК хозяина [16, 17].
Результаты современных исследований показывают прямую зависимость между повышенным уровнем медиаторов воспаления (цитокинов IL-1, IL-6, IL-8) и возникновением интраэпителиальных неоплазий. Так, у пациенток с ВПЧ-инфекцией уровень IL-2, IL-4, IL-8, IL-13 статистически выше, чем у здоровых женщин; к тому же уровень дефензинов (human alpha-defensin - HD5) у пациенток с трихомонадным, кандидозным вульвовагинитом, бактериальным вагинозом, ВПЧ и хламидийной инфекцией выше, чем у женщин без этих инфекций [18].
В литературе представлены данные нескольких исследований, касающихся роли ИППП в развитии SIL и инвазивного РШМ у ВПЧ-инфицированных женщин. Особая роль отводится инфекциям, тропным к цилиндрическому эпителию и поражающим цервикальный канал и уретру. К ним относят Neisseria gonorrhoeae и Chlamydia trachomatis. Последняя наиболее часто встречается в ассоциации с ВПЧ-инфекцией, особенно ВПЧ высокого онкогенного риска при SIL и инвазивных формах рака.
В обобщенном анализе 7 исследований "случай-контроль", проведенного Международным агентством по изучению рака, было выявлено, что ВПГ-инфекция в сочетании ВПЧ-инфекцией повышает риск инвазивного РШМ (как плоскоклеточного, так и аденокарциномы) [19]. Анормальные цитологические результаты мазков с шейки матки достоверно чаще выявляются у ВПЧ-инфицированных женщин при обнаружении у них во влагалищном биотопе Trichomonas vaginalis, Mycoplasma и Ureaplasma [20-22].
Однако определяющим фактором в развитии интраэпителиальных неоплазий является наличие персистирующей ПВИ. Наиболее значимый фактор в отношении развития цервикальной неоплазиии - длительная, более 2 лет, персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ [23].
Цилиндрический эпителий и клетки базального слоя являются мишенью для вируса папилломы человека, которому для полного жизненного цикла необходима активная пролиферация и активная дифференцировка клеток хозяина. Благоприятные условия для репликации и поддержания ВПЧ создает процесс метаплазии, наиболее уязвимым участком для воздействия вируса является зона трансформации, а длительное воздействие вируса на эти зоны шейки матки с большой вероятностью приведет к развернутой картине заболевания [24, 25].
Существуют 2 основных варианта механизма развития ПВИ:
I - стадия продуктивной инфекции, когда вирусная ДНК находится в свободном (эписомальном) состоянии. При продуктивном воздействии возникают доброкачественные новообразования - папилломы, кондиломы кожи и слизистых оболочек. Эта стадия обратима, и при благоприятных условиях, хорошей иммунной защите может наступить ремиссия.
II - стадия интегративной инфекции, когда ДНК вируса встраивается в геном инфицированных клеток, в результате чего нарушается их метаболизм. Результатом непродуктивного действия (интегративная форма) являются внутриэпителиальные поражения, такие как цервикальная интраэпителиальная неоплазия, рак. Это связано с тем, что вирусная ДНК контролирует клеточный генетический материал, а это является обязательным условием производства ВПЧ-кодированных белков [26].
Инфицирование эпителиальных клеток папилломавирусом - необходимое, но недостаточное событие для ракового перерождения [27]. Для необратимой интраэпителиальной неоплазии необходимы высокая экспрессия вирусных генов Е6 и Е7, запуск метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16,2-гидроксистерон (16,2 ОН), индукция множественных повреждений ДНК хромосом в инфицированной клетке, которая заканчивает процесс перерождения.
Механизм интеграции вирусной ДНК в клеточный геном хозяина связан с продукцией двух основных онкопротеинов - Е6 и Е7, при взаимодействии которых с эндогенными клеточными регуляторными протеинами (p53 и pRb) происходит дерегуляция цикла клеточной прогрессии, что является критической ступенью цервикального плоскоклеточного канцерогенеза [28].
На этапе внедрения вируса и в случае продуктивной стадии инфекции модулирование иммунного ответа -единственный эффективный вариант терапии ПВИ. Противовирусное действие возможно путем блокирования синтеза вирусных белков. Такими свойствами обладает ряд препартов с противовирусной активностью, в частности инозин пранобекс (изопринозин), в состав которого входят 2 компонента: инозин (активный компонент) и пранобекс (вспомогательный компонент).
Действие инозина направлено на остановку синтеза вирусных белков. Инозин изменяет стереохимическое строение рибосомы и нарушает процесс сборки новых вирусных единиц, что ведет к прекращению репликации вирусов. Клетка накапливает в себе все больше частиц "несобранных" вирусов и теряет способность быть нераспознанной иммунной системой.
Действие второго компонента, пранобекса, - иммуномодулирующее [29].
Пранобекс стимулирует выработку интерферонов, способствует активации лимфоцитов, усиливает антиген- и митогенстимулированную пролиферацию лимфоцитов, стимулирует экспрессию рецепторов на поверхности Т-хелперов, защищает лимфоциты от угнетения глюкокортикоидами, активирует Т-лимфоциты и натуральные киллеры, повышает синтез иммуноглобулинов, интерлейкинов, снижая выработку провоспалительных цитокинов, усиливает хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов.
Выбор метода лечения интраэпителиальных поражений шейки матки зависит от обширности поражения, возраста пациентки, сопутствующих заболеваний, репродуктивного анамнеза, возможностей женщины и предполагает 2 варианта лечения: 1) щадящая наблюдательная тактика с регулярным цитологическим обследованием, оценкой вирусной нагрузки (ВПЧ-тестирование), кольпоскопическим контролем и консервативной противовирусной терапии [30].
Спонтанная элиминация возбудителя возможна, и она зависит от иммунореактивности клеток организма хозяина. При этом точно определить, как долго вирус должен находиться в организме женщины для развития РШМ, невозможно. Так, в некоторых случаях неоплазии могут возникать после короткого периода персистирования, в других -вирус самопроизвольно регрессирует после многих лет нахождения в организме. При CIN I потенциал развития РШМ относительно низкий: регрессия происходит у 57% пациенток, персистенция - у 32%, прогрессия -у 11%, развитие инвазивного рака - у 1% женщин), поэтому основная цель лечения этой группы пациенток состоит в том, чтобы предотвратить возможное прогрессирование заболевания.
Наблюдательная тактика ведения может быть применена при цервикальной неоплазии CIN I, плоской кондиломе, хроническом цервиците (при отсутствии дополнительных факторов риска прогрессирования ПВИ) и предполагает многоэтапный подход [33]. На начальном этапе лечения CIN проводятся элиминация микробно-вирусного фактора, восстановление нормальной микрофлоры нижнего отдела полового тракта, иммунодефицита и гормонального дисбаланса. Иммунотерапия показана в данной ситуации как второй этап лечения пациенток.
Для активации элиминации вирусов и снижения вирусной нагрузки обоснованно применение иммуностимулирующих и противовирусных препаратов, наиболее эффективным и хорошо изученным является инозин пранобекс.
Основные показания к назначению изопринозина:
■ лечение гриппа и других ОРВИ;
■ инфекции, вызываемые вирусом Herpes simplex 1, 2, 3 и 4-го типов: генитальный и лабиальный герпес, герпетический кератит, опоясывающий лишай, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна-Барр;
■ цитомегаловирусная инфекция;
■ корь тяжелого течения;
■ ПВИ: папилломы гортани/голосовых связок (фиброзного типа), ПВИ гениталий у мужчин и женщин, бородавки;
■ контагиозный моллюск.
Инозин пранобекс включен в Российский протокол ведения больных с поражением шейки матки ВПЧ высокого онкогенного риска [32].
Этот препарат содержит в инструкции расширенный спектр показаний по лечению пациенток с ВПЧ-ассоциированными болезнями и другими вирусными инфекциями.
Второй подход к терапии предполагает воздействие на патологически измененную шейку матки хирургическими методами с целью удаления или деструкции очага повреждения [33]. Активное ведение пациенток с CIN с применением аблации или эксцизии рекомендовано пациенткам старше 35 лет, при обширном поражении, персистенции CIN I более 18 мес, нежелании/невозможности женщины посещать регулярно врача. При этом женщинам с CIN I при удовлетворительной (адекватной) кольпоскопии (зона трансформации I или II типа) приемлемы как методы аблации, так и эксцизии. При неудовлетворительной кольпоскопии (зона трансформации III типа) и наличии эндоцервикального компонента, недоступного для визуализации на всем протяжении области стыка многослойного плоскогои цилиндрического эпителия, женщинам с рецидивом CIN I, с тяжелой дисплазией (CIN II-III) проводится эксцизия с последующим обязательным гистологическим исследованием биоптата [34].
Применение эксцизионной или аблативной техники позволяет провести эффективное лечение интраэпителиального поражения шейки матки различной степени тяжести, однако полная ликвидация HPV-инфекции с помощью хирургических методов не всегда возможна и составляет от 15 до 50% (зависит от метода воздействия) [30]. Удаление или деструкция пораженного участка не исключает дальнейшей персистенции вируса как в организме женщины, так и локально, в окружающих удаленный участок тканях, поэтому проведение противовирусной терапии показано и при активной тактике ведения ВПЧ-ассоциированного заболевания шейки матки.
Комбинированное лечение с использованием инозина пранобекса позволяет провести эффективное лечение и способствует элиминации ВПЧ онкогенных типов у 98% женщин, обеспечивает троекратное снижение риска рецидивов [35], в 1,4 раза повышает эффективность хирургического лечения [36].
Согласно инструкции, инозин пранобекс (изопринозин) назначают перорально в средней дозе 2 таблетки 3 раза в день. При ПВИ рекомендованная длительность курса составляет 14-28 дней в виде монотерапии. При рецидивирующих остроконечных кондиломах эффективны курсы монотерапии инозин пранобексом на протяжении 14-28 дней или в комбинации с хирургическим лечением с троекратным повторением 2-3-недельных курсов с интервалом 1 мес. При лечении дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, препарат применяют в течение 10 дней, далее - 2-3 курса лечения изопринозином по 2 таблетки 3 раза в день с интервалом в 10-14 дней.
Для достижения эффективного результата чрезвычайно важно четкое соблюдение режима приема препарата и длительности лечения, что было продемонстрировано в исследовании А.Г. Кедровой (2014), в которое было включено 128 женщин с поражением шейки матки низкой степени тяжести, ассоциированной с ВПЧ 16-го и/или 18-го типов. Через 6 мес после окончания лечения изопринозином в дозе 2 таблетки 3 раза в день ВПЧ не обнаруживался у 93,7% пациенток, получавших инозин пранобекс в течение 28-дневного курса лечения, у 78,0% пациенток после 14-дневного курса лечения и у 43,6% пациенток в группе контроля (р<0,05), что продемонстрировало преимущество 28-дневного курса лечения изопринозином перед 14-дневным курсом [38].
Несмотря на эффективный арсенал хирургических методик, химиотерапевтических, иммунологических средств для лечения РШМ, используемых в качестве самостоятельных и этапов комплексной терапии, заболеваемость и смертность от злокачественных опухолей половых органов у женщин остается высокой [39], что говорит об актуальности и необходимости расширения скрининговых программ, выявления ВПЧ-носительства и ВПЧ-ассоциированных заболеваний на раннем их этапе для своевременного начала лечения, комплексной терапии с включением противовирусных, иммуномоделирующих методов лечения.
Большой выбор препаратов - активаторов иммунитета, препаратов, обладающих антивирусной активностью, - позволяет добиться хороших результатов, уменьшить вирусную нагрузку, объем вмешательства и снизить частоту рецидивов [40]. Высокой эффективностью в отношении ВПЧ-инфекции обладает препарат изопринозин ("Тева Лтд.", Израиль), содержащий активное вещество инозин, который подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения, и пранобекса, обладающего противовирусными, иммуномодулирующими свойствами [40], что при соблюдении режимов и сроков приема препарата позволяет повысить эффективность лечения цервикальной неоплазии, добиться высоких результатов излеченности и предупредить рецидивирование ВПЧ-инфекции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Russian Federation Human Papillomavirus and Related Cancers, Fact Sheet 2015. URL: https://www.hpvcentre.net/statistics/reports/RUS_FS.pdf.
2. Saussez S. Cancer of the upper aero-digestive tract: elevated incidence in Belgium, new risk factors and therapeutic perspectives // Bull. Mem. Acad. R. Med. Belg. 2010. Vol. 165, N 10-12. P. 453-461, discussion 462-463.
3. Swanson M.S., Kokot N., Sinha U.K. The role of HPV in head and neck cancer stem cell formation and tumorigenesis // Cancers (Basel). 2016 Feb 19. Vol. 8, N 2.
4. Moscicki A.B., Darragh T.M., Berry-Lawhorn J.M. et al. Screening for anal cancer in women // J. Low Genit. Tract Dis. 2015 Jul. Vol. 19, N 3. Suppl. 1. P. S27-S42.
5. Taikouras P. Cervical cancer: screening, diagnosis and staging // J. BUON. 2016. Vol. 21, N 2. P. 320-325.
6. Stanley M.A., Pett M.R., Coleman N. HPV: from infection to cancer // Biochem. Soc. Trans. 2007. Vol. 35, N 6. P. 1456-1460.
7. Asiaf A., Ahmad S.T., Mohammad S.O., Zargar M.A. Review of the current knowledge on the epidemiology, pathogenesis, and prevention of human papillomavirus infection // Eur. J. Cancer Prev. 2014. Vol. 23, N 3. P. 206-224.
8. Brickman C., Palefsky J.M. Human papillomavirus in the HIV-infected host: epidemiology and pathogenesis in the antiretroviral era // Curr. HIV/AIDS Rep. 2015 Mar. Vol. 12, N 1. P. 6-15.
9. Madhivanan P., Pierre-Victor D., Mukherjee S. et al. Human papillomavirus vaccination and sexual disinhibition in females: a systematic review // Am. J. Prev. Med. 2016 Apr 26. pii: S0749-3797(16) 30072-1.
10. Ramakrishnan S., Patricia S., Mathan G. Overview of high-risk HPV's 16 and 18 infected cervical cancer: pathogenesis to prevention // Biomed. Pharmacother. 2015. Vol. 70. P. 103-110.
11. Munoz N., Franceschi S., Bosetti C. et al. Role of parity and human papillomavirus in cervical cancer: the IARC multicentric case-control study // Lancet. 2002. Vol. 359. P. 1093-1101.
12. Moreno V., Bosch F.X., Munoz N. et al. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the IARC multicentric case-control study // Lancet. 2002. Vol. 359. P. 1085-1092.
13. Bassal R., Schejter E., Bachar R. et al. Risk factors for cervical cancer and cin3 in jewish women in Israel - two case control studies // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2016. Vol. 7, N 4. P. 2067-2073.
14. Tam L.S., Chan A.Y., Chan P.K. et al. Increased prevalence of squamous intraepithelial lesions in systemic lupus erythematosus: association with human papillomavirus infection // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. P. 3619-3625.
15. Hye-Sun Kim, Kim T.J., Lee I.H., Hong S.R. Associations between sexually transmitted infections, high-risk human papillomavirus infection, and abnormal cervical Pap smear results in OB/GYN outpatients // J. Gynecol. Oncol. 2016. Vol. 27. P. e49.
16. Madeleine M.M., Anttila T., Schwartz S.M. et al. Risk of cervical cancer associated with Chlamydia trachomatis antibodies by histology, HPV type and HPV cofactors // Int. J. Cancer. 2007. Vol. 120. P. 650-655.
17. Silins I. et al. Chlamydia trachomatis infection and persistence of human papillomavirus // Int. J. Cancer. 2005. Vol. 116. P. 110-115.
18. Zhang D., Liu Z.H., Liao Q.P. et al. Study of local immunity of lower genital tract infections // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2009. Vol. 44, N 1. P. 13-15.
19. Smith J.S., Herrero R., Bosetti C. et al. Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer // J. Natl. Cancer Inst. 2002. Vol. 94. P. 1604-1613.
20. Donders G.G., Depuydt C.E., Bogers J.P., Vereecken A.J. Association of Trichomonas vaginalis and cytological abnormalities of the cervix in low risk women // PLoS One. 2013. Vol. 8. Article ID e86266.
21. Lazenby G.B., Taylor P.T., Badman B.S. et al. An association between Trichomonas vaginalis and high-risk human papillomavirus in rural Tanzanian women undergoing cervical cancer screening // Clin. Ther. 2014. Vol. 36. P. 38-45.
22. Biernat-Sudolska M., Szostek S., Rojek-Zakrzewska D. et al. Concomitant infections with human papillomavirus and various mycoplasma and ureaplasma species in women with abnormal cervical cytology // Adv. Med. Sci. 2011. Vol. 56. P. 299-303.
23. Jeudin P., Liveright T., del Carmen M.G., Perkins R.B. Race, ethnicity and income as factors for HPV vaccine acceptance and use / Hum.Vaccin. Immunother. 2013. Vol. 9, N 7. P. 1413-1420.
24. Клиническая кольпоскопия / Б.С. Апгар, Г.Л. Броцман, М. Шпицер; пер. с англ. под ред. В.Н. Прилепской, Т.Н. Бебневой. М. : Практическая медицина, 2015. 384 с.
25. Nagai Y., Maehamam T., Asato T., Kanazawa K. Persistence of human papillomavirus infection after therapeutic conization for CIN 3: is it an alarm for disease recurrence? // Gynecol. Oncol. 2000. Vol. 79, N 2. P. 294-299.
26. Nagai Y., Maehama T., Asato T., Kanazawa K. Persistence of human papillomavirus infection after therapeutic conization for CIN 3: is it an alarm for disease recurrence? // Gynecol. Oncol. 2000. Vol. 79, N 2. P. 294-299.
27. Woodman C.B., Collins S., Winter H., Bailey A. et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study // Lancet. 2001 Jun. 9. Vol. 357, N 9271. P. 1831-1836.
28. Cripe Т. Human papillomavirus and cervical cancer // New Biologist. 1995. Vol. 199. P. 450-463.
29. Lasek W., Janyst M., Wolny R. et al. Immunomodulatory effects of inosine pranobex on cytokine production by human lymphocytes // Acta Pharm. 2015 Jun. Vol. 65, N 2. P. 171-180. PMID: 26011933.
30. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция" : руководство для практикующих врачей / под ред. С.И. Pоговской, Е.В. Липовой. М. : Изд-во журнала StatusPraesens, 2014. 831 с.
31. Сельков С.А. и др. Ранняя диагностика и лечение предраковых состояний шейки матки // Акуш. и гин. 2005. № 3. С. 17-20.
32. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Челнокова Н.Н. Оптимизация медикаментозной терапии начальных повреждений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Consilium Medicum. 2014. № 6. С. 88-92.
33. Артамонова Н.В. Оптимизация диагностики и лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий I и II степени : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Челябинск, 2009. 26 стр.
34. Ледина А.В., Роговская С.И.,Гайдарова А.Х., Манжосова М.И. Аргоноплазменная аблация в лечении цервикальных поражений LSIL // Уральский мед. журн. 2016. № 5 (138). С. 80-83.
35. Neimark A.I., Shelkovnikova N.V., Neimark B.A., Sizovv K.A. The role of human papilloma virus in development of chronic urethritis and vulvodynia in females: perspectives of immunomodulating therapy // Urologiia. 2012. Vol. 2. P. 35-36, 38.
36. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу. М. : ГОЭТАР-Медиа, 2011. 22 с.
37. Пестрикова Т.Ю., Пушкарь В.А. Оценка эффективности комплексной терапии патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией // Гинекология. 2015. № 04. С. 50-53.
38. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Челнокова Н.Н. Оптимизация медикаментозной терапии начальных повреждений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Consilium Medicum. 2014. № 06. С. 88-92.
39. Методология скрининга предопухолевых заболеваний и опухолей шейки матки, тела матки и яичников : инструкция по применению, утв. М-вом здравоохранения Респ. Беларусь 3.02.2005 / И.В. Залуцкий [и др.]. Минск : Дикта, 2005. 3 с.
40. Линаск Л.И., Григорьева Е.Е. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин // Рус. мед. журн. 2008. Т. 16, № 19. С. 1221-1225.