Дискутабельные вопросы эндометриоза

Резюме

Состояние проблемы. Эндометриоз - это гинекологическое заболевание, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию. Трудности ведения пациенток с эндометриозом связаны с чрезвычайно вариабельной клинической картиной и тяжестью течения заболевания, тактика зависит от возраста па­циенток, формы, стадии заболевания, характера симптомов, репродуктивных планов пациентки. Эндометриоз рассматривают как хроническое рецидивирующее заболевание, требующее постоянного внимания и лечения. Эндометриозу подвержены примерно 10% женщин репродуктивного возраста, хотя он также диагностируется приблизительно у 40% женщин с бесплодием, а также почти у 90% женщин с тазовыми болями. Классическая триада симптомов, ассоциированных с эндометриозом, включает дисменорею, диспаурению и дисхезию на фоне хронических тазовых болей [2]. Лечение эндометриоза подразумевает ин­дивидуализированное ведение в течение длительного периода времени, когда приоритеты могут меняться в зависимости от клинического фенотипа и тяжести симптомов, репродуктивных целей и иных факторов. В то время как разные виды медикаментозной терапии применяются для купирования болевого синдро­ма, каждый из них имеет ограничения, обусловленные интенсивностью проявления побочных эффектов и экономической рентабельностью. Разработка эффективных, безопасных и хорошо переносимых средств медикаментозной терапии для долгосрочного применения является первостепенной задачей современной гинекологии.

Цели: 1) сравнить эффективность различных методов ведения эндометриоза; 2) представить сравни­тельный анализ средств медикаментозной терапии эндометриоза.

Материал и методы. Для формирования обзора предпринят анализ баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отобраны международные обзоры авторов за 2014-2015 гг. с наиболее крупными ран­домизированными контролируемыми исследованиями в этой области.

Результаты. Несмотря на существующие медикаментозные методы терапии болевого синдрома, обусловленного эндометриозом, каждый из таких методов имеет ограничения, связанные с выраженно­стью побочных эффектов, стоимостью лечения и известной продолжительностью терапевтического воз­действия.

Заключение. На сегодняшний день получено множество данных о патофизиологии и патогенезе эндометриоза и его рецидивирующем и хроническом характере, в связи с чем ведение этого заболевания представляет собой определенный вызов, в то время как полное устранение эктопического субстрата в ряде случаев не всегда удается. Современные средства медикаментозной терапии успешно справляют­ся с симптомами, однако при прекращении терапии наступает рецидив, который требует дополнительных терапевтических интервенций. Новые разработки в области медикаментозного лечения выглядят много­обещающе, однако требуют тщательной оценки в плане эффективности их воздействия, переносимости и безопасности применения. Рекомендована долгосрочная супрессивная терапия для лечения симптомов эндометриоза, особенно в послеоперационном периоде. Эмпирические методы ведения применимы к па­циенткам без выраженных симптомов заболевания. Тактико-консервативные методы терапии не являются универсальными для всех пациенток ввиду их различной переносимости, и эффективности, и экономи­ческой рентабельности. Современные средства, включая агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и ингибиторы ароматазы, и антиангиогенные препараты в сочетании с гормональными контрацептивами могут выступить возможной альтернативой ранее существующим методам. Принимая во внимание много­численные публикации, которые демонстрируют высокую распространенность эндометриоза, прогрессив­ный рост заболеваемости, репродуктивный молодой возраст женщин, высокую частоту бесплодных браков, необходимы дополнительные исследования для изучения механизмов прогрессирования эндометриоза и его рецидивов.

Ключевые слова:эндометриоз, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, ингибиторы ароматазы, комбинированные гормональные контрацептивы, левоноргестрел-рилизинг внутри-маточная система, нестероидные противовоспалительные средства, прогестины, фактор роста эндотелия сосудов, селективные модуляторы прогестероновых рецепторов, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, даназол, мифепристон, элаголикс, диеногест

Акуш. и гин.: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 72-84.

Эндометриоз дефинируется присутствием эндометриоидных желез и стромы вне ее анатомической лока­лизации. Данное заболевание выделяют как одну из основных причин бесплодия, дисменореи, диспареунии, а также хронических тазовых болей, спаечного процесса ор­ганов малого таза, что в совокупности выражается в общем ухудшении качества жизни женщин.

В этой связи Luisi и соавт. [6] отмечают, что заболевание также ассоциируется с различными формами психических нарушений: от состояния тревожности вплоть до депрес­сии, которые часто ошибочно объясняют чувством неудов­летворенности на работе, взаимоотношениями в семье, хотя в большинстве случаев нарушения психического характера кореллируют с выраженностью симптомов и уровнем мен­тального дискомфорта. Болевой синдром, ассоциированный с эндометриозом, является, по мнению той же группы авторов, основным дезорганизующим компонентом в жизни женщин, страдающих эндометриозом, причем существует доказательная база, подтверждающая взаимосвязь между выраженностью болевого синдрома и ухудшением качества жизни, а также снижение продуктивности работы, которое ограничивает способность адекватно и качественно ис­полнять должностные обязанности, вплоть до потери рабо­ты. Депрессивные состояния ассоциируются с дисфорией, равнодушием к радостям жизни, нарушениями пищевых привычек, изменением паттернов сексуального поведения и нарушениями сна. Авторы рассматривают депрессию как наиболее распространенную психологическую реакцию на хронический болевой синдром и иные манифестации забо­левания, которая связана с чувством потери контроля над ситуацией и сопровождается фобиями и паническими ата­ками. Пациентки с диагностированным эндометриозом мо­гут испытывать страх и опасения относительно последствий заболевания, особенно если таковые связаны с бесплоди­ем. В подтверждение данного положения авторы приво­дят следующие статистические данные: среди бразильских женщин, у которых был диагностирован эндометриоз, 86% пациенток с выраженным болевым синдромом испытывали депрессию, а среди пациенток, у которых заболевание про­текало безболезненно, депрессия была обнаружена лишь у 38% [6]. Инфертильность, ассоциированная с эндометриозом, приводит к психологическому кризису, который сказы­вается непосредственно на самооценке, уверенности в себе, идентификации пациентки как женщины, что может далее выражаться во вторичных аффективных и соматических дисфункциях. У многих пациенток с бесплодием ассоцииру­ется полное разрушение картины мира и их представлений о себе. Угроза остаться без потомства отягощается также потенциальным риском преждевременного наступления менопаузы на фоне прогрессирующего гормонального дис­баланса. Авторы также обращают внимание на последствия нарушения пищевого поведения, в частности изменение индекса массы тела: ведь этот фактор важен как в юноше­ском возрасте, так и в репродуктивном периоде, так как критерии индекса массы тела в период менархе даже более критичны.

Таким образом, эндометриоз является эстроген-зависи­мым заболеванием, имеет рецидивирующий и прогрессиру­ющий характер и требует систематического долговременного лечения.

Согласно Lindsay и соавт., эндометриозу подвержены 6-10% женщин репродуктивного возраста, однако он диа­гностируется у 35-50% женщин, страдающих бесплодием, и у 80% женщин с выраженными тазовыми болями. Данное заболевание является показанием к гистерэктомии, а также накладывает значительное финансовое бремя на систему здравоохранения (приблизительно 69,4 млрд долларов США ежегодно). Несмотря на то что у большинства пациенток от­мечается облегчение симптомов после применения медика­ментозного или малоинвазивного хирургического лечения, частота рецидивирования превышает 50% после прекраще­ния медикаментозной терапии и спустя 5 лет после малоинвазивного хирургического вмешательства [1].

Аналогичные данные представлены в обзоре T.L. Rizner, согласно которому данное заболевание встречается у 6-10% женщин детородного возраста, причем у пациенток, страда­ющих бесплодием и/или тазовыми болями, оно диагностиру­ется в 30-50% случаев [5], а также данный автор обращает внимание на различный характер и выраженность болевого синдрома. "Золотым стандартом" диагностики автор считает лапароскопическую визуализацию эндометриоидных очагов с последующим морфологическим подтверждением. Rizner сообщает, что с момента развития заболевания до постанов­ки диагноза и получения пациенткой надлежащего лечения может пройти до 11 лет.

Luisi и соавт. полагает, что эндометриоз ассоциируется с гиперэстрогенемией на фоне абсолютной резистентности прогестерону и хроническим воспалительным процессом.

Автор выделяет 3 клинические формы эндометриоза: поверхностный перитонеальный, кистозный овариальный и глубокий. Перитонеальная форма эндометриоза может быть различной во время лапароскопии по выраженности пигментации: типичные очаги могут быть белого, красно-синего, коричнево-черного цвета, а также геморрагического (красного везикулярного) или фиброзного вида (от белого до черного). Овариальная форма ассоциируется с образованием шоколадных кист, названных так из-за характерного темно-коричневого или шоколадного цвета их содержимого, кисты могут быть моно- или билатеральными. Автор отдель­но выделяет глубокую форму эндометриоза, которая диа­гностируется в ходе морфологического исследования, когда эндометриоидные очаги инфильтруют пораженную ткань на 5 мм и более. Глубокий эндометриоз ассоциируется с бо­левым синдромом, выраженность которого напрямую корре­лирует с глубиной поражения тканей [6].

Патогенез

Существует несколько патогенетических теорий эндометриоза. До сих пор не потеряла свою популярность теория о том, что во время ретроградной менструации отторгнутые фрагменты функционального слоя эндометрия склонны к патологической имплантации и адгезии. При этом ретро­градные менструации отмечены более чем у 90% женщин, и лишь у 10% женщин репродуктивного возраста наблюда­ется вышеописанный эффект [1]. Это позволяет предполо­жить влияние эпигенетических факторов, обусловливающих имплантацию, пролиферацию и персистирование именно у этих 10% пациенток, в отличие от такового в группе кон­троля. Rizner [5] также отмечает многофакторность патоге­неза эндометриоза и ссылается на вышеописанную теорию возникновения заболевания как наиболее распространен­ную, хотя и приводит ряд других факторов, которые могут способствовать развитию заболевания: нарушения иммун­ной системы, усиленная клеточная адгезия, пролиферация и инвазия, ангиогенез, деградация внеклеточного матрикса, аберрантный апоптоз, усиление оксидативного стресса, био­синтез и дисбаланс стероидных гормонов. На фоне данных патофизиологических процессов клетки эндометрия могут выживать и проникать в другие, не типичные для них места, а также провоцировать дальнейшее хроническое иммунопа­тологическое воспаление органов малого таза [5]. Однако существенную роль в патогенезе эндометриоза Rizner все-таки придает характеру перитонеальной жидкости, которая образуется из плазматического транссудата, овариального экссудата, лимфатических выделений из брюшины и орга­нов малого таза и содержит множество клеток, в том числе макрофаги, мезотелий, лимфоциты, эозинофилы и тучные клетки, а также протеины, включая цитокины, факторы роста и хемотаксические факторы, причем их соотношение отража­ет деятельность перитонеальной микросреды. Перитонеаль­ная жидкость, по мнению Rizner, является средой, наиболее благоприятной по развитию иммунопатологического воспа­ления, ассоциированного эндометриозом. Эндометриоидные клетки в полости малого таза провоцируют локальное воспа­ление, на которое немедленно реагируют иммунные клетки, присутствующие в перитонеальной жидкости, а также про­дукты их противовоспалительной активности, таким образом возникает замкнутый круг - пролиферация и воспаление, а также формирование и персистенция эндометриоидных новообразований в различных нетипичных областях [5].

Еще один существенный фактор в прогрессирующей диссеминации эктопических очагов эндометриоза - локальная гиперэстрогенемия на фоне развившейся резистентности к прогестерону (эутопический эндометрий выделяет мень­шее количество рецепторов прогестерона, увеличивая та­ким образом резистентность к прогестерону на фоне повы­шенной экспрессии рецепторов эстрогена и ароматазы, что в свою очередь стимулирует пролиферацию). Кроме того, от­мечена повышенная экспрессия циклооксигеназы-2 (СОХ-2) в тканях эктопического и эутопического эндометрия в срав­нении с группой контроля. Повышенная экспрессия СОХ-2 увеличивает синтез простагландинов и последующее нару­шение баланса ароматазы и фактора роста эндотелия сосу­дов. Подобные нарушения выступают ведущими факторами в генезе адгезии, инвазии, имплантации и пролиферации эктопического эндометрия.

Альтернативные теории возникновения эндометриоза связаны с целомической матаплазией, которая часто ассо­циируется с теорией патологической индукции, при которой возникает нарушение на этапе эмбриогенеза мюллерова протока.

Однако Kodaman обращает внимание и на роль стволо­вых клеток в патогенезе эндометриоза, хотя он же отмеча­ет, что на сегодняшний день ни одна теория не в состоянии полностью объяснить механизм формирования данного заболевания. Например, хотя 90% женщин демонстриру­ют ретроградную менструацию, эндометриоз развивается лишь у небольшого количества пациенток из данной груп­пы. Очевидно, как полагает Kodaman, это указывает на некую предрасположенность к имплантации отторгнутых клеток эндометрия в брюшной полости у некоторых женщин. Ав­тор утверждает, что в циклическом восстановлении ткани эндометрия определена роль популяции стволовых клеток, которые являются источником его физиологической реге­нерации. Кроме того, отмечается высокая роль стволовых клеток в формировании патологического неоангиогене-за de novo и дальнейшей инвазии очагов эктопического эндометрия.

Факторы риска эндометриоза представлены длинным перечнем, в котором присутствуют, помимо прочих, и небла­гоприятные экологические условия и оксидативный стресс с интенсивным образованием токсических веществ, а также, как оказалось, трудовая деятельность в ночные часы. К наи­более значимым факторам, обусловливающим имплантацию клеток эндометрия, мигрировавших в брюшную полость, от­носят первичную иммунопатологическую воспалительную реакцию, которая создает наиболее благоприятную почву для адгезии и инвазии эктопированных клеток эндометрия; длительность менструального кровотечения и состояние цервикального канала (при его сужении объем ретроград­ной крови возрастет) и маточно-трубного интерстициального угла; повышенная жизнеспособность эндометриоидных клеток (в эндометриоидных очагах под влиянием ароматазы происходит синтез эстрадиола, таким образом, эндометриоидные импланты могут совершенно автономно продуци­ровать эстрогены, и в условиях локальной гиперэстрогении стимулировать свой рост и прогрессирующее развитие. Кроме того, гиперэстрогеновый фон также поддерживается благодаря дефициту прогестерона, обусловленному пони­женной экспрессией прогестероновых рецепторов.

Интересно, что Kodaman выделяет еще несколько риска развития эндометриоза: генетические факторы, низкий ин­декс массы тела, употребление алкоголя, курение, расовая принадлежность, раннее менархе или позднее наступление менопаузы и другие экзогенные факторы [2].

Luisi и соавт. [6] обращают внимание на нарушения нейроэндокринного баланса, которые коррелируют с высокой экспрессией гормонов стресса при эндометриозе. По их мнению, увеличение выброса кортикотропинсвязывающего рилизинг-гормона, гипофизарного адренокортикотропного гормона и глюкокортикоидов надпочечников, а также других стрессозависимых нейропептидов и иммунных медиаторов способствует прогрессированию заболевания.

Результатами своего исследования автор доказал повы­шенную концентрацию гормона роста в очагах эндометриоза по сравнению с таковой в клетках нормального эпителия. Удивительно, что высокий уровень данного протеина ассо­циируется с прогрессированием эндометриоза: автор по­лагает, что он не только индуцирует клеточную пролифера­цию, но и ослабляет межклеточные связи, вследствие чего отдельные клетки приобретают способность освобождаться от контактов и свободно мигрировать в близлежащие ткани. Неудивительно, что другими исследованиями тоже выявле­ны свидетельства различного уровня экспрессии рилизинг-фактора гормона роста (GHRH) и рилизинг-фактора SV 1 в эндометриоидных очагах на разных стадиях эндометриоза, что позволяет предполагать участие гормона роста в разви­тии заболевания [6].

Таким образом, патогенез эндометриоза - многофактор­ный, наличие единственной первопричины - сомнительно, в основе формирования лежат различные механизмы мигра­ции отторгнутых клеток эндометрия: во время ретроградной менструации, метапластических изменений, гормонально за­висимой экспрессии генов в эутопическом эндометрии, ины­ми факторами персистирования заболевания являются на­следственные с возможными эпигенетическими влияниями, проявляющимися под воздействием факторов окружающей среды.

Современные методы ведения эндометриоза. Опре­деляющим фактором при выборе вариантов менедж­мента является возраст женщины, особенно важно учи­тывать репродуктивные планы. Следует помнить, что за­болевание влияет на функции многих органов и систем, а его клинические манифестации - лишь верхушка айсберга разноплановых нарушений организма. До сих пор не разра­ботаны универсальные алгоритмы лечения, соответственно, подход к выбору метода ведения должен принимать во вни­мание индивидуальные особенности пациенток, клиниче­ские фенотипы и расположения очагов, иммунологических и гормональных изменений. Соответственно, целью лечения может быть купирование болевого синдрома, удаление эндометриоидных очагов, сохранение фертильности или оптими­зация условий для успешного применения вспомогательных репродуктивных технологий и улучшения качества жизни.

Kodaman высказывает аналогичное мнение о том, что выбор тех или иных методов ведения пациенток с эндометриозом обусловлен плейотропными проявлениями данного заболевания, а также индивидуальными особен­ностями конкретной пациентки. В целом, как отмечает он, возможности медикаментозной терапии ограничены, если речь идет о поддержании фертильности, так как механизм воздействия медикаментозных средств подразумевает по­давление стероидогенеза. Вспомогательные репродуктив­ные технологии зачастую могут преодолеть последствия эндометриоза даже без предварительного хирургического вмешательства [2].

Согласно Ezzati и Carr, выбор адекватного менеджмен­та эндометриоза обусловлен характером и выраженностью симптомов данного заболевания. В частности авторы пола­гают, что лечение бесплодия, причиной которого является эндометриоз, ассоциируется со вспомогательными репро­дуктивными технологиями и/или хирургическим вмешатель­ством. В то же время методы медикаментозного и хирурги­ческого вмешательства также эффективны для уменьшения выраженности болевого синдрома, ассоциированного с эндометриозом, хотя каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Авторы ссылаются на ряд клинических иссле­дований и обзоров, которые продемонстрировали эффек­тивность хирургических методов в купировании болевого синдрома, однако, отмечают Ezzati и Carr, наиболее серьез­ным поводом для беспокойства оказался краткосрочный эффект от хирургического вмешательства: риск рецидива составляет около 60% уже в течение 1 года после первой операции, а необходимость повторной хирургии составляет до 50% в течение последующих 5 лет. Еще одним серьезным недостатком хирургии является риск повреждений в области мочеточников, а также ректовагинальной области при глубо­ком инфильтративном эндометриозе [4].

Andres и соавт. также солидарны во мнении о том, что выбор тактики ведения больных эндометриозом обусловли­вается манифестацией симптомов, причем возможны раз­ные подходы в зависимости от выраженности тазовых болей и продолжительности бесплодия. Как и в лечении любого хронического заболевания, продолжительный курс терапии является императивным и должен быть направлен на подав­ление и контроль роста эндометриоидных очагов [3].

Медикаментозная терапия направлена на уменьшение выраженности симптомов, предотвращение прогрессирования заболевания, а также возможного его рецидивирования после хирургического вмешательства. При применении ме­дикаментозной терапии речь идет не о пациентках с бес­плодием, так как медикаментозные методы лечения пода­вляют овуляцию и ингибируют пролиферацию эндометрия, так как изложенные процессы являются одним из условий для нормальной имплантации. Пациенткам с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, наиболее часто пока­заны вспомогательные репродуктивные методики, а также хирургическое вмешательство, которые увеличивают шансы наступления беременности. Таким образом, медикаментозное лечение может рутинно использоваться в качестве адъ-ювантной терапии по отношению к хирургическому лечению до или после операции, в качестве отдаленного курса лече­ния после хирургического вмешательства или может входить в разработанную долгосрочную стратегию лечения в целях профилактики рецидивов эндометриоза.

Ввиду того, что эндометриоз является эстроген-зависи­мым заболеванием, медикаментозные методы ведения под­разумевают применение лекарственных средств, которые либо подавляют экспрессию эстрогена, как, например, агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) + возвратная гормонотерапия, левоноргестрел-рилизинг внутриматочная система (ЛНГ ВМС), ингибиторы ароматазы (как правило, при тяжелой рефрактерной боли, связанной с ректовагинальным эндометриозом), а также прямые сред­ства, подавляющие экспрессию эстрогена, в частности прогестины, андрогены, нестероидные противовоспалительные средства, анальгетики и новые средства, такие как селектив­ные модуляторы рецепторов эстрогена. При грамотном при­менении указанные медикаментозные средства не только устраняют симптомы, но и способствуют регрессу эндометриоидных очагов и сопутствующих им иммунно-зависимых изменений [1].

Многие медикаментозные методы лечения индуцируют аменорею, обусловленную с тем, чтобы уменьшить диссеминацию новых эндометриоидных очагов, вызвать атрофию эндометрия.

Сравнительная оценка эффективности средств консерва­тивного лечения эндометриоза показала, что они обладают сходным потенциалом терапевтического воздействия, но со­вершенно различной возможностью для долговременного использования, в то время как именно длительность сегодня является одним из главных требований к медикаментозной терапии.

Rizner обращает внимание на то, что успешное примене­ние средств медикаментозной терапии было бы желательно на ранних стадиях заболевания, так как это позволило бы улучшить качество жизни пациенток, купировать локальное воспаление, формирование спаек, предотвратить беспло­дие. Однако настолько своевременное применение терапии потребовало бы обязательного регулярного обследования, однако, отмечает автор, несмотря на существование более 100 потенциальных биомаркеров в крови и моче, до насто­ящего момента ни один из них не был одобрен и не име­ет доказательной базы для клинического применения [5]. По мнению Rizner, перитонеальная жидкость, полученная методом лапароскопии, может выступать как один из био­маркеров для диагностики эндометриоза. Эта точка зрения подтверждается данными многочисленных испытаний, ко­торые могли бы служить основой для дальнейших исследо­ваний на предмет потенциальных биомаркеров для малоинвазивной диагностики. Rizner также высказывает точку зрения о том, что, возможно, стоило бы разработать полуинвазивный тест на эндометриоз на основе перитонеальной жидкости, забор которой можно было бы осуществлять методом трансвагинальной ультразвуковой пункционной аспирации. По мнению Rizner, перитонеальная жидкость, полученная в ходе пункции, могла бы стать объектом для малоинвазивной диагностики, способствующей морфоло­гической классификации эндометриоза на ранней стадии, когда оперативный метод диагностики проблематичен, а также источником прогностических маркеров, позволяю­щих предположить бесплодие и рецидивирование заболе­вания [5].

Консервативное лечение

Нестероидные противовоспалительные лекарствен­ные средства. Нестероидные противовоспалительные сред­ства рассматриваются как препараты терапии первой линии лапароскопически подтвержденного эндометриоза. Их до­стоинствами являются сравнительно низкая стоимость, хо­рошая переносимость, доступность. Механизм их действия подразумевает подавление производства простагландинов эндометрия, снижая таким образом воспаление и боль. Ряд исследований доказал их эффективность в лечении дисменореи у пациенток без эндометриоза, однако данные об эффективности данных препаратов при облегчении тазовых болей, вызванных эндометриозом, ограниченны.

Прогестины также рассматриваются как средства тера­пии первой линии. Они стимулируют регрессирование эндометриоидных очагов сразу путем воздействия на некоторые механизмы, включающие подавление пролиферации, децидуализацию эндометрия, индуцирование атрофии, подавле­ние экспрессии рецепторов эстрадиола, также действуют аналогично ингибиторам ароматазы. В высоких дозах прогестины также ингибируют овуляцию. На данный момент существует несколько доступных прогестинов с разными способами применения, наиболее распространено пероральное применение. Медроксипрогестерона ацетат (МПА) также доступен к применению в виде депо, внутримышеч­но или подкожно каждые 3 мес. Andres и соавт. также вы­деляют данные препараты - МПА и дезогестрел - как наи­более распространенные фармакологические средства, хотя и отмечают их нежелательные побочные эффекты, обуслов­ленные способностью данных препаратов неспецифично связываться с андрогенными и глюкокортикоидными ре­цепторами. Однако новое поколение прогестинов представ­ляется более перспективным, по мнению данного автора, в частности в качестве такого многообещающего сред­ства приводится селективный прогестин IV поколения -диеногест [3].

Небезынтересные данные получены Linsay и соавт. по применению диеногеста как препарата, эффективность которого была подтверждена двумя параллельными ран­домизированными контролируемыми исследованиями, проведенными в Японии и Европе. Полученные данные продемонстрировали высокую эффективность и хорошую пере­носимость препарата по сравнению, например, с агонистами ГнРГ. Диеногест - это синтетическое производное нортесто-стерона-19 с выраженным гестагенным, но минимальным андрогенным или глюкокортикоидным действием. Рекомен­дована суточная доза 2 мг перорально. В этой низкой дозе препарат эффективно купирует обусловленную эндометриозом боль: дисменорею, диспареунию, тазовую боль, что вы­звано атрофией эндометриоидных очагов. Эффективность и переносимость диеногеста остаются высокими в течение терапии продолжительностью до 1 года, а также в течение более чем 6 мес после прекращения терапии [1].

Рассматривая возможности выбора прогестинов как средства медикаментозной терапии, Ezzati и соавт. отмеча­ют, что они подавляют фолликулогенез и овуляцию, а также вызывают децидуализацию эутопического и эктопическо­го эндометрия, антиангиогенезис, оказывают противовос­палительный эффект и ингибируют матриксные металло-протеиназы. В качестве средств, получивших наибольшее распространение, авторы называют норэтиндрона ацетат и диеногест, наиболее популярные в Европе и Японии, а так­же МПА, которая получила широкое распространение в США. Побочные эффекты данных препаратов аналогичны таковым от применения оральных контрацептивов, хотя риск разви­тия венозного тромбофлебита существенно ниже. В качестве других средств авторы называют даназол - производное 17 α-этинилтестостерона [4].

Левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система. Левоноргестрел - активное действующее вещество в ЛНГ ВМС, применяется в основном как средство контра­цепции, а также в лечении меноррагии. ЛНГ ВМС локально выпускает по 20 мг левоноргестрела в сутки в течение 5 лет и при этом переносится значительно лучше, чем другие про­гестины. Эффективность ЛНГ ВМС также отмечена в умень­шении выраженности тазовых болей при эндометриозе в ректовагинальной клетчатке. По результатам, полученным в ходе многоцентрового клинического исследования, эффек­тивность ЛНГ ВМС оказалась аналогичной в терапии болево­го синдрома при эндометриозе, как и ГнРГ, но без побочных гипоэстрогенемических эффектов. Положительный эффект ЛНГ ВМС в лечении дисменореи, вероятно, связан со сни­жением образования простагландинов в эндометрии. Кроме того, согласно полученным данным, после введения ЛНГ ВМС существенно снизилась экспрессия сосудистого эндотелиального фактора риска в эутопических железах и в строме эндометрия, свидетельствующая об усилении ангиогенеза.

В целом, делает вывод Lindsay и соавт., прогестины хо­рошо переносятся, однако выраженность их побочных эф­фектов сокращает длительность их применения у отдельных групп пациенток [1]. По своему основному действию -антипролиферативному - все прогестины схожи, отлича­ется лишь диеногест, который обладает наиболее выра­женной способностью индуцировать апоптоз эктопических эндометриоидных очагов, воздействуя на основные звенья патогенеза эндометриоза. Диеногест блокирует фермент экспрессию ароматазы, что лишает эктопические импланты возможности пролиферировать и скрываться от иммунокомпетентных клеток, нарушает патологический неоангиогенез. Использование диеногеста в отличие от агонистов ГнРГ свя­зано с меньшим количеством побочных эффектов, таких как прорывные маточные кровотечения, "приливы" и потеря ми­неральной плотности костной ткани. С последним побочным эффектом особенно связано длительное применение МПА. Кроме того, женщины, получающие терапию прогестинами, отмечают увеличение массы тела, нерегулярные маточные кровотечения, набухание молочных желез, ухудшение мета­болического профиля и акне. Тем не менее на основе выше описанных средств можно подобрать оптимальный по дози­ровке и продолжительности курс медикаментозного лечения для каждой конкретной пациентки [1].

Комбинированные гормональные контрацептивы.

Терапия комбинированными гормональными контрацепти­вами подразумевает применение прогестина и эстрогена перорально, трансдермально и вагинально. Комбинация эстрогена и прогестина подавляет овуляцию, что обусловли­вает снижение выработки эстрогена на фоне пониженного риска образования эндометриом. Применение эстрогенов уменьшает выраженность побочных эффектов, связанных с применением прогестинов, таких как акне и нерегулярные кровотечения, что повышает переносимость такого вида терапии. Возможно цикличное и продолжительное приме­нение комбинированных гормональных контрацептивов. Кроме того, продолжительное применение комбинирован­ных гормональных контрацептивов также эффективно в сни­жении риска послеоперационного рецидивирования сим­птомов и образования новых эндометриом. Однако пока до конца не ясно, стимулирует ли прием комбинированных гор­мональных контрацептивов глубокое инвазирование и прогрессирование заболевания, или же, напротив, пациенткам с глубоким эндометриозом, как правило, прописывают такую терапию. Тем не менее препараты данной группы относятся к терапии первой линии. [1] Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. Как от­мечает Lindsay и соавт., агонисты ГнРГ являются наиболее распространенным средством медикаментозной терапии в США и считаются "золотым стандартом". Интересно, что на фоне беременности и родов симптомы эндометриоза ниве­лируют, соответственно, в ходе ряда исследований было доказано, что аменорея способствует уменьшению активности эндометриоидных гетеротопий. Данный эффект достигает­ся применением агонистов ГнГР как средств, выключающих циклический выброс половых стероидов. Возможно интраназальное, подкожное и внутримышечное применение, причем наиболее популярным считается форма депо, в те­чение одного или трех месяцев. По сравнению с терапией комбинированными гормональными контрацептивами терапия агонистами ГнРГ более эффективна в редукции болевого синдрома, однако она и более дорогостоящая и ассоцииру­ется с более выраженными побочными эффектами. Агонисты ГнРГ вызывают состояние медикаментозной менопаузы, и поэтому их применение ассоциируется с характерными для этого состояния клиническими проявлениями: прили­вами жара и обильным потоотделением (отмечают до 90% пациенток), нарушением сна, урогенитальными симптомами (50-60% пациенток), потерей минеральной плотности кост­ной ткани (более выражено, чем при естественной менопа­узе, - примерно 1% в месяц), снижением либидо (35-45% пациенток), головными болями, депрессиями, резкими пере­менами настроения, набором веса (18%). Самым критичным среди описанных побочных эффектов представляется по­теря минеральной плотности костной ткани - именно этот фактор ограничивает применение агонистов ГнРГ выше 6 мес, если только не применять возвратную терапию, ко­торая частично компенсирует эффекты снижения уровня эстрогена без активации образования новых эндометриоидных очагов или возобновления болевого синдрома. Вос­становление минеральной плотности костной ткани может продолжаться до 24 мес после прекращения терапии, однако у пациенток, получающих возвратную терапию, этот процесс идет быстрее. Хотя возвратная терапия играет ключевую роль в безопасности и переносимости терапии агонистами ГнРГ, она увеличивает стоимость такого и без того дорого­го лечения, соответственно, требуются более безопасные и лучше переносимые медикаментозные средства. Кро­ме того, агонисты ГнРГ нельзя применять долговременно, поэтому их относят к терапии второй линии, когда в кон­кретной клинической ситуации препараты первой линии -прогестины и комбинированные гормональные контрацеп­тивы неэффективны.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона. Как справедливо отмечает Lindsay и соавт., достижение желае­мого гипоэстрогенного эффекта может занять недели после начала применения агонистов ГнРГ, так как повышение гонадотропинов фактически может вызвать усиление симптомов первые 4-6 нед терапии, особенно если терапия началась в первые дни менструального цикла, как, впрочем, это и рекомендуется. Более быстрый эффект достигается при­менением антагонистов ГнРГ, которые блокируют действие рецепторов ГнРГ в гипофизарных гонадотропных клетках и вызывают немедленное подавление синтеза и гонадотропных рилизинг-факторов. Такое незамедлительное воз­действие приводит к гораздо более быстрому снижению уровня эстрадиола, а также обеспечивает более быстрый те­рапевтический эффект. Если говорить о побочных эффектах, по сравнению с терапией агонистами ГнРГ они настолько ме­нее выражены, что можно обойтись без возвратной терапии. Доступные на сегодняшний день антагонисты ГнРГ одобрены исключительно для лечения бесплодия, однако лечение ими продолжительное. Терапия эндометриоза данной группой препаратов пока не одобрена, хотя в данный момент про­водятся активные исследования, касающиеся безопасности и эффективности их применения в лечении симптомов эндометриоза.

В частности Lindsay и соавт. приводят данные по препа­рату элаголикс, который относится к средствам краткосроч­ного перорального применения для лечения тазовых болей, вызванных эндометриозом. Действие элаголикса на ось ги­поталамус-гипофиз-яичники зависит от дозировки препа­рата и ассоциируется с частичным либо полным подавлением функции яичников в низких и высоких дозах соответствен­но. Способность данного препарата регулировать степень угнетения функции яичников тесно связана с выраженностью побочных эффектов, хотя на эффективность самого пре­парата в терапии эндометриоза это не влияет. Кроме того, в низкой дозировке (150 мг/сут) элаголикс не подавляет овуляцию, что обеспечивает около 5% случаев наступления беременности в год. В проводимых исследованиях применя­лись 2 дозировки данного препарата - 150 и 250 мг, в кон­трольной группе применялось плацебо. Во всех трех группах пациентки отметили такие побочных эффекты, как головные боли, тошнота и панические атаки, а также приливы жара примерно одинаковой интенсивности. На 12-й неделе при­менения элаголикса в дозировке 250 мг у пациенток дан- ной группы было зафиксировано существенное снижение минеральной плотности костной ткани в позвоночнике по сравнению с нормой, однако его степень была ниже, чем на 12-й неделе применения терапии агонистами ГнРГ (минус 1,632 и минус 3% соответственно). В группе, принимавшей элаголикс по 150 мг/сут, также было отмечено снижение ми­неральной плотности костной ткани, хотя и незначительное. Через 24 мес применения терапии элаголиксом существен­ное снижение минеральной плотности костной ткани было отмечено в обеих группах. Уровень эстрадиола у пациенток в обеих группах зафиксирован как соответствующий частич­ному подавлению функции яичников; пациентки, получав­шие элаголикс, отметили более длительные менструальные циклы на фоне менее продолжительных менструальных кровотечений и уменьшение частоты прорывных кровоте­чений по сравнению с группой, получавшей плацебо. По­сле прекращения терапии произошло быстрое восстанов­ление нормального менструального цикла, что является несомненным преимуществом для пациенток, планирующих беременность.

Рассуждая о выраженности побочных эффектов, в частности самого важного из них - снижения минеральной плотности костной ткани, Linsay и соавт. ссылаются на иссле­дование Carr и соавт., в котором участвовали 252 женщины. 1-я группа получала терапию МПА методом депо в дозировке по 104 мг каждые 12 нед, во 2-й группе применялся элаголикс по 75 мг дважды в сутки либо по 150 мг/сут единов­ременно в течение 24 нед, а затем следовал 24-недельный перерыв. Потеря минеральной плотности костной ткани со­ставила 2,2% во всех группах, однако среди пациенток, при­нимавших по 75 мг дважды в день, этот показатель оказался немного ниже, возможно, ввиду того что двукратный прием элаголикса вызвал более сильное снижение концентрации эстрадиола. Во всех группах было достигнуто примерно оди­наковое облегчение болевого синдрома, однако побочные эффекты оказались менее переносимыми в группе, принимавшей МПА методом депо, особенно - прорывные маточные кровотечения. На данный момент исследования для оценки эффективности и безопасности применения элаголикса про­должаются [1].

Элаголикс также оказался в фокусе внимания M. Ezzati и B.R. Carr, которые рассматривают данный препарат как передовое средство в классе антагонистов ГнГР, так как в отличие от его предшественников на основе пептидов он имеет непептидную структуру, что делает возможным его пероральный прием. Авторы отмечают, что в свою очередь фазы I и II клинических испытаний наглядно показали без­опасность элаголикса и его эффективность как средства снижения производства эстрогена и, как следствие, умень­шения выраженности болевого синдрома, обусловленного эндометриозом [4].

Ингибиторы ароматазы применялись при лечении эстрогенозависимого рака груди у женщин постменопаузального возраста и зарекомендовали себя как относитель­но безопасное средство у этой группы пациенток. Считается, что данные препараты блокируютя конверсию овариальных и адреналиновых андрогенов в эстрогены, продуцируя таким образом гипоэстрогенную среду. Результаты клинических случаев позволяют предположить, что ингибиторы ароматазы также способствуют регрессии эндометриоидных очагов и облегчению болевого синдрома у женщин менопаузального возраста. Так как случаи рецидивов после наступления менопаузы достаточно редки, налицо явная недостаточность клинических исследований в данной возрастной группе, т.е. безопасность применения данного препарата пока остается недостаточно ясной [1].

Ингибиторы ароматазы не только подавляют овуляцию у женщин перименопаузального возраста. Напротив, эта группа препаратов применяется к пациенткам, страдающим бесплодием, для индукции овуляции. Из-за временного по­давления синтеза эстрогена происходит повышенное вы­свобождение фолликулостимулирующего гормона гипофи­зом, что оказывает на овуляцию стимулирующий эффект. Следовательно, применение ингибиторов ароматазы у пациенток перименопаузального возраста должно сочетаться с другими видами терапии, угнетающими образование ретенционных кист и овуляцию, в частности, терапии прогестинами, комбинированными оральными контрацептивами или агонистами ГнРГ.

Антагонисты рецепторов прогестерона и селективные модуляторы прогестероновых рецепторов. Лечебный эф­фект антагонистов прогестерона связан с их способно­стью связываться с прогестероновыми рецепторами, бло­кируя их действие. Мифепристон обладает свойствами как антагонистов прогестерона, так и глюкокортикоидных антагонистов и обычно используется для прерывания бе­ременности, так как он нарушает взаимодействие гистоархитектоники между эндометрием и плодом, подавляя нормальную функцию эндометрия и вызывая его атрофию. Улипристал ацетат обладает менее выраженными свойства­ми глюкокортикоидных антагонистов и используется как средство для срочной контрацепции. Селективные моду­ляторы прогестероновых рецепторов оказывают смешан­ное действие агонистов/антагонистов прогестерона на эндометрий, однако действие данной группы препаратов в лечении эндометриоза пока находится в стадии развития и изучения.

Поскольку терапия прогестинами подавляет прогрессирование эндометриоза и его симптомов, вполне обоснован­но было бы ожидать, что терапия антагонистами прогесте­рона будет способствовать развитию заболевания. Однако было обнаружено, что антагонисты прогестерона и селек­тивные модуляторы прогестероновых рецепторов вызывают аменорею и атрофию эндометриальных желез. Любопытно, что при этом на концентрации эстрадиола в сыворотке крови данный эффект никак не сказывается. Использование данной группы препаратов также снижает продукцию простагландинов, что также может способствовать купированию болевого синдрома, в частности результаты нескольких ис­следований показали эффективность мифепристона в лече­нии тазовых болей, обусловленных эндометриозом. Рандо­мизированное контролируемое клиническое исследование препарата изопринозин (в стадии II) продемонстрировало его эффективность в купировании тазовых болей и дисменореи при суточной дозе 5 мг или более, хотя превышение дозы в 10 мг приводило к изменению характера менструального цикла. Эффекты на овуляцию не были четкими и не зависели от дозировки. Пациентки, принимавшие изопринозин, продемонстрировали хорошую переносимость, се­рьезных побочных эффектов не зафиксировано. Несмотря на эти многообещающие результаты, дальнейшее развитие данного препарата было прекращено. Очевидна необходи­мость дальнейших исследований для оценки эффективности применения селективных модуляторов прогестероновых рецепторов [1].

Антагонисты прогестерона и селективные модуляторы прогестероновых рецепторов вызывают уникальные мор­фологические изменения в эутопическом эндометрии -ассоциированные с модуляторами рецепторов прогесте­рона. Эти изменения включают асинхронный рост стромы и желез, псевдодецидуализацию, а также присутствие уве­личенных кистозных желез без очевидной гипертрофии или атипии. Долгосрочные эффекты подобных изменений пока не известны.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов.

Данная группа препаратов демонстрирует комбинирован­ное действие агонистов/антагонистов с учетом специфики тканей в зависимости от очага поражения. На сегодняш­ний день существует несколько препаратов данной груп­пы, применяемых при лечении рака груди и остеопороза. Как правило, они не блокируют эстрогеновые рецепторы в костной ткани, таким образом снижая риск остеопороза, ассоциирующийся с применением других лекарственных средств.

Ралоксифен оказывает на эндометрий аналогичный эф­фект, как и у антагонистов. Lindsay и соавт. приводят данные клинического исследования, проведенного Stratton и соавт., в котором приняло участие 93 пациентки предменопаузального возраста, получавшие ралоксифен в качестве средства послеоперационной терапии. Контрольная группа получала плацебо. У пациенток, получавших ралоксифен, рецидивирование болевого синдрома произошло быстрее, чем у пациенток, получавших плацебо.

Базедоксифен - еще один селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, исследования данного препарата про­водились на мышах. Результаты экспериментального иссле­дования показали, что размеры эндометриоидных очагов существенно уменьшились, что дает основание предполагать более высокую эффективность данной группы препаратов по сравнению с ралоксифеном.

При лечении остеопороза у пациенток постменопаузального возраста некоторые клиницисты добавляют эстроген, чтобы уменьшить выраженность гипоэстрогеновых побоч­ных эффектов, таких как приливы жара. Хотя нескольких исследователей заинтересовал вопрос, не вызовет ли такая комбинированная терапия развитие гиперплазии эндоме­трия, поэтому был проведен ряд экспериментальных ис­следований на мышах. В своем обзоре Lindsay и соавт. ссы­лаются на результаты исследования, проведенного Naqvui и соавт., которые изучали действие комбинированной те­рапии базедоксифеном и эстрогенами. Цель данного ис­следования выявление потенциального риска развития ги­перплазии эндометрия после применения вышеизложенной терапии. Было установлено, что подобная комбинировання терапия не является фактором развития гипертензивной энцефалопатии, однако она эффективно уменьшает разме­ры эндометриоидных очагов. Действительно, комбинация базедоксифена и конъюгированного лошадиного эстроге­на в терапии эндометриоза у женщин постменопаузального возраста не вызывает ни пролиферации эндометрия, ни маточных кровотечений. Несмотря на неудачный опыт при­менения ралоксифена, базедоксифен может оказаться бо­лее перспективным селективным модулятором эстрогеновых рецепторов, однако требуются дальнейшие клинические исследования.

Оперативное лечение

На 12-м Всемирном конгрессе по эндометриозу (Сан-Паулу, Бразилия, 30 апреля - 3 мая 2014 г.) эксперты Все­мирного общества по эндометриозу (WES) основное внима­ние уделили не биологическим основам эндометриоидных поражений, как было ранее, а многочисленным проблемам пациенток с этим заболеванием. Подчеркивалась необхо­димость максимально ранней диагностики и лечения с це­лью предотвращения формирования синдрома хронической тазовой боли и прогрессирования заболевания в тяжелые формы, которые могут потребовать исключительно ради­кальной хирургической коррекции. Хотя хирургические ме­тоды применяются как для диагностики, так и для лечения эндометриоза (так, по мнению Rizner, визуальная оценка состояния органов малого таза в ходе оперативного вмеша­тельства является единственно надежным диагностическим методом - "золотым стандартом диагностики" [5]), они так­же могут применяться рефрактерно для хирургического ле­чения болевого синдрома, а также при лечении бесплодия, вызванного эндометриозом. Лапароскопия является стан­дартным хирургическим методом. Целями вмешательства являются оптимальное удаление видимых и глубоких очагов эндометриоза, восстановление нормальной анатомии и пре­дотвращение образования спаек. Данные обширного мета-анализа свидетельствуют о том, что оперативная лапароско­пия эффективно снижает болевой синдром у 100, 70 и 40% женщин с умеренной, средней и минимальной степенью вы­раженности заболевания, соответственно, хотя возобновле­ние симптомов варьирует от 20 до 40% случаев при первой и последующих оперативных вмешательствах [2]. Напротив, как абсолютно справедливо отмечает Kodaman, следует из­бегать повторных хирургических вмешательств, если есть риск образования спаек и снижения овариального резерва. Исходя из имеющихся данных, согласно Kodaman, не суще­ствует доказательной базы, свидетельствующей в пользу применения радикальной хирургии (полного иссечения) против менее инвазивных методов, в частности абляции эн­дометрия, хотя эксцизия позволяет провести полноценное морфологическое исследование, а также удалить более глу­боко расположенные эндометриомы. Видимо, по этой при­чине многие клиницисты, насколько возможно, отдают пред­почтение именно этому методу.

Rizner также называет хирургическое лечение в каче­стве наиболее распространенного метода терапии эндометриоза [5].

Следует отметить, что оптимальное хирургическое уда­ление глубоко расположенных очагов эндометриоза требу­ет тщательного планирования операции, включая предопе­рационную подготовку кишечника. Если эндометриоидные очаги инвазировали в кишечник, что встречается у 3,8-37% женщин с диагностированным эндометриозом, в ходе опе­рации может потребоваться резекция кишечника. Хотя, как отмечает Kodaman, если даже при неполной резекции эндометриом возможно послеоперационное лечение симп­томов посредством агонистов ГнРГ, предоперационная диа­гностика должна проводиться особо тщательно в специ­ализированном центре, чтобы по возможности обеспечить максимальный эффект от оперативного вмешательства и предотвратить рецидивирование заболевания. При вы­боре оперативного вмешательства как метода терапии эндометриоза следует помнить, что необходимость повторной хирургии возникает в 50% случаев в течение 5 лет после первой операции. Данное явление обусловлено высокой жизнеспособностью эктопических клеток эндометрия, ко­торые даже в незначительном количестве после удаления эндометриоидного импланта способны прогрессировать в совершенно новый очаг. Более того, доказано, что эндометриоидные импланты могут самостоятельно продуцировать эстрогены, создавая, таким образом, гиперэстрогенную сре­ду, способствующую их росту и развитию на фоне дефицита прогестерона и способностью эктопированных очагов без иммунного ответа.

Медикаментозная терапия эндометриоза может привести к стабилизации размеров эндометриоидных кист, но тем не менее требуется хирургическое вмешательство, если размер эндометриом сохраняется на фоне выраженности ассоции­рованных с ними симптомов. Даже при бессимптомном те­чении болезни, если размер эндометриом превышает 4 см, показано хирургическое вмешательство, хотя бы для морфо­логической верификации.

До сих пор гистерэктомия с придатками является самым радикальным, но в то же время самым эффективным мето­дом, дающим минимальный риск рецидивирования заболе­вания. Тем не менее, риск невозможно исключить полно­стью, случаи персистенции болевого синдрома составляют от 10 до 15%, при 3-5% вероятности его прогрессирования в будущем [2]. G. Chernuha [1] считает, что гормональная те­рапия не может полностью заменить хирургическое лечение, поскольку ни один вид терапии не излечивает эндометриоз. Автор [1] рекомендует для лечения глубокого инфильтративного эндометриоза применить оба подхода - хирургический и медикаментозный, каждый из которых имеет свои преиму­щества и недостатки

Послеоперационная терапия. Медикаментозная те­рапия эндометриоза купирует болевой синдром, однако не гарантирует полноценной регрессии эндометриоидных очагов, поэтому закономерными результатами часто ока­зываются возобновление и персистирование симптомов после прекращения медикаментозного лечения. Для дости­жения более длительного эффекта большинству пациенток требуется хирургическое вмешательство, которое не только позволяет более точно поставить диагноз, но и избавить­ся от видимых эндометриоидных очагов. Доказана эффективность лапароскопического удаления эндометриоидных очагов как средство купирования тазовых болей, данное мнение основано на результатах нескольких рандомизиро­ванных контролируемых клинических исследований, а так­же подтверждается данными базы Кокрана, согласно кото­рым снижение интенсивности болевого синдрома и тяжести дисменореи были существенно выше после лапароскопии, в ходе которой проводилась абляция эндометриоидного очага. Хотя даже хирургическое вмешательство до конца не гарантирует отсутствие рецидивов: они зафиксированы у 50% всех пациенток и у 70% пациенток с тяжелой фор­мой эндометриоза спустя 5 лет после операции. Даже если все видимые эндометриоидные очаги были удалены хирургическим путем, факторы, способствовавшие раз­витию эндометриоза, остаются, соответственно, возможен рецидив заболевания и возобновление симптомов. По­слеоперационная медикаментозная терапия должна быть направлена на снижение воздействия этих факторов и призвана устранять рецидивирование как заболевания, так и его симптомов, а также снизить риск повторного хи­рургического вмешательства. В этом направлении приме­няются различные средства: ЛНГ ВМС, в частности, эффек­тивно препятствует возобновлению симптомов на 1 год в сравнении с эффектом плацебо. Шансы на возобновле­ние болевого синдрома у женщин, которым была прове­дена постановка ЛНГ ВМС в ходе исследования, составили 0,14, хотя уже после 1 года боли возобновились, несмотря на присутствие ЛНГ ВМС. Послеоперационное применение агонистов ГнРГ при тяжелом эндометриозе эффективно по­давляет симптомы в течение 1 года, однако применение дан­ного вида терапии связано с и вышеописанными побочными эффектами.

Эффективность послеоперационной медикаментозной терапии в отношении снижения частоты рецидивов достига­ется лишь при ее продолжительном применении. Если курс терапии прерывается, риск рецидива остается без измене­ний. Доля рецидивирования у пациенток, не получивших медикаментозного послеоперационного лечения, пример­но составляет 20% в течение 1 года с момента хирургиче­ского вмешательства, а у пациенток, получивших подобную терапию, - 20% после 1 года после прекращения терапии, т.е. через 2 года после операции соответственно.

Материал и методы

В литературе в публикациях 2014 г. появился термин "связывающая терапия" (bridge treatment), подразумева­ющая создание медикаментозного "мостика" между хирур­гическим лечением и планируемой беременностью, позво­ляющего пациентке сохранить репродуктивную функцию. Механизм действия гормональной терапии состоит в пода­влении гонадотропной функции гипофиза с последующим торможением синтеза стероидов в яичниках и пролиферативных процессов в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях. Andres и соавт. приводят результаты недавнего ис­следования, целью которого было сравнение эффективности диеногеста в разной дозировке. В ходе многоцентрового рандомизированного слепого исследования сравнивалась эффективность терапии суточными дозами 1, 2 и 4 мг в тече­ние 24 нед. В первом исследовании было рандомизировано 68 женщин, получавших 1 мг препарата в сутки (4 пациент­ки), 2 мг в сутки (29 пациенток) и 4 мг в сутки (35 пациен­ток) для лечения эндометриоза (диагноз был подтвержден с помощью лапароскопии) с I по III стадии. 57 (83,8%) участниц завершили курс. После данного клинического ле­чения пациентки вновь были подвергнуты диагностической лапароскопии для оценки стадии заболевания по стандар­ту rASRM. Группа, получавшая по 1 мг диеногеста в сутки, была исключена из исследования, так как состояла всего из 4 пациенток, у которых отмечались нерегулярные ва­гинальные кровотечения. Возраст пациенток, получавших по 2 и 4 мг диеногеста в сутки, был более менее одинако­вым (27,6±7,3 и 31,7±6,2 лет соответственно), остальные факторы (вес, индекс массы тела) и стадия заболева­ния также были аналогичными. В обеих группах отме­чено существенное снижение степени распространен­ности эндометриоза (оценку проводили по шкале rASRM) с незначительными статистическими колебаниями, выра­женность побочных эффектов также была сопоставимой: боль в нижней части спины - 10,3% в группе, получавшей по 2 мг/сут, по сравнению с 5,9% в группе, получавшей по 4 мг/сут, усталость - 10,3 против 2,9% соответственно, боли при дефекации - 6,9 против 5,9% соответственно, боли в молочных железах - 3,4 против 11,8% соответственно. В группе, получавшей диеногеста по 2 мг/сут, также было отмечено небольшое повышение массы тела (63±8,9 кг на начальном этапе и 63,7±8,8 кг после терапии), анало­гичный эффект наблюдался и в группе, получавшей по 4 мг/сут, впрочем, через некоторое время этот эффект исчез в обеих группах. Исходя из полученных данных оптимальной суточной дозой диеногеста можно считать 2 мг [3].

В другом аналогичном исследовании сходной продолжи­тельностью применения более обширной группе пациенток также предлагалось по 1, 2 и 4 мг диеногеста в сутки соот­ветственно, уменьшение выраженности симптоматики было составило 63,8, 66,7 и 73,2%, однако здесь также оценивался уровень концентрации эстрадиола, который составил 310, 137 и 96 пмоль/л соответственно. Исходя из полученных данных наиболее адекватной дозировка диеногеста также была признана 2 мг/сут.

Ezzati и Carr, которые выделяют элаголикс как новое эффективное средство медикаментозной терапии, приво­дят данные клинических испытаний по данному препарату: первые данные о клинических испытаниях на волонтерах были опубликованы еще в 2009 г., и уже тогда по данным этих исследований была продемонстрирована эффектив­ность данного препарата в подавлении гонадотропинов и эстрадиола. В исследовании приняли участие 55 здоро­вых пациенток перименопаузального возраста. Изучалось действие элаголикса в различной дозировке при одно­кратном приеме по 25, 50, 100, 200 и 400 мг перорально. Соответственно, как только безопасность препарата была клинически доказана, было начато производство препарата в указанной дозировке для приема 1 раз в сутки в течение 7 дней, а также в дозировке по 100 мг для приема 2 раза в сутки в течение 7 дней. У пациенток, принимавших элаголикс 1 раз в сутки, независимо от дозировки (от 25 до 400 мг) уровень лютеинизирующего гормона заметно снижался (до 22-35% от первоначального уровня) в течение 4 ч по­сле приема препарата. После наступления максимального эффекта уровни лютеинизирующего гормона полностью возвращались к норме в течение последующих 24 ч. Ана­логичный подавляющий эффект наблюдался и в отноше­нии уровня фолликулостимулирующего гормона, хотя он был менее выражен (62-71% от исходных значений в те­чение 8-12 ч после приема препарата). Столь различные эффекты на уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов объясняются более длительным пе­риодом полураспада фолликулостимулирующего гормона. Прием элаголикса в дозировке 50, 200 и 400 мг вызывал снижение уровня сывороточного эстрадиола до 42-65% от исходного уровня в течение 24 ч после приема. Прием элаголикса в дозировке 25 мг не оказывал аналогичного выраженного эффекта, а разница при приеме препарата в дозировке 100 мг оказалась статистически не значимой. Во всех группах уровень эстрадиола возвращался к норме в течение 48 ч [4].

В целом, по мнению Ezzati и Carr, элаголикс обладает достаточным профилем безопасности и переносимости, что подтверждается результатами клинических испытаний как в группе, принимавшей препарат, так и в контрольной груп­пе, принимавшей плацебо. Наиболее распространенными побочными эффектами среди пациенток, принимавших по 150 мг препарата в день, оказались приливы жара (10,3%), тошнота (7,4%) и головные боли (5,9%). При терапии в те­чение 6 мес выраженность каждого перечисленного по­бочного эффекта в среднем возросла на 10%. Применение элаголикса снизило период вагинальных кровотечений с 23 до 14% спустя 8 нед после начала терапии. У приблизи­тельно 25% пациенток, принимавших по 150 мг элаголикса в сутки зафиксирована аменорея на 8-й неделе после нача­ла терапии, хотя процент уменьшился до 7,6 после 24 нед. После 12 нед терапии элаголиксом возникают небольшие, но ощутимые изменения минеральной плотности костной ткани позвоночника, которые становятся более выражен­ными как в позвоночнике, так и в бедренных костях спустя 24 нед. Процент наступления беременности составил в среднем 5% в год (при дозировке 150 мг в сутки). Дан­ный факт обусловлен тем, что степень подавления стероидогенеза ассоциируется с дозой препарата и не является столь выраженной, как при терапии другими аналогами ГнГР. 2 наступившие беременности закончились рождением здо­ровых младенцев в положенный срок. Одна беременность закончилась выкидышем, еще одна - рождением младенца с трахеопищеводным свищом, хотя ни одну из описанных патологий исследователи не ассоциировали с приемом элаголикса. Еще одна беременность закончилась рождением младенца с волчьей пастью. Доклинические испытания элаголикса не выявили тератогенных эффектов при терапии любой из указанных дозировок. Пристальное рассмотрение вышеуказанных врожденных дефектов не позволяет ассо­циировать их возникновение с приемом элаголикса, тем не менее доказательная база, однозначно опровергающая такую взаимосвязь, отсутствует [4], что свидетельствует о необходимости дальнейших исследований. На момент на­писания обзора авторами Ezzati и Carr препарат элаголикс находился в III стадии клинических испытаний, начатых в 2012 г. (Violet PETAL, предполагалось участие до 875 па­циенток в клиниках США, Канады и Пуэрто-Рико) и в 2013 г. (Solstice, предполагалось участие 788 женщин в 200 центрах, окончание данного исследования ожидается в 2016 г.).

Отбор и анализ исследований

Для обзора современного состояния проблемы ме­неджмента эндометриоза (новые знания о патогенезе за­болевания и эффективности различных методов терапии) проведен анализ баз данных PunMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отобраны международные обзоры авторов за 2015-2016 гг., наиболее крупных рандомизированных контролируемых исследований в этой области, в том числе представлен анализ систематических обзоров из библи­отеки Кокран, где описаны РКИ, в которых сравнивается применение различных медикаментозных методов при ле­чении эндометриоза.

Результаты

Все авторы солидарны во мнении, что распространен­ность эндометриоза глобально растет (сегодня в мире им страдает каждая 10-я женщина репродуктивного возраста), в то время как ни один из доступных на сегодняшний день методов терапии не позволяет полноценно лечить заболе­вание. Медикаментозная терапия направлена на снижение выраженности симптомов, а не на лечение самого заболе­вания, а хирургические методы терапии не гарантируют устранение возможности рецидива и необходимости по­вторного оперативного вмешательства в будущем [5]. Со­гласно данным, представленным на Глобальном консенсусе 2013 г., каждая 2-я женщина после хирургического лечения эндометриоза имеет показания к повторному оператив­ному вмешательству. Максимальный период непрерывной терапии фармакологическими средствами - 6 мес. Сравни­тельная оценка эффективности средств медикаментозной терапии показала, что они обладают сходным потенциалом, но совершенно разной возможностью для долговремен­ного применения, поэтому выбор того или иного средства, а также длительности лечения обусловлены выраженностью побочных эффектов и общей переносимостью препарата, так как именно длительность применения сегодня является основным требованием к средствам медикаментозной тера­пии. В качестве средств медикаментозной терапии первой линии следует рассматривать комбинированные оральные контрацептивы, прогестины, нестероидные противовоспали­тельные средства; в качестве средств второй линии - агонисты ГнРГ (обязательно применение возвратной терапии), ЛНГ ВМС. Если в течение 6 мес терапии медикаментозной лечение не дает эффекта, показано оперативное вмешатель­ство. Послеоперационная медикаментозная терапия обяза­тельна, хотя ее эффект возможен только при долгосрочном применении.

Обсуждение

Принимая во внимание тот факт, что все доступные на сегодняшний день фармакологические средства тера­пии болевого синдрома, ассоциированного с эндометриозом, сравнимы по эффективности воздействия, а также то, что практически в большинстве случаев наблюдается рецидив симптомов после прекращения терапии, выбор конкретного средства обусловливается выраженностью побочных эффектов при применении, особенно когда речь идет о долгосрочной терапии [4]. В то же время, от­мечают Ezzati и Carr, хотя эндометриоз, несомненно, явля­ется эстроген-зависимым заболеванием, исходя из теории критических значений уровней эстрогенов, представлен­ной в 1990 г., абсолютное подавление эстрогеногенеза отнюдь не является императивным для максимального ку­пирования болевого синдрома, если в качестве метода терапии используется создание гипоэстрогенного состоя­ния. Данная модель имеет принципиальное значение, по­скольку она подразумевает возможность поддерживать сывороточный уровень эстрадиола между значением, более низким, чем требуется для роста эндометриоидных имплантов, и значением достаточным, чтобы снизить вы­раженность побочных эффектов, таких как снижение минеральной плотности ткани, приливы жара и вагинальной сухости [4].

Терапевтические цели лечения симптомного эндометриоза прежде всего подразумевают купирование симптомов, а также предотвращение прогрессирования и рецидивирования заболевания. К сожалению, ни один из существующих на сегодняшний день методов терапии, будь то хирургический или гормональный, либо их комбинация, не обеспечивает полного излечения или хотя бы долго­срочного купирования болевого синдрома. Консерватив­ная лапароскопическая хирургия (резекция или абляция эндометриоидных очагов) эффективно устраняет симптомы у 80% пациенток, однако всего лишь на 1 год. В каждый последующий год по меньшей мере у 10% пациенток отмеча­ется рецидивирование симптомов, а к 5-му году после опе­рации у более 50% пациенток регистрируется выраженность симптомов и рецидивирование заболевания [4], которые в совокупности являются кандидатами для повторного опе­ративного вмешательства или медикаментозной терапии, причем последняя, хотя она эффективно контролирует вы­раженность симптомов, максимальный срок ее применения составляет 1 год из-за побочных эффектов и экономической рентабельности. Менее дорогостоящи и лучше переносится гормональные контрацептивы, которые хотя и неэффектив­ны в лечении симптомного эндометриоза, выступают как вполне эффективное противорецидивное средство после полной хирургической резекции или абляции эндометриом. Для пациенток, получивших хирургическое лечение и не имеющих целью забеременеть, рекомендуется либо терапия низкодозированными гормональными контрацептивами, либо терапия ЛНГ ВМС, чтобы индуцировать аменорею или гипоменорею до тех пор пока женщина не захочет реализо­вать свои репродуктивные планы, либо пока не примет реше­ние о радикальном хирургическом вмешательстве (гистерэк­томии). Наиболее вероятно, что такой подход может снизить частоту хирургических вмешательств, а также показания к применению более агрессивной и более дорогостоящей терапии.

Несмотря на наличие новых терапевтических опций для медикаментозного лечения эндометриоза, существу­ют определенные препятствия в разработке нового лекар­ственного средства, которое удовлетворяло бы всем за­явленным выше целям. Прежде всего, несмотря на то что в ходе доступных клинических испытаний средство может зарекомендовать себя как эффективное, количество этих испытаний ограничено их стоимостью и логистикой долго­срочного последующего наблюдения. Как уже неоднократно подчеркивалось, эндометриоз является хроническим забо­леванием, которое типично регрессирует после наступления менопаузы, однако систематическая терапия критична для эффективного лечения симптомов и уменьшения риска по­вторного оперативного вмешательства. По мнению Lindsay и соавт., невозможно разработать исследование, которое бы однозначно показало, какие терапевтические возможности гарантируют эффективность и безопасность применения в долгосрочной перспективе.

Антагонисты прогестерона, мифепристон и улипристал доступны с точки зрения стоимости терапии, однако в до­зировке, превышающей необходимую для терапии эндометриоза и ассоциированного с его симптоматикой. Поэтому становится очевидна необходимость терапии данными пре­паратами, специально разработанной и протестированной схемой для лечения эндометриоза. Печально, что исследо­вания такого рода не получают должной поддержки ввиду основного вектора их применения для прерывания беременности и как средств срочной контрацепции. Антагонисты прогестерона и селективные модуляторы прогестероновых рецепторов с недавних пор изучаются на предмет их раз­нопланового использования в гинекологии, в частности для целей долгосрочной контрацепции, лечения аномальных ма­точных кровотечений, а также как предоперационное лече­ние лейомиомы матки [1].

Заключение

Эндометриоз - это достаточно распространенное забо­левание, поражающее женщин репродуктивного возраста и влияющее на качество жизни и фертильность. В качестве терапии первой линии целесообразно использовать меди­каментозные средства, в первую очередь для купирования болевого синдрома, в то время как к хирургическим мето­дам разной степени инвазивности следует прибегать в диа­гностических целях либо когда доказана неэффективность терапии фармакологическими средствами. Несмотря на то что в 50% случаев показано повторное оперативное вмеша­тельство ввиду рецидивирования и персистенции симпто­мов, следует с осторожностью отнестись к ней, во избежание возможных рисков ятрогенного генеза, включая повторное формирование спаек и повреждение ткани яичников, что может в дальнейшем повлиять на фертильность [2]. Таким образом, стремление к максимально радикальному удалению всех эндометриоидных очагов любой ценой должно уступить место подходу, ориентированному на потребности пациен­ток, для которых, помимо сохранения фертильности, наи­большее значение имеет лечение болевых симптомов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sarah F. Lindsay, Danielle E. Luciano, Anthony A. Luciano. Emerging therapy for endometriosis // Expert Opin. Emerging Drugs. 2015. Vol. 20, N 3. doi: 10.1517/14728214.2015.1051966, 2015 Informa UK, Ltd. ISSN 1472-8214, e-ISSN 1744-7623.

2. Pinar H. Kodaman. Current strategies for endometriosis management // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2015. URL: http://dx.doi.org/10.2016/j.ogc.2014.10.005.

3. Marina de Paula Andres, Livia Alves Lopes, Edmund Chada Baracat, Sergio Podgaec. Dienogest in the treatment of the endometriosis: systematic review // Arch. Gynecol. Obstet. 2015. Vol. 292, N 3. P. 523­529. doi: 10.1007/s00404-015-3681-6.

4. Mohammad Ezzati, Bruce R. Carr. Elagolix, a novel, orally bioavailable GnRH antagonist under investigation for the treatment of endometriosis-related pain // Womens Health. 2015. Vol. 11, N 1. P. 19-28. doi: 10/2217/WHE.14.68. ISSN 1745-5057.

5. Tea Lanisnik Rizner. Diagnostic potential of peritoneal fluid biomarkers of endometriosis // Expert Rev. Mol. Diagn. 2015. Vol. 15, N 14. P. 557-580. doi: 10.1586/14737159.2015.1015994.

6. Stefano Luisi, Alessandra Pizzo, Serena Pinzauti, Errico Zupi et al. Neuroendocrine and stress-related aspects of endometriosis // Neunoendocrinol. Lett. 2015. Vol. 36, N 1. P. 15-23.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»