Основы консервативного лечения лейомиомы матки

Резюме

Состояние проблемы. Лейомиома матки представляет собой доброкачественную моноклональную опухоль из гладкомышечных клеток миометрия. Данное заболевание, в патогенезе которого зафикси­ровано нарушение эстрогено-прогестеронового баланса в тканях миометрия, является в большинстве случаев прогрессирующим. Распространенность лейомиомы среди женщин репродуктивного возраста чрезвычайно высока: по данным разных авторов составляет от 40 до 80%. Патогенез заболевания до конца не изучен, однако выявлены факторы риска, среди которых отмечены расовая принадлежность и возраст. Доказано, что при достижении пред- и менопаузального возраста риск развития данного забо­левания снижается, что неоспоримо свидетельствует об участии прогестерона и эстрогена в патогенезе. Выбор методов терапии лейомиомы подразумевает 2 основных подхода: медикаментозное (консерва­тивное) и оперативное лечение в зависимости от выраженности симптоматики и желания пациенток сохранить фертильность либо сохранить орган. При отсутствии симптомов немедленное вмешательство не является императивным, показано выжидательное наблюдение. При выраженных симптомах реко­мендуется хирургическое вмешательство разной степени инвазивности, однако лишь радикальная хи­рургия (гистерэктомия) гарантирует практически полное устранение симптомов, в то время как менее инвазивные методы могут привести к рецидиву образования лейомиом уже в течение 3-6 мес после их применения.

Цели: 1) сравнить эффективность различных методов консервативного лечения лейомиомы матки; 2) представить анализ новых медикаментозных методов терапии лейомиомы, в частности новых пер­спективных медикаментозных методов терапии с использованием селективных модуляторов рецепторов прогестерона (SMRMs) и антигестагенов.

Материал и методы. Для формирования обзора предпринят анализ баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отобраны международные обзоры авторов за 2013-2015 гг. с наиболее крупными рандомизированными контролируемыми исследованиями в той области. Поиск и отбор соответствующих публикаций производился по ключевым словам: лейомиома, улипристала ацетат, селективные модуля­торы рецепторов прогестерона, миолиз, миомэктомия, эмболизация маточных артерий, антигестагены.

Результаты. Медикаментозное лечение лейомиомы матки ассоциируется с облегчением симпто­мов и улучшением качества жизни пациенток, а также с умеренной регрессией пролиферативных про­цессов в миометрии, результатом которых является уменьшение размеров лейомиом, и, следовательно, у определенного числа пациенток консервативный подход на фоне возвратной гормонотерапии явля­ется методом выбора в лечении лейомиомы для пациенток репродуктивного возраста, желающих со­хранить фертильность. В то же время, хотя малоинвазивные методы позволяют сохранить матку, после некоторых из них беременность не рекомендована. Однако ни один из методов кроме радикального хирургического вмешательства (гистерэктомии) не гарантирует полного устранения лейомиомы, а также не гарантирует рецидивов их роста.

Заключение. Принимая во внимание доброкачественный характер лейомиом, оптимальная тактика ведения должна удовлетворять 3 основным целям: быстрое облегчение симптомов и улучшение каче­ства жизни пациенток, уменьшение размеров опухолевого узла и сохранение фертильности. В ведении пациенток, у которых заболевание протекает бессимптомно, не рекомендуется немедленное вмешатель­ство; в качестве альтернативы следует рассмотреть возможность применения селективных модуляторов рецепторов прогестерона (SPRMs), которые представляют собой новое многообещающее средство меди­каментозной терапии, вызывая уменьшение размеров лейомиомы; кроме того, данное средство оказы­вается гораздо более предпочтительным по сравнению с инвазивными методами разной степени интен­сивности, и оно особенно актуально для пациенток, желающих сохранить фертильность либо сохранить матку. Необходимы дальнейшие исследования. SPRMs эффективно применяются и как самостоятельное средство терапии и в качестве краткосрочного предоперационного средства, уменьшающего степень ма­точного кровотечения, а также размеры опухоли. Для пациенток с выраженными симптомами и не жела­ющим сохранить фертильность, показаны инвазивные методы лечения при отсутствии соответствующих противопоказаний.

Ключевые слова:лейомиома, тяжелые менструальные кровотечения, селективные модуляторы рецепторов прогестерона, улипристала ацетат, антигестагены, лейпролида ацетат, мифепристон, агонисты гонадотропин- рилизинг гормона, выжидательное наблюдение, гистерэктомия, миомэктомия, эмболизация маточных артерий, абляция эндометрия, миолиз

Акуш. и гин.: новости, мнения, обучение. 2016. № 3. С. 59-71.

Лейомиомы представляют собой гладкомышечные моноклональные доброкачественные новообразова­ния и являются самой распространенной опухолью в репродуктивных органах женщин [1]. Данное заболевание наблюдается у женщин репродуктивного возраста и имеет тенденцию регрессировать с наступлением менопаузы. Сре­ди женщин, подверженных данному заболеванию, отмечает­ся совокупность симптомов, таких как тяжелые или длитель­ные маточные кровотечения, анемия, симптомы сдавления органов малого таза, частое мочеиспускание, хронические тазовые боли, боли при половом акте и репродуктивные осложнения; такие симптомы могут снижать работоспо­собность и качество. Выраженность симптомов зависит от размера, количества лейомиом, а также их расположения. Хотя у многих женщин заболевание протекает бессимптом­но, либо симптомы могут развиваться настолько медленно, что пациентки не считают нужным обратиться к врачу. Singh и соавт. также отмечают, что лейомиома может не выявляться вплоть до ее случайного обнаружения во время очередно­го амбулаторного или радиологического обследования. Дан­ному автору также представляется сложным дать адекватную оценку статистике заболевания ввиду того, что оно диагно­стируется в основном при наличии соответствующей сим­птоматики. Тем не менее автор приводит следующие данные: среди женщин в возрасте от 20 до 54 лет, принявших участие в исследовании, проводившемся в США, процент лейомиомы составил 12%. Аналогично среди 2 514 канадских женщин в возрасте 14-49 лет, диагноз которым был поставлен после их обращения к врачу, этот процент составил не более 5,5%. Однако более чем у половины женщин, которым не был пред­варительно поставлен диагноз, лейомиомы были обнаружены в результате ультразвукового обследования (УЗИ), а подроб­ный анализ образцов, полученных в результате гистерэкто­мии, выявил наличие лейомиом у 77% женщин [1]. Симптомы, которые наиболее часто вынуждают женщин обращаться за медицинской помощью, - тяжелые маточные кровотечения и симптомы сдавления органов малого таза. В частности, тяжелые и продолжительные маточные кровотечения были отме­чены у 59,8 и 37,3% пациенток соответственно. Кроме того, данное осложнение может также способствовать развитию анемии [1].

B. Carranza-Mamane и соавт. рассматривают проблему с точки зрения диагностики бесплодия и отмечают, что наи­более часто данное заболевание обнаруживается у женщин в числе пар, которые обратились за исследованием по по­воду бесплодия. Лейомиома редко диагностируется до на­ступления менархе и имеет тенденцию регрессировать после менопаузы [8].

M.A. Borahay и соавт. также характеризуют лейомиому матки как обычное гинекологическое заболевание, для которого пока отсутствуют удовлетворительные мето­ды лечения, дающие долгосрочный эффект. В частности, он приводит следующие цифры: лейомиома встречается у 50-70% женщин, а единственным надежным cредством терапии по-прежнему остается гистерэктомия: фактически, в США ежегодно проводится около 600 000 процедур ги­стерэктомии, причем половина из них обусловлена лейомиомой [4].

Y. Wang и соавт. приводят еще более печальную ста­тистику: по данным Lumsden и Wallace, 1998; Rein, 2000; а также Flake и соавт., 200; на которых они ссылаются, лей-омиоме подвержены более 70% женщин репродуктивного возраста [5].

По данным, приведенным в исследовании A.E. Commandeur и соавт., лейомиомы встречаются более чем у 75% женщин репродуктивного возраста, в частности, в США еже­годно проводится примерно 600 000 процедур гистерэкто­мии и около 60 000 процедур миомэктомии, а совокупные затраты государства на хирургическое и медикаментоз­ное лечение лейомиомы составляют по данным 2012 г. от 6 до 35 млрд долл. [7].

X. Wu и соавт. также поддерживают мнение других иссле­дователей о том, что лейомиома является одной из наиболее распространенных гинекологических проблем у женщин, хотя, по их данным, данное заболевание отмечено у 30-40% пациенток репродуктивного возраста. Однако обеспокоенность авторов вызывает факт увеличения частоты данного заболевания, которое диагностируется уже у 70-80% жен­щин в возрасте до 50 лет [3].

Патогенез. Лейомиомы имеют моноклональное проис­хождение, развиваясь из неопластических клеток миометрия, хотя сам механизм и ранние стадии развития не впол­не понятны [1]. Тем не менее среди факторов, вовлеченных в формирование и последующее развитие опухоли, мож­но выделить мутации определенных групп генов, а также влияние половых гормонов и биохимические изменения во внеклеточной матрице лейомиом, кроме того, были вы­явлены определенные хромосомные аномалии, однако до сих пор неясно, на какой стадии патогенеза эти аномалии происходят. Также рост лейомиомы зависит и от прогесте­рона и от эстрогена, действие которых частично регулиру­ется факторами роста, цитокинами и хемокинами. Главная роль эстрогена в развитии лейомиомы заключается в воз­действии на экспрессию рецепторов прогестерона. Концен­трация рецепторов эстрогена и прогестерона в тканях лейомиомы намного выше, чем в тканях здорового миометрия, и, возможно, как отмечают Singh и соавт., положительно коррелирует с темпом роста лейомиомы. Автор находит ин­тересным тот факт, что, по всей видимости, прогестерон вы­борочно увеличивает пролиферативную активность клеток лейомиомы, но не клеток нормального миометрия, хотя, под­черкивает автор, молекулярная база этого эффекта остается дискутабельной [1].

A.E. Commandeur и соавт. также разделяют мнение об обусловленности возникновения и развития лейомиомы гормональным статусом, к примеру, лейомиома не встре­чается среди девочек предпубертатного возраста и очень редко у женщин менопаузального и постменопаузального возраста. С наступлением менопаузы данное заболевание, как правило, регрессирует, хотя морфологические иссле­дования доказывают, что лейомиома все же сохраняется, значительно уменьшаясь в размере. Однако, по мнению данного исследователя, удивление вызывает тот факт, что во время беременности, когда уровень стероидных гормонов достаточно высок, опухоль может уменьшаться в раз­мерах и стать практически не обнаруживаемой в ходе по­слеродового УЗИ. В качестве объяснения этому феномену автор предлагаем комбинированный эффект гормональ­ного баланса во время беременности наряду с послеродо­вой реорганизацией матки. Кроме того, согласно данным эпидемиологических исследований, лейомиомы намного реже встречаются у женщин, имеющих несколько родов в анамнезе, а также у пациенток с поздним наступлением менархе [7].

Все исследователи солидарны во мнении, что, несмотря на распространенность заболевания, этиология его остается до конца неизвестной, хотя установлено, что фактор расовой принадлежности имеет значение: афроамериканские жен­щины более подвержены риску развития лейомиомы, чем, к примеру, женщины европеоидной расы. A.E. Commandeur и соавт. также относят расовую принадлежность к факто­рам риска и даже отмечают ее доминирующее влияние на развитие и выраженность симптомов лейомиомы. Кроме того, автор высказывает обоснованное предположение о том, что фактор расовой принадлежности не обусловлен только лишь социально-экономическими или природными факторами, а судя по увеличению частоты встречаемости лейомиомы и выраженности ее симптомов у женщин афро-американской принадлежности, имеет место фактор спец­ифической комбинации генов у представительниц данной расы [7]. Возраст также является фактором риска: женщины всех рас с отсутствием родов в анамнезе имеют больше шан­сов иметь лейомиому с возрастом (в частности, у женщин от 30 до 40 лет - 7%, после 40 лет - 14,1% [1]), хотя раннее менархе повышает риск развития лейомиомы. Также отме­чается, что данное заболевание развивается, как правило, на фоне избыточного веса, высокого уровня потребления красного мяса и алкоголя.

По мнению Y. Wang и соавт., критическую роль в разви­тии лейомиомы играют стероидные гормоны. Однако данные исследователи также отмечают, что, несмотря на большое количество проведенных исследований, посвященных из­учению генетических и молекулярных механизмов, процесс образования и развития лейомиомы остается неясным [5]. Фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) - это плейотропный цитокин, вовлеченный в возникновение, иммунитет, миграцию, клеточный гомеостаз и развитие опухоли. Ряд исследований показал, что избыток ФНОα регулируется стероидными гормонами. Например, у мышей, подвергнутых овариоэктомии, уровень ФНОα резко снизился, в то время как введение эстрадиола и прогестерона вызвало восста­новление уровня данного цитокина. Авторы отмечают, что экспрессия ФНОα в лейомиоме была выше, чем в примыка­ющих тканях миометрия, а введение прогестерона понижало ее. Тем не менее, несмотря на наличие доказательной базы по участию данного цитокина в патогенезе маточной лейомиомы, данные о его сигнальных путях в гладкомышечных клетках лейомиомы, в частности о сигнальных путях адапторных белков или стадиях фосфорилирования, до сих пор отсутствуют.

Перестройка тканей, включающая изменение внекле­точной матрицы, играет ключевую роль в росте лейомиомы и регулируется комбинированным воздействием матричной металлопротеиназы - семейством из более 20 цинко-зависимых эндопептидаз [5].

X. Wu и соавт. поддерживают мнение о том, что этиоло­гия и патогенез лейомиомы остаются неизвестными, хотя на данный момент существует доказательная база того, что данное заболевание зависит от эстрогено-прогестеронового баланса, а также есть свидетельства ее обусловленно­сти генетическими факторами, хотя этот аспект проблемы требует более масштабных исследований. Авторы подчер­кивают нестабильность поведения определенных групп ге­нов, отвечающих за формирование и развитие лейомиомы. В частности, была обнаружена пониженная экспрессия ми-кроРНК-197 в тканях лейомиомы по сравнению с тканями здорового миометрия. И наоборот, повышение экспрессии микроРНК-197 в клетках лейомиомы не только вызывает ее апоптоз, но и блокирует миграцию в соседние здоровые клетки [3].

B. Carranza-Mamane и соавт. солидарны с другими иссле­дователями в мнении о том, что лейомиома является гормонально зависимым заболеванием, прогрессирование кото­рого обусловлено влиянием эстрогена. Уровень локальной концентрации эстрогена в тканях лейомиомы значительно выше, чем в соседних с ними тканях здорового миометрия, возможно, как отмечают авторы, причиной этого является более высокая концентрация ароматазы [8].

A.E. Commandeur и соавт. также поддерживают мнение о том, что точная функциональная роль эстрогенов и прогестинов в патогенезе лейомиомы остается непонятной, кроме того, данный автор сообщает о противоречивых дан­ных доклинических и клинических исследований на тему возможной стимулирующей, подавляющей либо содейству­ющей роли прогестерона в развитии лейомиомы. Есть мне­ние о том, что прогестерон играет решающую роль в росте ксенотрансплантатов человеческой лейомиомы, что само по себе парадоксально, учитывая тот факт, что наступление беременности имеет тенденцию к предотвращению возник­новения и развития лейомиомы, а также дает аналогичный терапии антипрогестинами результат.

Диагностика. Женщины могут обращаться с жалоба­ми на тяжелые маточные кровотечения или же предъяв­лять всю совокупность симптомов, связанных с данным заболеванием. Ввиду того что симптомы проявляются нерегулярно и могут стать более выраженными лишь по мере развития заболевания, нельзя полагаться только лишь на обращения пациенток за медицинской помощью. Подавляющее большинство лейомиом обнаруживаются в ходе рутинного бимануального гинекологического обсле­дования органов малого таза, либо случайно в ходе УЗИ, типич­ным для данного заболевания является увеличенная матка с характерным неправильным контуром. Следует опреде­лить расположение лейомиом, их размер и количество. Техники получения изображений, как то: ультразвуко­вое сканирование органов малого таза с использованием 2 датчиков: трансабдоминального и трансвагинального; если необходимо уточнить структуру миоматозного узла, возможно применение магнитно-резонансной томографии (МРТ); при подозрении на субмукозное расположение миоматозного узла применяется гистероскопия и гистеросальпингография.

B. Carranza-Mamane и соавт. также рекомендуют транс­вагинальное УЗИ, гистероскопию, гистеросонографию, а также МРТ в качестве диагностических методов, однако гистеросальпингография, по их мнению, не зарекомендова­ла себя как надежный метод диагностики, и оценивают его чувствительность и достоверность его результатов при диа­гностике внутриматочных новообразований в 50 и 28,6% соответственно [8].

Методы лечения лейомиомы. Как отмечает B. Carranza-Mamane и соавт., современные средства медикаментозной терапии основаны на реакции опухолевого узла на эстроген и прогестерон, однако ни одно фармакологическое средство не устраняет опухоль как таковую, соответственно, говоря о медикаментозной терапии, можно иметь в виду только облегчение и уменьшение выраженности симптомов [8]. Аналогичного мнения придерживаются Singh и соавт., кото­рые, в частности, отмечают, что в идеале терапия лейомиомы должна преследовать три цели: облегчение симптомов, стабильное уменьшение размеров узла и, наконец, сохра­нение либо улучшение показателей фертильности. Кроме того, лечение должно улучшать качество жизни, иметь ми­нимальные побочные эффекты, быть удобным для пациенток и быть нацелено на лейомиомы без систематических побоч­ных эффектов. Большинство авторов сходятся во мнении о том, что на сегодняшний день все хирургические и медика­ментозные методы призваны влиять на выраженность сим­птоматики заболевания, однако ни один из них не позволяет одновременно достичь всех трех целей, в основном из-за их влияния на фертильность [1].

По мнению J. Donnez и соавт., хирургическое вмеша­тельство и другие инвазивные методы по-прежнему доми­нируют в терапии лейомиомы, в то время как применение медикаментозной терапии на данный момент ограничива­ется предоперационным уменьшением размеров опухоли, а также выраженности симптомов, при том что ни одно фармакологическое средство не гарантирует достаточ­но продолжительного эффекта и не является достаточ­но переносимым и безопасным с точки зрения побочных эффектов [6].

Принимая во внимание доброкачественный характер маточных фиброидов, следует в первую очередь рассмо­треть возможность применения консервативных методов лечения. Выжидательное наблюдение, то есть отсутствие не­медленного вмешательства (активной тактики), в сочетании с регулярными обследованиями представляется наиболее подходящим методом при бессимптомном течении забо­левания.

При выборе метода терапии пациенток с выраженными симптомами первое, о чем следует задуматься, это желание пациентки сохранить фертильность. Большинство пациен­ток откладывают деторождение на более поздний период жизни, однако тогда и симптоматика становится более вы­раженной. В результате необходимость терапии, позволя­ющей сохранить матку, становится все более актуальной. Наконец, гистерэктомию как метод следует приберечь для пациенток, которые хотят наверняка избавиться от симпто­мов и не озабочены сохранением фертильности, соответ­ственно для них сохранение матки как таковой не важно. Медикаментозная терапия также используется в предопе­рационный период как средство подготовки к хирургиче­скому вмешательству, а также как средство долговременной терапии.

Выжидательное наблюдение. Поскольку медикамен­тозное лечение направлено в первую очередь на облегчение симптомов, то для пациенток, у которых заболевание проте­кает бессимптомно, оно не является необходимым [1]. До­казательная база, свидетельствующая в пользу применения гистерэктомии при бессимптомном течении заболевания, отсутствует. И наконец, выжидательное наблюдение может быть особенно необходимо в отношении женщин пред-и постменопаузального возраста, поскольку время на раз­витие новых симптомов весьма ограничено, кровотечения прекращаются естественным образом, в росте и развитии лейомиом наступает регресс.

Медикаментозная терапия. Селективные модуляторы рецепторов прогестерона. В 2012 г. улипристала ацетат был лицензирован Европейским агентством лекарственных средств для предоперационной терапии симптоматичных маточных фиброидов (в дозировке 5 мг в день) в течение максимум 3 мес [9]. Улипристала ацетат показан при лечении умеренных либо сильно выраженных симптомов лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста, которым также показано хирургическое вмешательство. Согласно данным министерства здравоохранения Канады, продолжитель­ность такой терапии должна составлять не более 3 мес [1]. Улипристала ацетат принимается перорально и относится к группе селективных модуляторов рецепторов прогесте­рона, лигандов прогестероновых рецепторов, которые оказывают избирательное действие на ткани. Связываясь с прогестероновыми рецепторами в определенных тканях, улипристала ацетат действует как антагонист и частично как агонист. Данный препарат не стимулирует пролиферацию здоровых маточных тканей и в отличие от прогестинов ак­тивно подавляет клеточную пролиферацию тканей молочной железы, как показали доклинические испытания. В тканях фиброидов улипристала ацетат стимулирует необходимые изменения, включая угнетение неоваскуляризации и клеточ­ной пролиферации, а также стимулирует апоптоз. Наиболее часто отмечаются такие побочные эффекты, как головная боль и набухание молочных желез, хотя в ходе исследований такие симптомы демонстрировали как пациентки основной группы, которая получала от 5 до 10 мг улипристала ацета­та ежедневно, так и в группе, которая получала плацебо [1]. В отличие от монотерапии лейпролида ацетатом, терапия улипристала ацетатом ассоциировалась с сохранением концентрации эстрадиола на уровне среднефолликулярной фазы. Соответственно, медикаментозное лечение с помощью улипристала ацетата означает менее выраженные проявле­ния менопаузальных симптомов, таких как приливы, кроме того, отсутствуют признаки усиления ресорбции костной ткани, что также является преимуществом данного вида лечения, так как в отличие от терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) сопутствующая ей воз­вратная гормональная терапия не является обязательным показанием.

Помимо улипристала ацетата, сообщает Singh и соавт., в Канаде также проводятся активные исследования по применению антигестагенов, в частности мифепристона, который также является одним из препаратов для медика­ментозного лечения. Изучаются дозы данного препарата, они варьируют от 2,5 до 50 мг. Исследования зафиксиро­вали уменьшение размеров опухолевых узлов до 57% после 3 мес терапии мифепристоном. Также как и при терапии улипристала ацетатом, отмечены изменения в эндометрии, свя­занные с этой группой препаратов. Авторы обзора пришли к выводу о том, что требуются дополнительные исследо­вания, которые бы однозначно подтвердили безопасность и эффективность применения обоих препаратов [1]. В сво­ем исследовании F.R. Perez-Lopez сравнил эффективность терапии улипристала ацетатом с результатами эмболизации маточных артерий. Полученные данные свидетельствуют о практически одинаковой эффективности обоих методов: после 3 мес применения улипристала ацетата в дозировке по 5 мг в день размер опухоли оказался практически таким же, как и у пациенток спустя 3 мес после двусторонней эмболизации маточных артерий, хотя, принимая во внимание ограниченный характер исследования, автор отмечает не­обходимость дальнейших исследований с целью сравнения краткосрочных и долговременных результатов применения обоих методов [9].

В качестве альтернативного средства медикаментоз­ной терапии лейомиомы X. Wu и соавт. приводят левоноргестрел-содержащую внутриматочную систему (ЛНГ-ВМС), терапевтический эффект которой обусловлен тем, что дан­ная система стимулирует выработку микроРНК-197, которая в свою очередь выступает триггером апоптоза и препятству­ет дальнейшей пролиферации клеток, а также блокирует их миграцию [3].

A.E. Commandeur и соавт. обращает внимание на тера­пию антипрогестинами, в частности, он сообщает о разра­ботке и внедрении таких препаратов, которые уже прошли клинические испытания, как мифепристон, азоприснил и улипристала ацетат, причем последний рекомендован ав­тором как средство, уменьшающее как размер опухолевого узла, так и выраженность симптомов. Однако, хотя новейшие исследования продемонстрировали эффективность мифепристона в отношении маточных кровотечений, было дока­зано, что терапия мифепристоном не способна значительно уменьшить размер лейомиомы [7].

Kulshrestha и соавт. приводят результаты клинического испытания мифепристона в дозировке 10 и 25 мг, которые наглядно свидетельствуют о его эффективности как фарма­кологического средства лечения лейомиомы. В частности, проведенные исследования показали, что применение дан­ного препарата вызвало облегчение симптомов (а именно снижение выраженности менструальных кровотечений) у более чем 90% пациенток, а при терапии более высокой дозировкой (25 мг) было отмечено уменьшение размеров лейомиом. Аменорея была зафиксирована у 90-95% участ­ниц исследования, хотя данное проявление оказалось об­ратимым. Основываясь на результатах, полученных в ходе проведенного ими рандомизированного контролируемо­го исследования (РКИ), Kulshrestha и соавт. делает вывод о целесообразности применения мифепристона как меди­каментозного средства терапии лейомиомы матки, отмечая его эффективность, доступность и относительно низкую вы­раженность побочных эффектов [11].

Терапия агонистами гонадотропин-рилизинг гормона. B. Carranza-Mamane и соавт. приводят агонисты ГнРГ как наиболее распространенное средство терапии лейомиомы. Аналогичное мнение высказывают и A.E. Commandeur и соавт., отмечая, что терапия агонистами ГнРГ в результате приводит к гипогонадному состоянию, ановуляции и гипоэстрогении, причем уменьшение размера лейомиомы проис­ходит как раз благодаря влиянию этого последнего фактора. К недостаткам данного вида терапии A.E. Commandeur и соавт. относят выраженные побочные эффекты, которые дела­ют невозможным ее длительное применение, в особенности опасения автора вызывает остеопороз [7].

Singh и соавт. также характеризуют данное средство как популярное, в частности, сообщает он, в США применение агонистов ГнРГ в качестве средства дооперационной терапии лейомиомы было одобрено еще в 1999 г. с обширной доказательной базой, в Канаде они также широко использу­ются как для терапии у пациенток, которым предстоит хи­рургическое вмешательство, так и у пациенток, получающих только медикаментозное лечение. В течение 1-2 первых недель терапии агонистами ГнРГ наблюдается усиление сим­птоматики ввиду нарастания уровня фолликулостимулирующего гормона и, соответственно, усиления концентрации эстрадиола, хотя впоследствии эта тенденция снижается, приводя к выраженному гипогонадному состоянию. Значи­тельное уменьшение (30-50%) размеров лейомиомы, а так­же выраженности проявления симптомов наблюдается уже после 3-6 мес терапии агонистами ГнРГ. Тем не менее, как отмечают Singh и соавт., монотерапия агонистами ГнРГ ас­социируется с побочными эффектами, интенсивность прояв­ления которых существенно ограничивает длительность дан­ного вида терапии: пациентки испытывают менопаузальные симптомы, такие как приливы жара, вагинальную сухость, перепады настроения и снижение плотности костной тка­ни. Соответственно, необходимо применение терапии при­крытия, чтобы снизить выраженность проявления данных симптомов. Такая комбинированная терапия позволяет уве­личить длительность лечения, как это уже было зафиксиро­вано в ведении эндометриоза. Однако лейомиомы, лечение которых производилось агонистами ГнРГ, как правило, воз­обновляют свой рост уже в течение 3 мес после окончания лечения [1].

В прошлом, отмечает Emanuela Tafi и соавт., агонисты ГнРГ были единственным предоперационным средством медикаментозной терапии, однако использование этой группы препаратов неизбежно ассоциировалось с сильно выраженными побочными эффектами, причиной которых была пониженная концентрация Е2. Однако, сообщает автор, с недавних пор в качестве предоперационного средства те­рапии миомы предлагаются ингибиторы ароматазы. Пилот­ное исследование продемонстрировало, что дооперационное лечение летрозолом в дозировке 2,5 мг в день в течение 3 мес делает возможным лапароскопическое удаление миом больших размеров (до 8 см в диаметре), кроме того, дости­гается эффект сокращения периода реабилитации. Однако автор не игнорирует такие выраженные побочные эффекты у женщин предменопаузального возраста, как миалгия и артралгия [2].

F.R. Perez-Lopez также обращает внимание на ограни­ченный характер применения фармакологических методов терапии, в частности он отмечает значительную выражен­ность побочных эффектов при применении агонистов ГнРГ (лейпролид, трипторелин, бусерелин, госерелин), которые использовались в качестве предоперационной терапии в течение 3-6 мес; в качестве самого основного побочно­го эффекта F.R. Perez-Lopez выделяет потерю минеральной плотности костной ткани. Кроме того, данный автор отме­чает частые случаи рецидива роста опухоли уже в течение первых нескольких недель после прекращения медикамен­тозного воздействия. Применение же ЛНГ-ВМС, по мнению данного автора, почти не влияет на размер опухоли, хотя и значительно уменьшает маточные кровотечения и способ­ствует нормализации уровня гемоглобина [9]. Singh и соавт. поддерживают это мнение, отмечая, что применение ЛНГ-ВМС не сокращает размеры миомы, хотя несомненным досто­инством данного средства является возможность сохранить фертильность [1].

Хирургическое вмешательство (гистерэктомия или миомэктомия) исторически было основным методом терапии лейомиом, которые и по сей день остаются самым распро­страненным видом хирургического вмешательства в опера­тивной гинекологии. Хотя гистерэктомия является самым надежным методом терапии лейомиомы, она означает по­терю фертильности, соответственно для женщин, желающих сохранить способность к деторождению, альтернативой вы­ступает миомэктомия [1]. Говоря о хирургическом вмеша­тельстве, Singh и соавт. обращают внимание на то, что оп­тимизация физического и ментального состояния женщины, которой предстоит объемная гинекологическая операция, -важная цель. Медикаментозное лечение применяется для снижения геморрагических проявлений, уменьшения раз­меров опухолевого узла, так же как и размеров самой матки. Также важно повысить уровень гемоглобина перед операци­ей. В Канаде рекомендован улипристила ацетат при ведении пациенток, которым предстоит хирургическое вмешатель­ство, а в США более рекомендовано применение лейпролида ацетата как препарата для лечения анемии, вызванной тяжелыми маточными кровотечениями, индуцированными лейомиомой.

X. Wu и соавт. отмечают, что лейомиома является пока­занием для таких хирургических методов, как гистерэктомия и миомэктомия [3], F.R. Perez-Lopez также относит эти ме­тоды к наиболее популярным, хотя, как справедливо заме­чает данный автор, в последние годы появилось несколько менее инвазивных альтернатив, в частности эмболизация маточных артерий и ультразвуковой миолиз; тем не менее определенное число пациенток не готовы к столь радикаль­ному вмешательству, поэтому медикаментозная терапия остается весьма востребованной, несмотря на ее очевидные недостатки, в частности проявления побочных эффектов и возможный риск рецидива роста опухоли [9].

Малоинвазивные хирургические методы лечения.

К менее инвазивным методам терапии относят эмболизацию маточных артерий, абляцию эндометрия, миолиз (тер­мическое разрушении ткани лейомиомы). Как отмечает B. Carranza-Mamane и соавт., эмболизация маточных артерий была впервые применена в 1995 г., и с тех пор были прове­дены многочисленные исследования относительно данного метода как альтернативы миомэктомии и гистерэктомии. Ав­тор относит данный метод к неинвазивным консервативным и рекомендует его для пациенток, которые более не желают иметь детей, так как применение данного метода связано с потерей овариального резерва, особенно у пациенток старшего возраста [8]. Singh и соавт. высказывают анало­гичную точку зрения, а также считают, что такой метод те­рапии показан пациенткам с выраженными симптомами, которым в противном случае было бы показано хирургиче­ское удаление лейомиомы. По результатам многоцентрово­го исследования, проведенного в Канаде, в котором при­няло участие более 500 пациенток, эмболизация маточных артерий дает уменьшение размеров опухолевого узла на

42%, уменьшение размеров матки на 35% и уменьшение выраженности симптоматики у 77-86% женщин в течение 3 мес. По сравнению с гистерэктомией и миомэктомией, эмболизация обеспечивает тот же уровень удовлетворенно­сти лечением при более коротком периоде госпитализации и более скором возвращении к привычному образу жиз­ни, хотя риск развития менее серьезных осложнений при данном методе терапии оказывается выше. Однако долго­срочные исследования показали от 20 до 33% повторных операций в течение 1,5-5 лет. Несмотря на возможность наступления беременности после применения эмболизации маточных артерий, зафиксированы случаи аномальной плацентации [1].

Абляция эндометрия (т.е. трансцервикальная абляция эндометрия посредством электрохирургии, лазерного воз­действия, радиочастотного воздействия и др.) в основном применяется для уменьшения маточных кровотечений и по­казана только пациенткам с нормальным размером матки и лейомиомами не более 3 см в диаметре. По сравнению с гистерэктомией абляция эндометрия ассоциируется с более коротким послеоперационным периодом, более бы­строй реабилитацией и меньшим количеством рецидивов при менее масштабном уменьшении маточных кровотечений и более низком уровне удовлетворенности пациенток. Вви­ду высокого риска выкидышей, внематочной беременности, а также инвазивных плацентарных нарушений, беремен­ность после абляции эндометрия не рекомендуется. Авторы обзора считают, что спустя некоторое время эндометрий мо­жет восстановиться, cooтветственно потребуется повторное лечение [1].

Ультразвуковой миолиз [разрушение тканей лейомиомы сфокусированной ультразвуковой энергией, лазером, тер­мическим воздействием (криотерапия) и иными методами] был предложен как альтернатива миомэктомии или гисте­рэктомии для женщин с симптомными интрамуральными или субсерозными лейомиомами, желающими сохранить матку, но не фертильность. Показанием для миолиза было наличие у пациенток максимум 3 узлов размером от 5 до 10 см в диаметре. Ввиду того что после миолиза целост­ность стенок матки была неоднородной и в будущем при наступлении беременности могла быть нарушена, то миолиз не рекомендован женщинам, планирующим беремен­ность в будущем. Из известных на данный момент техник миолиза, магнитнорезонансное направленное сфокуси­рованное воздействие считается наиболее эффективным и менее агрессивным. Так, по данным, приведенным Singh и соавт., в результате его применения было зафиксиро­вано уменьшение выраженности симптомов среди 71 и 51% женщин в течение 6 и 12 мес после процедуры со­ответственно. Широкое применение такого метода, к со­жалению, ограничено необходимостью дорогостоящего специального оборудования, а также недостаточностью до­казательной базы по его эффективности и безопасности. Наконец, ввиду того что идентификация злокачественных новообразований в послеоперационном периоде представ­ляет определенный вызов, пациентки, рассматривающие возможность подобного хирургического вмешательства, обязательно должны быть проинформированы о редкой, но, тем не менее, не исключенной до конца потенциальной возможности того, что миоматозный узел может, по сути, оказаться лейомиосаркомой [1].

Миомэктомия - удаление опухолевого узла хирургиче­ским путем с последующей реконструкцией матки. Миомэктомия производится посредством лапаротомии, лапароско­пии, гистерорезектоскопии. Хотя в большинстве случаев миомэктомия производится посредством лапаротомии, из-за восстановления миометрия эндоскопические методики (лапароскопия/гистероскопия) характеризуются меньшими кровопотерями, менее выраженным болевым симптомом и не столь интенсивными применением анальгетиков, так­же несомненным их достоинством является более корот­кий реабилитационный период. Однако лапаротомия ока­зывается предпочтительней, если речь идет об удалении многочисленных узлов больших размеров, а также если они являются интрамуральными. Рецидивы роста фиброи­дов отмечены у 15 и 33% пациенток соответственно после миомэктомии методами лапаротомии и лапароскопии [1]. Приблизительно 10% женщин, прошедших миомэктомию, потребуется гистерэктомия в течение 5-10 лет после опе­рации. По мнению Singh и соавт., порой из-за возникших в ходе миомэктомии осложнений требуется немедленная гистерэктомия.

В своем исследовании B. Carranza-Mamane и соавт. так­же делают вывод о нежелательности миомэктомии у паци­енток с интрамуральной миомой (при гистероскопически подтвержденной целостности эндометрия) и отсутствием иных возможных причин бесплодия независимо от разме­ра и расположения миомы. В отсутствие иной альтернативы следует тщательно взвесить риски и преимущества миомэктомии, в целом же рекомендован индивидуальный подход к выбору оптимальной стратегии лечения в каждом кон­кретном случае. Тем не менее автор относит абдоминальную миомэктомию к эффективным хирургическим методам для пациенток, желающих сохранить фертильность, но имеющих выраженные симптомы ввиду больших размеров опухолево­го узла. Соответственно, целью миомэктомии является пол­ное удаление опухоли и восстановление нормальных разме­ров матки и структуры. К недостаткам данного метода автор относит высокую степень образования спаек, которые могут оказывать негативное влияние на фертильность у женщин, где эта проблема уже существует сама по себе. Однако, от­мечает автор, спайки в основном рассасываются спустя 6 мес после процедуры, а наступление беременности произошло у 67% женщин по истечении 12 мес [8].

Гистерэктомия представляет собой основной подход терапии хирургическими методами для женщин с ярко выраженными симптомами, которые не имеют целью со­хранение фертильности. Как справедливо отмечает E. Tafi и соавт., только гистерэктомия обеспечивает полное удале­ние опухолевых узлов, хотя для пациенток, желающих со­хранить фертильность на будущее, данный метод не являет­ся адекватной альтернативой [2]. В Канаде [1] лейомиомы являются основным показанием для гистерктомии, которая ассоциируется с практически полным устранением симпто­мов и улучшением качества жизни пациенток. Тем не менее как минимум у 1 из 10 женщин, подвергнутых гистерэктомии, могут возникнуть симптомы постгистерэктомического син­дрома, в частности приливы жара, увеличение массы тела, депрессии и снижение либидо.

Материал и методы

J. Donnez и соавт. приводят данные многоцентрового рандомизированного контролируемого по международным стандартам (двойной слепой метод) исследования, кото­рое проводилось в 46 перинатальных центрах в 11 странах с июня 2012 г. по февраль 2014 г. Данные, полученные в ходе исследования, собирались независимой контрактной исследовательской организацией (ICON Clinical Research), обработка и анализ проводились независимой организацией по обработке данных (CROS NT). J. Donnez и соавт. гаранти­ровали точность данных и их соответствие протоколу иссле­дования и интерпретации. В исследовании приняли уча­стие женщины предменопаузального возраста, имеющие по меньшей мере хотя бы 1 миому <3 см в диаметре и не >12 см в диаметре согласно данным ультрасонографии. Степень аномальных маточных кровотечений оценивалась более 100 по шкале PBAC, размер матки соответствовал размерам матки на 16-й неделе беременности. Возраст пациенток ва­рьировал от 18 до 50 лет включительно, индекс массы тела составил от 18 до 40 кг/м2, продолжительность менстру­ального цикла - от 22 до 35 дней. Всего в исследовании было задействовано 444 пациентки, из них 62% принимали по 5 мг препарата ежедневно, и 73% по 10 мг. Пациентки обеих групп были сбалансированы по демографическим признакам и выраженности симптомов. Курс терапии окон­чили 90% пациенток, соответственно процент выбывания составил 10%. Терапия улипристала ацетатом проводилась перорально в указанной дозировке курсами по 12 нед, так­же в контрольной группе проводилась терапия плацебо. Те­рапия улипристала ацетатом начиналась в течение первых 4 дней менструаций. Курсы терапии сопровождались ин­тервалами без приема препарата. Пациентки вели 8-днев­ное наблюдение и оценивали интенсивность менструаль­ных кровотечений по шкале PBAC, 100 баллов которой соответствуют меноррагии. Вне указанного временного интервала пациентки также оценивали выраженность кро­вотечений, используя понятия "отсутствие кровотечения", "выделения", "кровотечения" и "аномальные маточные кровотечения". В ходе предварительного обследования, а также после второго курса терапии проводилась биопсия эн­дометрия (после 10-18 дней от начала менструаций). В ходе 1-го курса проводилась дополнительная биопсия при от­сутствии адекватных результатов скрининг-биопсии. По ре­зультатам исследования рецидив заболевания был отмечен у 21 пациентки, и отсутствие ответа на терапию у 3 паци­енток. Более высокий процент аменореи (примерно 83%) зафиксирован у группы, которая принимала по 10 мг пре­парата в день по сравнению с пациентками, получавшими по 5 мг улипристала ацетата в день (72-74%), медианное время достижения аменореи составило до 6 дней после начала каждого курса в каждой из двух групп, возобнов­ление менструаций наблюдалось у большинства пациенток в среднем через 28 дней по окончании курса лечения. Средний процент уменьшения размеров опухолевого узла со­ставил 38% по итогам первичного курса, и 54-58% в ходе вторичного курса для пациенток, принимавших по 5 и 10 мг улипристала ацетата в день соответственно. Выраженность побочных эффектов в течение 1-го курса была одинако­вой в обеих группах и составила 44%, хотя в течение вто­ричного курса она снизилась до 27 и 30% соответственно. Чаще всего пациентки отмечали головные боли и приливы жара [6].

Признавая эффективность терапии улипристала аце­татом, E. Tafi и соавт. обращают внимание на влияние дан­ного препарата на гормонально-зависимые ткани, одной из которых является молочная железа. Данный аспект тера­пии селективными модуляторами рецепторов прогестерона не впервые оказывается в фокусе внимания исследовате­лей, в частности E. Tafi и соавт. ссылаются на исследование, проведенное Communal и соавт., в котором изучалось воз­действие улипристала ацетата, прогестерона и дексаметазона на гены, регулирующие экспрессию рецепторов про­гестерона и глюкокортикоидных рецепторов, а также на пролиферацию и апоптоз клеток здорового грудного эпителия и раковых клеток груди. Авторы выявили более интенсив­ное подавляющее воздействие улипристала ацетата на де­ятельность рецепторов глюкокортикоидов и рецепторов прогестерона в раковых клетках по сравнению с нормаль­ными клетками; по всей видимости, именно этот эффект улипристала ацетата стимулируется онкогенетической средой. Сочетание улипристала ацетата с прогестероном и дексаметазоном ограничивает пролиферацию клеток нормаль­ного грудного эпителия, однако стимулирует рост раковых клеток [2].

Доклинические исследования, а также исследования с использованием плацебо показали эффективность ис­пользования антагонистов прогестерона (мифепристона), а также селективных модуляторов рецепторов прогесте­рона (SPRMs) в уменьшении размеров лейомиомы и по­давления маточных кровотечений. Метаанализ 11 ран­домизированных исследований показал, что применение мифепристона в дозировке от 2,5 до 25 мг в день в течение 3-6 мес значительно уменьшает размеры опухоли, а также проявления соответствующих симптомов (аномальные ма­точные кровотечения, тазовые боли, ощущение сдавления органов малого таза, анемия и дисменорея), хотя измене­ние размеров опухолевого узла варьировало в отношении каждого конкретного случая. F.R. Perez-Lopez ссылается на данные исследования, проведенного Engman и соавт., которое было посвящено изучению экспрессии генов, от­ветственных за такой разнородный ответ на терапию мифепристоном. В результате исследования было выявлено, что у пациенток с положительным ответом на терапию (50 мг мифепристона через день в течение 12 нед перед операци­ей) наблюдалась повышенная экспрессия гена мю-1 глутатиона S-трансферазы по сравнению с пациентками, проде­монстрировавшими отсутствие ответа на терапию данным препаратом. Данное открытие позволяет предположить, что дальнейшее исследование генов позволит выявить на­дежный биомаркер, что поможет сгруппировать пациенток и предложить оптимальные методы лечения. Альтернативным методом является вагинальное применение мифепристона (10 мг в день в течение 3 мес), которое также может эффективно воздействовать на опухоль, уменьшая как ее размеры, так и выраженность ассоциированных с ней симптомов [9]. B. Carranza-Mamane и соавт. также относит мифепристон к новым перспективным фармаколо­гическим средствам наряду с ингибиторами ароматазы, се­лективными модуляторами рецепторов прогестерона, при­менение которых также продемонстрировало уменьшение выраженности симптомов без гипоэстрогенных эффектов, ассоциирующихся с терапией агонистами ГнРГ [8].

Данную точку зрения разделяет и Kulshrestha и соавт., подкрепляя ее результатами, полученными в ходе РКИ, которое продолжалось в общей сложности около 3 лет и в котором приняло участие более 140 женщин с диагно­стированной лейомиомой. Все участницы были разделены на 2 группы, исследование завершили примерно по 70 участниц из каждой группы. По основным характери­стикам (возраст, срединные размеры миомы, и т.п.) су­щественных различий не наблюдалось. Пациентки первой и второй групп получали мифепристон по 10 мг и 25 мг соответственно. До начала терапии у пациенток обеих групп были отмечены абдоминальные боли [у 25 пациен­ток (33,3%) первой группы и 28 пациенток (37,3%) второй группы соответственно], однако после приема препарата выраженность болей значительно уменьшилась, причем данный эффект сохранялся вплоть до 3 мес после пре­кращения терапии. Также заметно снизилась выражен­ность таких симптомов, как дисменорея <0,01) и диспареуния <0,01), боли в спине и области малого таза. Процент сокращения размеров миомы <0,05) составил в среднем 22,5% в первой и 35,7% во второй группе. Дан­ный эффект сохранялся в течение 3 мес после прекраще­ния терапии, однако в дальнейшем размеры миом вновь увеличились, хотя и не достигли первоначального уровня. По завершении 3-месячного курса терапии у 30 из 70 па­циенток первой группы (42,8%) и у 33 пациенток из вто­рой группы (45,2%) толщина эндометрия составляла >8 мм, которая уменьшилась в течение 3 мес после прекращения терапии. Повторное морфологическое обследование не выявило сложной гиперплазии или атипии ни в одной из групп. Было зафиксировано повышение уровня гемогло­бина у пациенток обеих групп в ходе терапии <0,05). Колебания уровня эстрадиола были незначительны. Зна­чения индексов Допплера возросли по ходу лечения, что позволяет сделать предположение о снижении кровотока. В качестве побочных эффектов Kulshrestha и соавт. отмеча­ют судороги в мышцах ног, приливы жара, общую слабость и сердцебиения. У 3 пациенток наблюдалась пигментация на коже, которая прошла после прекращения лечения. Три пациентки отметили головные боли, и две - нарушения сна. В каждой группе хотя бы одна участница зафиксировала перепады настроения, диарею, суставные боли, набухание молочных желез, а также характерную для гастрита сим­птоматику в слабо выраженной форме. Также у 1 пациентки была отмечена аллергическая реакция (сильный зуд и высы­пания по всему телу) после 1 недели применения мифепристона, в связи с чем терапия у данной пациентки была прекращена. В ходе последующего наблюдения (через 9 мес после прекращения лечения) было выявлено, что примерно у 1/3 пациенток каждой группы отсутствовала характер­ная симптоматика, оставшиеся пациентки из обеих групп жаловались на меноррагию, которая послужила показа­нием для возобновления приема препарата (4,7 и 3,3% соответственно), для терапии иными медикаментозны­ми средствами (5 и 3,1%), терапии ЛНГ-ВМС (11,5 и 8,3%, причем в данную группу вошли также пациентки с персистирующей гиперплазии эндометрия), для эмболизации маточных артерий (4,6 и 1,7%), миомэктомии (9,1 и 10%), а также гистерэктомии (39,1 и 36,7%). В первой группе 1 пациентка смогла зачать спустя 2 мес после прекраще­ния лечения, хотя на 8-й неделе беременность пришлось прервать. Во второй группе одна пациентка также смогла зачать, что закончилось деторождением на 28-й неделе беременности [11].

Таким образом, исходя из полученных в ходе РКИ дан­ных, Kulshrestha и соавт. делают вывод об эффективности мифепристона как средства медикаментозной терапии лейомиомы, причем дозировка 10 и 25 мг оказалась практически в равной степени эффективной для снижения выраженности симптомов, таких как меноррагия, болевой синдром, хотя бо­лее значительное уменьшение размеров лейомиомы зафик­сировано при приеме препарата в более высокой дозировке -25 мг. Эффективность мифепристона в плане сокращения размеров одиночного узла практически одинакова, однако если речь идет о множественных миомах, то предпочтитель­на более высокая дозировка. Касательно момента наступле­ния ожидаемого эффекта терапии, Kulshrestha и соавт. от­мечают, что положительная динамика становится заметной уже в течение первого месяца приема препарата, что под­тверждается также исследованиями других авторов. В част­ности, Kulshrestha и соавт. ссылаются на первое исследова­ние, проведенной Murphy и соавт. еще в 1993 г. С тех пор дозировка препарата варьировала в различных РКИ (от 2,5 до 50 мг/сут, а период лечения определялся от 3 до 6 мес), что также позволило более четко определить фармакологи­ческий эффект от терапии данным препаратом: в среднем и самая высокая дозировка (50 мг/сут) и средняя (5 мг/сут) эффективно устраняют симптомы, ассоциированные с дан­ным заболеванием, а также дают уменьшение размеров опухолевого узла на 26-57% и индуцируют аменорею у 41-100% женщин. Хотя небезынтересен тот факт, что са­мая минимальная доза препарата (2,5 мг/сут) также ощутимо снижает выраженность симптомов, хотя и гарантирует более скромный показатель сокращения размеров матки - всего 11%, что, тем не менее, улучшает качество жизни пациенток. Таким образом, заключают Kulshrestha и соавт., мифепристон является хорошо переносимым средством медикаментозной терапии лейомиомы с относительно слабо выраженными по­бочными эффектами [11].

В своем исследовании F.R. Perez-Lopez уделяет внима­ние результатам клинических испытаний SPRMs, в частно­сти улипристала ацетата, и их эффективности по сравнению с агонистами ГнРГ и приводит следующие данные: время терапии составило 13 нед, улипристала ацетат применялся перорально в дозировке 5 и 10 мг в день, в качестве агониста ГнРГ использовался лейпролида ацетат в дозировке 3,75 мг внутримышечно. Первичные результаты исследо­вания были аналогичными: уменьшение маточных крово­течений у 89-98% женщин, хотя медианное время до на­ступления аменореи было в пределах 1 нед при терапии улипристила ацетатом и в пределах 3 нед при терапии лейпролида ацетатом. В конце исследования было зафиксиро­вано уменьшение размеров опухоли по всем 3 направлени­ям терапии: на 36 и на 42% при умеренной и высокой дозах улипристала ацетата (5 мг и 10 мг в день соответственно) и на 53% при терапии лейпролида ацетатом. Кроме того, терапия агонистом ГнРГ продемонстрировала уменьшение объема матки на 47% по сравнению с 20-22% при терапии улипристала ацетатом. Однако выраженность побочных эф­фектов, в частности приливов жара, составила 11 и 10% при терапии низкими и высокими дозами улипристала ацетата и 40% у пациенток, проходивших терапию агонистами ГнРГ. При терапии улипристала ацетатом размеры опухолевого узла оставались неизменными (рецидива не происходило) в течение более длительного периода, чем при терапии агонистами ГнРГ, менструации возобновились в течение 1 и 1,5 мес по окончании лечения соответственно [9]. F.R. Perez-Lopez ссылается на данные, полученные Donnez и соавт. [6], которые сообщают об эффективности и без­опасности цикличной терапии улипристала ацетатом (в до­зировке 10 мг в день), продолжительность каждого курса до 3 мес, всего, как отмечает эта группа исследовате­лей, возможны 4 последовательных курса, причем уже в течение первичного курса зафиксирована аменорея у 79% пациенток, а также уменьшение размеров опухо­левого узла на 45%. С другой стороны, терапия не обе­спечила сокращения размера опухоли у всех пациенток, продемонстрировавших прекращение аномальных ма­точных кровотечений. В небольшой группе пациенток, которые пожелали сохранить матку, наблюдалось насту­пление беременности: 21 из 52 пациенток пытались за­чать, 15 из них это удалось, всего наблюдалось 18 бере­менностей, из которых 12 окончились деторождением, а в остальных 6 произошел выкидыш. У беременных паци­енток не наблюдался рецидив роста миомы в течение бере­менности [9].

Говоря о безопасности и эффективности применения малоинвазивных методов с точки зрения оценки вероят­ности наступления беременности, Belina Carranza-Mamane и соавт. обращают внимание на магнитно-резонансную направленную ультразвуковую хирургию как метод, офи­циально одобренный к применению в США с 2004 года, и приводят следующие данные, полученные из 13 источ­ников: после удаления опухоли посредством данной про­цедуры было зафиксировано 54 беременности у 51 па­циентки. Первоначально все пациентки высказались против дальнейшего деторождения, средний возраст пациенток -37,2 лет. Процент выкидышей составил 26%, на момент пу­бликации 42% женщин успешно родили, в 20% беремен­ность еще протекала. У 64% женщин были естественные роды, средний вес плода составил 3,3 кг. У 2 пациенток наблюдалось предлежание плаценты. Серьезные ослож­нения зафиксированы лишь у одной пациентки, когда миомэктомия была проведена во время кесарева сечения, однако ее вторая беременность протекала без осложне­ний. Автор отмечает, что на сегодняшний день отсутствуют масштабные исследования, оценивающие эффективность данного метода по сравнению с миомэктомией, и приходит к выводу о необходимости таких исследований прежде, чем магнитно-резонансная направленная ультразвуковая хирургия будет однозначна рекомендована как метод те­рапии для пациенток с миомой как возможной причиной бесплодия [8].

Отбор и анализ исследований

Для обзора современного состояния проблемы терапии лейомиомы (новые знания о патогенезе заболевания и эф­фективности различных методов терапии) проведен анализ баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отобраны международные обзоры авторов за 2014-2015 гг., наиболее крупных РКИ в этой области, в том числе представлен анализ систематических обзоров из библиотеки Cochrane, где опи­саны РКИ, в которых сравниваются консервативные и опера­тивные методы при лечении лейомиомы.

Результаты

Исследователями определены такие цели лечения лейомиомы матки, как контроль симптомов, в частности крово­течения, улучшение качества жизни пациенток, устойчивое сокращение размеров опухолевого узла, сохранение фертильности. Принимая во внимание тот факт, что у многих пациенток болезнь протекает бессимптомно либо проявле­ние симптомов настолько растянуто во времени, что жен­щины не считают необходимым обратиться за медицинской помощью, полных статистических данных не существует, а по имеющимся данным и по случайному выявлению пато­логии в ходе рутинного УЗИ можно оценить процент распро­странения данного заболевания в 30-40% среди женщин ре­продуктивного возраста. Критерием выбора метода терапии является выраженность симптомов, а также определение расположения, типа и количества лейомиом. Консерватив­ная терапия SPRMs, такими как мифепристон (гинестрил), улипристала ацетат, лейпролида ацетат, телапристон, лонапризан, азоприснил, онапристон, представляет собой новый многообещающий метод консервативной терапии как для женщин репродуктивного возраста, желающих сохранить фертильность, так и как средство предоперационной под­готовки для пациенток, которым показано хирургическое вмешательство.

В отношении выбора метода терапии большинство иссле­дователей солидарно во мнении, что лечение лейомиом огра­ничено и направлено в основном на облегчение симптомов и улучшение качества жизни пациенток. Кровотечения мож­но уменьшить, применяя медикаментозные методы (терапия агонистами ГнРГ, данный метод позволяет также уменьшить размеры опухолевого узла, однако его применение ограни­чено проявлением сопутствующих ему тяжело переносимых побочных эффектов, самым главным из которых является снижение минеральной плотности костной ткани; применение оральных контрацептивов; постановка ЛНГ-ВМС), а также малоинвазивные методы, в частности абляцию эндо­метрия, и более инвазивные методы, такие как миомэктомию и гистерэктомию. К наименее радикальным из инвазивных методов можно отнести эмболизацию маточных артерий, блокирующую кровоток к узлам, также перспективным пред­ставляется миолиз как направленное термическое разруше­ние тканей лейомиомы посредством разных методик. Одна­ко следует отметить, что применение негистерэктомических методов терапии демонстрирует высокую долю рецидивов роста как уже существующих миом, так и появление новых. В частности, после миомэктомии процент пациенток, нуж­дающихся в повторной терапии, составляет до 59%, тем не менее, несмотря на очевидный риск рецидива, большинство пациенток выбирают альтернативы гистерэктомии, причем данное предпочтение не всегда обусловлено желанием со­хранить фертильность. С этой точки зрения чрезвычайную важность приобретает выявление патогенетических меха­низмов, четкое понимание которых сделало бы возможным дальнейшее развитие медикаментозных методов терапии. Также принимая во внимание этническую принадлежность как один из факторов риска возникновения и развития данного заболевания, требуются дальнейшие исследования в области участия прогестерона в пролиферации, рекрутингу задействованных генов, а также взаимодействия сиг­нальных путей факторов роста и прогестерона в патогенезе лейомиомы.

Обсуждение

По мнению Singh и соавт., практически все лейомиомы являются доброкачественными новообразованиями, лейомиосаркома встречается менее чем в 0,25% случаев удаленных узлов, демонстрировавших стабильный либо быстрый рост. В качестве доказательства этого положения Singh приводит следующие статистические данные по США: за период с 1979 до 2001 гг. количество лейомиосарком составляло 0,36% на 100 тыс. женщин в год. Хотя автор и отмечает абсолютно низкий риск малигнизации, он же ре­комендует подозревать таковую во всех маточных фибро­идах. К сожалению, отмечает автор, на сегодняшний день не существует надежных дооперационных методов дискри­минации между доброкачественными и злокачественными новообразованиями. К признакам, предполагающим воз­можность малигнизации, по мнению Singh и соавт., следует отнести отсутствие ответа на медикаментозную терапию, а также быстрый или постменопаузальный рост узла. Не­которые данные радиологического обследования (в част­ности, значительный размер, разнородность ответа от раз­ных участков ткани опухоли, центральный некроз, а также размытые границы) могут ассоциироваться с лейомиосаркомой, хотя те же самые признаки характерны и для добро­качественных маточных фиброидов [1].

Результаты, полученные Y. Wang и соавт., неоспоримо свидетельствуют о повышенной экспрессии матричной ме-таллопротеиназы-2 (ММП-2) в тканях лейомиомы по срав­нению с тканями обычного миометрия. Также установлено, что ФНОα напрямую связан о суперэкспрессией ММП-2 и отвечает за миграцию лейомиомы в клетках гладкомышечной ткани миометрия посредством киназы, регулируемой внеклеточными сигналами. Принимая во внимание стимули­рующий эффект ФНОα на экспрессию ММП-2, Y. Wang и со­авт. делают предположение о том, что именно этот цитокин вызывает рост опухоли. Соответственно, учитывая также его стимулирующее воздействие на распространение лейомиомы в клетках гладкомышечной ткани миометрия, целесоо­бразна выработка терапевтических стратегий, направленных именно на данный цитокин, и в то же время обеспечивающих производство более специфических ингибиторов ММП-2. По мнению Y. Wang и соавт., такой подход может пред­ставлять собой основу будущих альтернативных методов лечения [5].

Потенциал терапии селективными модуляторами рецеп­торов прогестерона, направленной на устранение симпто­мов, а также призванной уменьшить размеры лейомиомы и позволяющей пациенткам избежать хирургического вме­шательства, был неизвестен. Из-за неуверенности в том, приводит ли такого рода терапия к неблагоприятному воз­действию на эндометрий, была принята модель прерываю­щегося курса терапии. Данные исследования, проведенно­го Donnez и соавт., позволяют говорить об эффективности и безопасности применения улипристала ацетата как селек­тивного модулятора рецепторов прогестерона в указанной дозировке, причем положительный эффект при дозиров­ке 10 мг в день на 10% более выражен, чем при дозировке 5 мг в день, отмечают данные авторы. Также они отмечают, что предложенный ими 12-недельный курс указанными до­зами удовлетворяет основным требованиям к фармакологи­ческим средствам терапии миомы матки, в частности быстро уменьшать объем кровотечений, стабильно сокращать раз­меры опухоли и демонстрировать при этом высокий профиль безопасности [6].

Заключение

Патогенетический механизм образования лейомиомы остается неясным, хотя доказана роль прогестерона в сти­муляции роста, а также установлены такие факторы риска, как возраст и расовая принадлежность, что позволяет пред­полагать частичную обусловленность предрасположенности к данному заболеванию генными характеристиками. Не­обходимы дальнейшие исследования в области изучения взаимодействия прогестерона и сигнальных путей факторов роста при лейомиоме.

Главными целями терапии являются облегчение симпто­мов (улучшение качества жизни пациенток), уменьшение раз­меров опухолевого узла, а также поддержание либо улучше­ние показателей фертильности. Ввиду того, что лейомиомы в большинстве своем представляют собой доброкачествен­ные новообразования, в первую очередь следует рассма­тривать наиболее консервативные методы ведения данного заболевания, в особенности для пациенток, желающих со­хранить матку либо планирующих беременность в будущем. В данном отношении перспективным представляется меди­каментозная терапия селективными модуляторами рецеп­торов прогестерона, особенно учитывая наличие доказа­тельной базы по участию прогестерона в стимуляции роста лейомиомы. Несмотря на то, что на данный момент такой метод терапии носит краткосрочный характер и показан как средство дооперационного воздействия, есть все пред­посылки для его долгосрочного применения. Необходимы дальнейшие исследования в области эффективности и без­опасности этого вида терапии, так как полученные данные свидетельствуют о возможности терапии селективными мо­дуляторами рецепторов прогестерона в качестве альтерна­тивы инвазивным методам лечения разной степени интен­сивности, таким как гистерэктомия, миомэктомия, миолиз, абляция эндометрия.

ЛИТЕРАТУРА

1. Singh S.S., Belland L. Contemporary management of uterine fibroids: focus on emerging medical treatments // Curr. Med. Res. Opin. 2015 Jan. Vol. 31, N 1. P. 1-12. doi: 10.1185/03007995.2014.982246. Epub 2014 Nov 12.

2. Tafi E., Scala C., Leone U., Maggiore R. et al. Drug safety evaluation of ulipristal acetate in the treatment of uterine fibroids // Informa Healthcare. 10.1517/14740338.2015.1021773. 2015. Informa UK, Ltd. ISSN 1474-0338, e-ISSN 1744-764X

3. Xiaoli Wu, Jing Ling, Ziyi Fu, Chenbo Ji et al. Effects of miRNA-197 overexpression on proliferation, apoptosis and migration in levonorgestrel treated uterine leiomyoma cells // Biomed. Pharmacother. 2015. Vol. 71. P. 1-6. URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopha.2015.02.004,0753­3322/2015 Elsevier Masson SAS.

4. Borahay M.A., Vincent K., Motamedi M. et al. Novel effects of simvastatin on uterine fibroid tumors: in vitro and patient-derived xenograft mouse model study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2015. Vol. 213. P. 196. e1-e8.

5. Yebing Wang, Guowei Feng, Jiyuan Wang, Yu Zhouet al. Differential effects of tumor necrosis factor-α on matrix metalloproteinase-2 expression in human myometrial and uterine leiomyoma smooth muscle cells // Hum. Reprod. 2015. Vol. 30, N 1. P. 61-70. URL: doi:10.1093/humrep/ deu300

6. Donnes J., Hudeck R., Donnez O., Matule D. et al. Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids // Fertil. Steril. 2015. Febr. Vol. 103, N 2. URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.10.038

7. Commandeur A.E., Styer A.K., Teixeira J.M. Epidemiological and genetic clues for molecular mechanisms involved in uterine leiomyoma development and growth // Hum. Reprod. Update. 2015. Vol. 21, N 5, P. 593-615. doi:10.1093/humupd/dmv030

8. Carranza-Mamane B., Sherbrooke Q.C., Havelock J., Vancoover B.C. et al. The Management of Uterine Fibroids in Women with Otherwise Unexplained Infertility. SOGC Clinical Practice Guideline, No. 321, March 2015 // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2015. Vol. 37, N 3. P. 277-285.

9. Perez-Lopez F.R. Ulipristal acetate in the management of symptomatic uterine fibroids: facts and pending issues // Climacteric. 2015. Vol. 18. P. 177-181. doi: 10.3109/13697137.2014.981133

10. Stewart E.A., Solomon C.G. Uterine fibroids // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 1646-1655. doi: 10.1056/NEJMcp1411029

11. Vidushi Kulshrestha, Alka Kriplani, Nutan Agarwal, Neetu Sareen et al. Low dose mifepristone in medical management of uterine leiomyoma-An experience from a tertiary care hospital from north India // Indian J. Med. Res. 2013 Jun. Vol. 137, N 6. P. 1154­1162.

12. Kulshrestha V., Kriplani A., Agarwal N. et al. Low dose mifepristone in medical management of uterine leiomyoma-An experience from a tertiary care hospital from north India // Indian J Med Res. 2013; Vol. 137 (6): 1154-62.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»