Дискуссионные вопросы ведения пациенток с гиперплазией эндометрия

• Оразов Мекан Рахимбердыевич

Резюме

Состояние проблемы. Гиперплазия эндометрия (ГЭ) - хроническое прогрессирующее эстроген-зависимое заболевание, отличающееся высокой распространенностью среди женщин любого возраста. Патогенез заболевания многофакторный, однако неоспорима роль нарушения гормонального гомеостаза в возникновении и развитии гиперпластических процессов в эндометрии. Доказана роль гиперэстрогении на фоне измененной рецепторной функции эндометрия. Выбор методов терапии ГЭ подразумева­ет 2 основных подхода: медикаментозное (консервативное) и оперативное лечение. Единого подхода не существует, выбор тактики лечения ГЭ зависит от возраста пациентки, репродуктивных планов, сте­пени развития заболевания, возможного рецидива и гистологической картины. Рецидив гиперпласти­ческих процессов эндометрия, а также сочетание с миомой матки и/или внутренним эндометриозом у больных в пре- и постменопаузе требуют расширения показаний к радикальному оперативному вме­шательству (гистерэктомии). Однако на начальных стадиях для женщин репродуктивного возраста, желающих сохранить фертильность, многие специалисты отдают предпочтение консервативному ле­чению.

Цели: 1) сравнить эффективность различных методов лечения ГЭ; 2) представить анализ новых фар­макологических методов терапии ГЭ.

Материал и методы. Для формирования обзора предпринят анализ баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отобраны международные обзоры авторов за 2013-2014 гг. с наиболее крупными рандомизированными контролируемыми исследованиями в той области.

Результаты. Медикаментозное лечение ГЭ ассоциируется с регрессией пролиферативных процессов в эндометрии при сохранении фертильности, и, следовательно, у определенного числа пациенток кон­сервативный подход и гормонотерапия являются методами выбора в лечении ГЭ. Однако в то же время у некоторого числа пациенток гистерэктомия - единственно возможный метод лечения на фоне воз­можной малигнизации процесса, при условии отсутствия противопоказаний к оперативному вмеша­тельству.

Заключение. При ведении пациенток репродуктивного возраста, желающих сохранить фертильность, внутриматочная гормоновысвобождающая система - левоноргестрел (ЛНГ-ВМС) представляет собой но­вый многообещающий вариант терапии, заключающейся в частичном подавлении функции эндометрия, и являющейся более предпочтительным методом по сравнению с пероральным приемом прогестинов. Необходимы дальнейшие исследования. ЛНГ-ВМС может быть эффективным методом как самостоятель­но, так и в комбинации с гистероскопией как средство послеоперационной терапии, обеспечивая более полный эффект лечения ГЭ. Для пациенток пре- и постменопаузального возраста с атипической ГЭ в от­сутствие противопоказаний к оперативному вмешательству рекомендована гистерэктомия.

Ключевые слова:атипическая гиперплазия эндометрия, ановуляция, пролиферация, прогестерон, левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, резистентность к прогестерону, гистероскопия, гистерэктомия

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) - хроническое прогрес­сирующее заболевание, широко распространенное среди женщин любого возраста и характеризующееся чрезмерным разрастанием слизистой оболочки матки. Рас­пространенность ГЭ в общей популяции достигает 30%, при­чем процент трансформации в рак эндометрия составляет от 5 до 10%.

До сих пор в мировом научном сообществе остается дискутабельным вопрос, не должны ли неатрофические расширенные железы с повышением соотношения желе­зистого компонента к стромальному рассматриваться как гиперпластический процесс. Существует предположение, что эти расширенные железы могут быть результатом ги­перпластического процесса, однако железы сами по себе не показывают большей пролиферативной активности, чем не­активный (атрофический) эндометрий. При использовании общепринятого определения гиперплазии, т.е. повышения числа клеток в органе, что может приводить к увеличению объема, присутствие множества кистозно расширенных же­лез в эндометрии должно квалифицироваться как гиперпла­стический процесс. С другой стороны, если ориентироваться на определение гиперплазии эндометрия из стандартных руководств, т.е. пролиферация желез неодинаковой формы и размеров с повышением железисто-стромального соот­ношения, то расширенные железы не могут рассматриваться как гиперпластический процесс из-за очень низкой пролиферативной активности. Напротив, некоторые дополнитель­ные факты позволяют предположить, что неатрофические расширенные железы с повышенным железисто-стромальным отношением не должны рассматриваться как гиперпла­стический процесс.

М. Baquing и соавт. [3] утверждают, что ГЭ представляет собой утолщение эндометрия, сопровождающееся пролифе­рацией отдельных желез, имеющих высокий потенциал к малигнизации. По мнению этих исследователей, развитие дан­ного заболевания ассоциируется с чрезмерной экспозицией к эстрогену, в основе которой могут лежать длительный прием эстрогенов, а также ожирение. Гиперэстрогенемия оказывает непосредственное влияние на ось "гипоталамус-гипофиз-яичник", вызывая ановуляцию. В отсутствие желтого тела в яичнике не происходит атрофия базального слоя эндо­метрия под воздействием прогестерона, что способствует дальнейшей неконтролируемой пролиферации желез эндо­метрия.

По мнению G.Vilos и соавт. [2], примерно одна треть жен­щин репродуктивного возраста обращается за медицинской помощью в связи с аномальными маточными кровотечени­ями на фоне ГЭ. Соответственно, и у женщин фертильного возраста и у всех пациенток постменопаузального возрас­та оценка состояния полости матки и эндометрия является чрезвычайно важной задачей для выявления любой внутриматочной патологии, включая гиперплазию эндометрия и/или ее малигнизацию.

В своем обзоре Vilos и соавт. [2] ссылаются на класси­фикацию ГЭ, представленную Kurman еще в 1985 г., соглас­но которой ГЭ подразделяется на типичную или атипичную и далее на простую и сложную в зависимости от архитекто­ники желез. В 2003 г. данная классификация была принята и окончательно сформулирована Национальным Обществом Патоморфологов при поддержке ВОЗ.

Гиперплазия эндометрия - это пролиферация желез не­одинаковой формы и размеров с повышением отношения железистого компонента к стромальному, при этом выделяют следующие виды:

- простая гиперплазия без атипии;

- сложная гиперплазия без атипии;

- простая гиперплазия с атипией;

- сложная гиперплазия с атипией.

Также было предложено считать переход от простой ГЭ к сложной прекурсором рака эндометрия 1 типа.

В систематическом обзоре E. Laas и соавт. [6] неодно­кратно подчеркивалось взаимодействие различных фак­торов, обусловливающих прогрессирование атипической ГЭ в карциному. По мнению авторов обзора, идентифи­кация биологических ступеней, имеющих место в генезе данного заболевания, является весьма критичной для определения оптимального лечения, особенно в отноше­нии пациенток молодого возраста, желающих сохранить фертильность. В связи с этим авторы поставили целью своего исследования идентификацию биологических фак­торов с использованием кластерного анализа иммунно-гистохимических маркеров, известных в карцерогенезе эндометрия.

По мнению Vilos и соавт. [2], к факторам риска при раз­витии гиперплазии эндометрия с возможностью к малигнизации у женщин с аномальными маточными кровотече­ниями в возрасте до 40 лет и индексом массы тела более 30 относятся такие факторы, как отсутствие родов в анам­незе, бесплодие, ановуляция, синдром поликистозных яич­ников, раннее менархе, позднее наступление менопаузы, диабет, гипертензия, эстроген-заместительная терапия.

B частности, у 107 пациенток с простой ГЭ без атипии, включенных в исследование, индекс массы тела которых составлял более 30 при среднем возрасте 49 лет (от 30 до 78 лет), у 6 была обнаружена гипертензия, у 7 - диабет, и у 3 - рак молочной железы. В группе со сложной ГЭ без атипии (n=54) средний возраст составил 51 год (от 31 до 87 лет), при том что индекс массы тела оказался более 35;

9 пациенток страдали гипертензией, у 7 был обнаружен диа­бет, заболевание сосудов головного мозга - у 3 и сердечно­сосудистое заболевание - у 4.

В результате проведенного E. Laas и соавт. [6] исследо­вания стало очевидным, что эпидемиологические показате­ли пациенток с атипической ГЭ и ГЭ без атипии представлены аналогичными характеристиками пациенток, страдающих диабетом, гипертензией и предраковым состоянием мо­лочной железы. Не было выявлено существенных разли­чий по показателям индекса массы тела (в группе с ГЭ без атипии индекс массы тела составил 24,7 кг/м2, в группе с атипической ГЭ - 30). Пациентки с атипической ГЭ чаще были в менопаузальном возрасте (в группе с ГЭ без атипии -6%, в то время как в группе с атипической ГЭ - 68%) и старше (средний возраст в группе с ГЭ без атипии составил 48 лет, в группе с атипической ГЭ - 58 лет).

Патогенез гиперплазии эндометрия

Поскольку патогенетическую основу гиперпластических процессов эндометрия у больных репродуктивного возраста составляет гиперэстрогенемия и ановуляция, одним из сим­птомов является бесплодие, чаще первичное.

Бессимптомное течение гиперпластических процессов эндометрия может наблюдаться у 10% менструирующих больных и у 40% в постменопаузе.

Ввиду присутствия специфических рецепторов в эндо­метрии, он является мишенью для половых гормонов, что обеспечивает циклические превращения слизистой оболоч­ки матки. При нормальной работе женской репродуктивной системы эндометрий претерпевает ряд изменений в ходе ме­сячного цикла: под действием эстрогенов он увеличивается в размерах, разрастается. Если оплодотворения не произо­шло, уровень эстрогенов в женском организме резко снижается и возрастает количество прогестерона, под действием которого эндометрий переходит в нормальное состояние, а излишек остаточных тканей деградирует и выводится с менструальными выделениями. При патологическом изме­нении рост эндометрия не останавливается, что приводит к выраженной гиперплазии, то есть нарушение гормонально­го статуса влечет за собой изменения рецепторной функции эндометрия, выражающиеся в изменении роста и дифферен­цирования клеточных элементов эндометрия. Большинство исследователей склоняются к тому, что ведущую роль играет нарушение гормональной функции яичников, протекающее по типу избыточного образования эстрогена и недостаточ­ности гестагенов (прогестерона). Хотя предложено несколь­ко патогенетических гипотез, точный патогенез ГЭ остается неясным.

В исследовании E. Laas и соавт. [6] предпринята попыт­ка идентифицировать факторы, влияющие на переход про­стой ГЭ без атипии в атипическую ГЭ. В ходе исследования было получено 39 образцов ткани у пациенток после гисте­рэктомии. Полученные образцы были классифицированы в соответствии со стандартом ВОЗ 2003 г. Было выделено 22 образца с атипической ГЭ и 17 образцов с ГЭ без атипии. Было проанализировано 13 маркеров, известных на момент исследования и играющих значительную роль в развитии патологии эндометрия. E. Laas и соавт. [6], сообщают, что было выделено 3 кластера иммунногистохимических мар­керов, экспрессия которых позволяет точно предсказать результаты морфологических исследований. Кластерный анализ показал, что ко-экспрессия стероидных рецепторов и металлопротеиназы являются наиболее предсказуемыми ввиду их вовлеченности в процесс перехода неатипической формы ГЭ в атипическую, в то время как про- и антиапоптотические протеины ее не имеют. Соответственно, подчер­кивается роль соотношения альфа-рецепторов эстрогена и бета-рецепторов прогестерона в процессе трансформации от простой ГЭ к атипической.

Малигнизаиия эндометрия

Вероятность малигнизации ГЭ является предметом дис­куссий на протяжение более половины столетия и до сих пор до конца не установлена. Невозможность получить четкие статистические данные обусловлена тем, что ГЭ в основном определяется у женщин с жалобами, обращающихся за ле­чением, в то время как огромное количество пациенток, не проходящих лечение, остаются необследованными. Другой проблемой является сложность дифференциальной диагно­стики между атипической гиперплазией и высокодифференцированным раком эндометрия. В среднем при атипической ГЭ потенциальный риск малигнизации оценивается в 29%.

Хотя значение гиперплазии эндометрия в развитии кар­циномы в одно время подвергалось сомнению, сейчас из­вестно, что гиперплазия представляет собой гетерогенную группу железистой пролиферации, некоторые виды которой являются предшественниками специфических типов кар­циномы. В то время как только 2% гиперплазии без атипии прогрессируют в карциному, из атипических гиперплазий озлокачествляется около 25%.

Согласно статистическими данным, вырисовывается следующая картина в мире: в исследовании в Соединенном Королевстве с 1996 по 2001 гг. приняло участие 1,2 млн женщин в возрасте от 50 до 64 лет. Результат исследования продемонстрировал, что относительный риск рака эндоме­трия у женщин предменопаузального и постменопаузального возраста значительно увеличивается с возрастом и также связан с индексом массы тела. В 2005-2006 гг., напротив, статистика Соединенных Штатов демонстрирует увеличение частоты заболеваемости раком эндометрия более чем на 30% за последние 30 лет. Ввиду того что продолжительность жизни женщин превышает таковую у мужского населения, а ожирение приобретает характер мировой эпидемии, сле­дует ожидать заметного увеличения частоты развития у жен­щин неоплазии эндометрия, приходит к неутешительному прогнозу Vilos [2].

В 2000 г. среди 531 жительницы Канады в возрасте от 17 до 54 лет, обратившихся с аномальными маточными крово­течениями, процент диагностированной ГЭ - простой, слож­ной и атипической - составил 2,6, 3 и 0,7% соответственно. В 2001 г. среди бессимптомных пациенток менопауазального возраста ГЭ без атипии составила менее 5%, с атипией - ме­нее 1%.

В 2011 г. было проведено масштабное исследование, включавшее 63 688 американских женщины в возрасте от 18 до 90 лет, у которых были получены образцы эндоме­трия. Простая и сложная ГЭ без атипии была обнаружена у 2,3 и 2,7% женщин соответственно в возрасте чуть более 50 лет. ГЭ без атипии встречалась у 4% женщин, с атипией -у 2%, в то время как рак эндометрия был зафиксирован у 24% женщин.

Hui Zhang и соавт. [5] также отмечают, что карцинома эндометрия является одним из самых распространенных не­опластических заболеваний на сегодняшний день, причем количество пациенток с данным заболеванием неуклонно растет. По мнению данных исследователей, предупреж­дение данного заболевания вполне возможно при усло­вии его обнаружения на ранней стадии. E Laas и соавт. [6] в своем обзоре приводят следующие статистические данные по риску прогрессирования ГЭ в карциному: при простой ГЭ - у 1% , при сложной ГЭ - у 3,5% и и при атипической ГЭ - у 46,2% женщин.

Согласно El Behery и соавт. [1], самым важным про­гностическим фактором трансформации ГЭ в эндометриальный рак является цитологическая атипия. В отношении гиперплазии без атипии шансы на озлокачествления ко­леблются от 1 до 3%, а процент регрессии после лечения составляет до 72%. Интересно, что для гиперплазии с атипией риск малигнизации составляет от 8 до 30% при всего лишь 54% возможности регрессии в результате терапии. Небезынтересен тот факт, что почти у 25% пациенток рак эндометрия может сочетаться с атипичной гиперплази­ей. Vilos и соавт. [2] подтверждают вышеизложенное по­ложению о том, что цитологическая атипия является про­гностическим фактором для озлокачествления ГЭ. Ядерная атипия является надежным индикатором прогрессии ГЭ в карциному эндометрия. Мнения обоих исследовате­лей также совпадают в том, что при отсутствии адекват­ного лечения ГЭ с/без атипии может малигнизироваться в карциному. Соответственно, простая и сложная ГЭ без ати­пии, по мнению исследователей, также являются предрако­выми состояниями и, следовательно, обязательно требуют лечения.

Однако Zhang и соавт. [5] обращают внимание на то, что у пациенток, резистентных к гормональной терапии, не­эффективная терапия прогестинами первой линии может вызвать опасения относительно прогрессирования забо­левания с тенденцией к малигнизации. Поэтому ответ на гормональную терапию является важнейшим фактором для прогнозирования дальнейшего течения заболевания. Автор также отмечает, что на сегодня совершенно неясно, как отли­чить положительный ответ на терапию от отсутствия его, как правильно оценивать и прогнозировать стратегию лечения на ранней стадии. С этой точки зрения становится очевид­ной необходимость в определении молекулярных маркеров, позволяющих осуществлять мониторинг течения заболева­ния во время терапии.

Спорные моменты в диагностика аденокарциномы эндометрия

Имеется четкая взаимосвязь между толщиной эндо­метрия, измеряемой с помощью трансвагинального уль­тразвукового исследования (УЗИ), и наличием болезни эндометрия. Еще в 2001 г. результат крупномасштабного многоцентрового исследования женщин с кровотечениями в постменопаузе выявил, что у всех женщин с раком эндо­метрия и у 95% с гиперплазией эндометрия толщина эндо­метрия составляла при УЗИ более 5 мм. Похожие резуль­таты были получены в исследовании на 168 пациентках, которым УЗИ проводилось непосредственно перед гисте­рэктомией; критическая толщина эндометрия составила 4 мм [7].

Биопсия не позволяет изучить полностью весь эндоме­трий, и участки с более тяжелой гистологической картиной могут просто не попасть к морфологу. С этой точки зре­ния может помочь гистероскопическая оценка эндометрия с прицельной биопсией. Кроме того, инвазию в миометрий тоже нельзя оценить с помощью биопсии и выскабливания. Самый адекватный путь оценки инвазии в миометрий - маг­нитно-резонансная томография (МРТ). Значительно большую достоверность степени миометриальной инвазии мож­но получить при контрастной МРТ. Taieb и соавт. показали правильную оценку стадии опухоли за счет МРТ у 81,4% из 86 пациенток с карциномой эндометрия [7].

Отличительными признаками атипической гиперплазии от высокодифференцированной аденокарциномы являются нарушения стромы, достоверная оценка которых, однако, весьма затруднительна. Хотя, принимая во внимание ре­зультаты, полученные в ходе исследования, проведенного E. Laas и соавт. [6] вполне возможно использовать показате­ли иммуногистохимического исследования (ИГХ) экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона для дифференциации атипической ГЭ с неатипической формой ГЭ.

На сегодняшний день признано, что риск развития аденокарциномы связан с присутствием атипии. Однако не­обходимо помнить, что простая атипическая гиперплазия, сложная атипическая гиперплазия и аденокарцинома име­ют различные прогнозы. При аденокарциноме учитывает­ся степень, стадия, уровень инвазии в миометрий. Для высокодифференцированной аденокарциномы без инвазии в миометрий после тотальной гистерэктомии эффективность лечения составляет более 93%.

Аденокарцинома эндометрия у женщин моложе 40 лет составляет 2-14% всех аденокарцином эндометрия. Факто­рами риска при этом выступают следующие явления: ановуляторные циклы, гипертензия, диабет, ожирение, прием изо­лированных эстрогенов, тамоксифена - наиболее значимые факторы риска.

Методы лечения гиперплазии эндометрия

Терапия гиперплазии эндометрия у женщин складыва­ется из остановки кровотечения, восстановления менстру­альной функции в репродуктивном периоде или достижения атрофии и субатрофии эндометрия в перименопаузальном возрасте, а также профилактики рецидива гиперпластиче­ского процесса.

Для пациенток репродуктивного возраста традицион­ным методом лечения гиперпластических процессов эн­дометрия является гормональная терапия, которую назна­чают после гистероскопии, раздельного диагностического выскабливания и гистологического исследования. Vilos и соавт. [2] считают, что на сегодняшний день не существует четких стандартов в ведении пациенток с диагностирован­ной неатипичной простой или сложной ГЭ. Прогестины, принимаемые перорально, парентерально или локально путем внутриматочных рилизинговых систем, являются терапией выбора. Применение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) с/без терапии прикрытия, а также ингиби­торов ароматаз также обоснованно. Однако их применение ограничено побочными эффектами, неблагоприятными воз­действиями и/или сложностью применения в плане долго­срочной терапии.

Невозможно недооценить значение дифференциации между атипической ГЭ и ГЭ без атипии, поскольку она яв­ляется критичной при выборе терапевтической стратегии, отмечает E. Laas и соавт. [6]. В некоторых исследованиях отмечается минимальный риск развития карциномы эндоме­трия у пациенток с ГЭ без атипии, и рекомендуется консер­вативное лечение. Диагноз ГЭ с атипией, напротив, является показанием к гистерэктомии из-за риска перехода этого за­болевания в онкологическое, и оперативное вмешательство проводится в 42% случаев. Несмотря на это, ряд исследова­ний все же свидетельствует об эффективности гормональ­ной терапии у пациенток с атипической ГЭ, желающих сохра­нить фертильность, даже несмотря на риск резистентности к такому виду терапии и прогрессирование заболевания в инвазивное новообразование.

ГЭ эндометрия на фоне поликистоза яичников и возмож­ные методы лечения данного заболевания также явились объектом внимания J. Bian и соавт. [4]. В фокусе иссле­дования этой группы авторов оказался вопрос о возмож­ности ЭКО пациенток, страдающих простой ГЭ без атипии на фоне синдрома поликистозных яичников. Результаты исследования свидетельствуют об изменении экспрессии некоторых маркеров рецептивности и сензитивности эн­дометрия в период имплантации, что позволяет предпо­ложить, что простая ГЭ может начаться еще до процесса имплантации. Таким образом, авторы делают вывод о том, что простая ГЭ снижает процент успешных имплантаций эмбрионов.

Рецидив гиперплазии эндометрия может свидетельство­вать о гормонально-активных процессах в яичниках, что требует уточнения их состояния, включая визуальные ме­тоды диагностики (УЗИ, лапароскопия, биопсия яичников). Отсутствие морфологических изменений в яичниках позво­ляет продолжить гормональную терапию более высокими дозами препаратов либо использовать гестагенсодержащие внутриматочные контрацептивы. Необходимо учитывать ин­фекционный фактор как возможную причину заболевания и неэффективности гормонотерапии.

При неэффективности гормонотерапии и рецидиве ати­пической гиперплазии эндометрия или аденоматозных по­липов целесообразно оперативное лечение, объем которого определяется индивидуально, возможно выполнение гисте­рэктомии без или с придатками.

У пациенток в перименопаузе первый этап лечения вклю­чает гистероскопию с раздельным диагностическим выска­бливанием слизистой оболочки матки. Выбор дальнейшей терапии зависит от морфологической структуры эндометрия, а также наличия сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии. Выбор гормонального препарата, схема и длительность лечения определяются также желани­ем женщины сохранить менструации.

При рецидивирующей гиперплазии эндометрия без атипии, невозможности гормонотерапии из-за сопутствующей экстрагенитальной патологии показана гистероскопическая операция - абляция эндометрия. Однако, как справедливо замечают в своем обзоре Vilos и соавт. [2], следует с осто­рожностью относиться к применению гистероскопическо­го хирургического вмешательства при лечении возможных или подтвержденных внутриматочных заболеваний, так как оно может повлечь за собой диссеминацию раковых кле­ток. По результатам некоторых наблюдений, гистероскопия увеличивает риск положительного результата цитологии перитонеальной жидкости у женщин с раком эндометрия. Однако причинно-следственная связь данного явления с возможностью более неблагоприятного исхода остается под вопросом. Автор считает, что аденосаркома была выяв­лена только после гистероскопической резекции, а образцы перитонеальной жидкости были в норме в течение 4 нед по­сле проведенной гистероскопии.

Рецидив гиперпластических процессов эндометрия, а также сочетание этого заболевания с миомой матки и (или) внутренним эндометриозом у больных в пре- и пери-менопаузе требуют расширения показаний к радикальному оперативному вмешательству (гистерэктомии).

Пациенткам постменопаузального возраста рекомен­дуется раздельное диагностическое выскабливание с ги­стероскопией, особенно если при скрининг-обследовании заподозрено заболевание эндометрия либо имелись кро­вянистые выделения. При впервые выявленной гиперпла­зии эндометрия у женщин в постменопаузе целесообразно назначение гормональной терапии, при клинико-ультразвуковых признаках гормон-продуцирующей опухоли яичника показана гистерэктомия с придатками. Рецидив гиперпла­зии эндометрия в постменопаузе служит показанием к хи­рургическому вмешательству - экстирпации матки с при­датками, что является методом выбора у данной категории больных. У пациенток с абсолютными противопоказаниями к абдоминальной гистерэктомии допустима гормонотерапия гестагенами до 12 мес либо абляция эндометрия. Обяза­тельным является динамическое наблюдение с эхографи­ей, аспирационной биопсией эндометрия, при необходи­мости - с гистероскопией, раздельным диагностическим выскабливанием.

При атипической гиперплазии эндометрия в постменопа­узе необходимо сразу решать вопрос о радикальной опера­ции - пангистерэктомии. При выраженной экстрагенитальной патологии и повышенном риске оперативного лечения (пангистерэктомии) необходимо длительное лечение гестагенами.

С целью снижения риска осложнений гормонотерапии, назначаемой в любом возрасте по поводу гиперпластиче­ских процессов эндометрия, параллельно рекомендуют гепатопротекторы, антикоагулянты, антиагреганты.

M. El Behery и соавт. [1] обращают внимание на то, что распространенность рака эндометрия увеличивается день за днем. Как отмечает El Behery [1], предшественником такого вида рака выступает ГЭ, причем процент малигнизации со­ставляет от 10 до 30% у пациенток, не получивших консер­вативного лечения. Таким образом, корректное и оптималь­ное лечение ГЭ должно быть направлено на предотвращение перерастания ГЭ в рак, а в долгосрочной перспективе - на снижение частоты заболеваемости эндометриальным раком. В качестве лечения El Behery и соавт. [1] предлагают гисте­рэктомию для пациенток группы высокого риска малигнизации, а консервативное лечение с последующим наблюдени­ем для пациентов низкого риска.

Однако, отмечает далее El Behery [1], поскольку ГЭ без атипии имеет низкую вероятность малигнизации, многие па­циентки считают гистерэктомию слишком инвазивным мето­дом лечения. Хотя консенсус по поводу наилучшего метода лечения таких пациенток так и не достигнут, им, как правило, назначают пероральное лечение прогестинами. Однако, вви­ду систематического характера лечения прогестинами, оно может сопровождаться значительными побочными эффекта­ми, плохая переносимость которых может вынудить пациен­та отказаться от дальнейшего приема, что закономерно при­ведет к персистированию ГЭ. Системные побочные эффекты, такие как головная боль, тошнота, увеличение массы тела и тромбоэмболия, могут заметно снизить эффективность данного метода лечения, более того, необходимый тип прогестина, его оптимальная дозировка, а также продолжитель­ность лечения до сих пор точно не установлены.

В качестве альтернативы пероральной терапии прогестинами без сопутствующих ей нежелательных побочных эффек­тов El Behery и соавт. [1] предлагают левоноргестрел - внутриматочную гормоновысвобождающую систему (ЛНГ-ВМС). Местное воздействие прогестерона оказывает гораздо более выраженный эффект на эндометрий, практически без нега­тивных побочных эффектов. Соответственно, автор приходит к выводу о том, что доза прогестерона может быть уменьшена, а побочные эффекты минимизированы. Таким образом, если терапевтическая эффективность ЛНГ-ВМС являет­ся такой же или выше, чем при пероральном приеме про­гестерона, ЛНГ-ВМС могла бы стать стандартным методом в лечении ГЭ.

J. Bian и соавт. [4] также считают применение ЛНГ-ВМС более предпочтительным по сравнению с пероральным при­емом прогестинов. Автор считает, что ЛНГ-ВМС представляет эффективную альтернативу для лечения сложной ГЭ перед применением вспомогательных репродуктивных техноло­гий (ВРТ). Справедливости ради, отмечает J. Bian [4], пока не существует доказательной базы о результатах клиниче­ских испытаний применения ЛНГ-ВМС у пациенток с син­дромом поликистозных яичников при ВРТ, поэтому J. Bian и соавт. [4] выбрали данную область в качестве объекта сво­его исследования.

Терапия прогестинами как метод лечения гиперплазии эндометрия

По классическим представлениям прогестины назначают для лечения ГЭ из-за их блокирующего влияния на эпители­альный рост. Они снижают количество эстрогеновых рецеп­торов и ускоряют их катаболизм.

При наличии сложной или атипической ГЭ показано длительное введение больших доз прогестинов. Существует предположение, что ГЭ хорошо отвечает на лечение прогестинами из-за большого количества рецепторов, и к эстроге­нам, и к прогестерону, хотя на данный момент не установлена причинно-следственная связь между рецепторным статусом и ответом на прогестины. Тем не менее в большинстве случа­ев терапия прогестинами приводит к прекращению маточно­го кровотечения и регрессу гиперплазии в течение 8-12 нед. Это мнение поддерживают M. Baquing и соавт. [3], которые считают прогестины адекватным средством лечения простой ГЭ без атипии.

J. Bian и соавт. [4] не разделяют эту точку зрения. Од­нако, автор считает, что ранее прогестины [медроксипрогестерона ацетат (МПА), линестренол, норэтистерон] применялись в большей дозировке и в течение более длительных периодов времени, а в сегодняшней практике отдается пред­почтение курсам с меньшей дозировкой и меньшей продол­жительностью.

Аналогичные результаты были получены H. Zhang и соавт. [5], в частности, после 3 мес терапии МПА (250 мг в день, перорально) у 89% пациенток с атипической ГЭ (17 из 19) была зафиксирована регрессия заболевания, в то время как у 50% пациенток с карциномой эндометрия (2 из 4) этот процент составил 50%, пациентки с атипической ГЭ оказались более восприимчивы к терапии прогестинами. Кроме того, в группе с атипической ГЭ был отмечен более высокий уровень экс­прессии Dusp 6, что свидетельствует о более высокой вос­приимчивости пациенток с атипической ГЭ к терапии прогестинами, в то время как при отрицательном ответе на терапию прогестинами экспрессия Dusp 6 оставалась на прежнем уровне. Тем не менее, подчеркивает Zhang [5], несмотря на очевидную эффективность гормональной терапии, пациенты, которые имеют намерение ее пройти, должны быть в полной мере осведомлены об отсутствии четких стандартов в от­ношении дозировок и курса лечения и должны осознавать все потенциальные риски такого рода терапии. Кроме того, по окончании курса необходимо пристальное наблюдение и периодический кюретаж. Терапия прогестинами у пациен­ток с атипической ГЭ, а также на ранних стадиях карциномы эндометрия несет определенные риски и должно проводиться под профессиональным руководством как в процессе курса, так и по его окончании. Такой вид терапии следует назначать избирательно.

Все исследователи солидарны во мнении, что на сегод­няшний день не существует четких стандартов относительно дозировок и курса гормональной терапии.

В этой связи исследование Zhang и соавт. [5], целью ко­торого является выделение морфологических маркеров, по­зволяющих оценить эффективность терапии прогестинами для дальнейшей индивидуализации терапии, представляется очень ценным. В качестве прогностического фактора данные исследователи называют экспрессию рецепторов гормонов, например рецепторов прогестерона (PR). В частности, от­мечается пониженная экспрессия рецепторов прогестерона при возникновении новообразований в эндометрии. Тем не менее резистентность к прогестерону не может полностью объясняться одним только изменением рецепторного ста­туса, подчеркивает Zhang [5]. Новейшие исследования по­казали, что некоторые сигнальные факторы роста, включая трансформирующий фактор роста альфа (TGF-&) и эпидермальный фактор роста (EGF), участвуют в формировании ре­зистентности к прогестерону.

Интересны результаты, полученные Zhang и соавт. [5]: они обнаружили, что нижеуказанные факторы, такие как фосфатаза двойной специфичности 6 (Dusp 6), механизм отрицательной обратной связи фактора роста тромбоцитов (FGFs)/митоген-активированного протеинкиназного пути (сигнального пути МАРК)/киназы, регулируемой внеклеточ­ными сигналами 1/2 (ERK 1/2), являются диагностическим маркером при аденокарциноме эндометрия, а гиперэкспрес­сия Dusp 6 значительно усиливает эффект стимулирующего воздействия эстрогена в клетках.

В ходе своего исследования Zhang и соавт. [5] пришли к выводу о том, что экспрессию рецепторов прогестеро­на (PR) можно считать ключевым фактором в определении степени эффективности терапии прогестероном. Пониже­ние экспрессии PR служит индикатором неутешительного прогноза, а несбалансированность экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона может участвовать в формирова­нии резистентности к прогестерону. Однако нет сомнений в необходимости дальнейших исследований в области кор­реляции Dusp 6 и PR с привлечением большего количества пациенток.

Высокие дозы прогестинов, как правило, хорошо пере­носятся, однако для них характерны следующие побочные эффекты: повышение массы тела, отеки, головная боль, тромбофлебит, гипертензия. Частота венозных тромбо­зов и эмболии может также несколько повышаться. Прогестины могут также использоваться местно в виде ЛНГ-ВМС. Эта форма эффективно контролирует симптомы и вызывает регресс гиперплазии. Также имеются данные об эффективности вагинальных форм микронизированного прогестерона с 10-го по 25-й день менструального цикла в течение 3-6 мес у женщин в пременопаузе. El Behery и соавт. [1] приводят следующие данные по проявлению побоч­ных эффектов, полученные в ходе их исследования (числен­ность каждой группы составила 50 пациенток) (см. таблицу).

Как это видно из таблицы, процент пациенток, удовлет­воренных лечением и желающих его продолжить, наблю­дался выше в группе с ЛНГ-ВМС. Кроме того, 4 пациентки из группы с пероральной терапией прогестероном не смогли переносить головную боль и согласились на гистеректомию. Однако после гистерэктомии гистологическая оценка образ­цов эндометрия выявила регрессию ГЭ.

Лечение агонистами ГнРГ

Роль агонистов ГнРГ в лечении атипической ГЭ еще не­достаточно установлена, хотя механизм их действия изучен. Признаны новые показания к применению: кровотечение в перименопаузе и ГЭ.

В ходе проведенных исследований было обнаружено, что агонисты ГнРГ оказывают очевидный блокирующий эф­фект на пролиферацию гиперпластического эндометрия (выражающийся в значительном снижении параметров, ин­дикаторов пролиферации, в частности индекса отклонения диплоидной ДНК в течение 6 мес лечения), однако их при­ем связан с множественными гипоэстрогенными побочными реакциями, зачастую существенно ухудшающими качество жизни пациенток. Среди наиболее распространенных при­чин прерывания курса лечения агонистами ГнРГ выделяют прорывные кровотечения, приливы жара, вагинальную су­хость, неконтролируемые перепады настроения, снижение либидо и обратимое снижение минеральной плотности кост­ной ткани (МПКТ). Установлено, что за 6 мес терапии ГнРГ может быть утеряно до 6% минеральной плотности кости. Эта утрата практически полностью возмещается в течение 2 лет после окончания лечения, однако если агонисты назна­чаются женщинам, еще не накопившим или уже начавшим терять костную массу, полного восстановления МПКТ может не состояться. При пролонгированном (более 6 мес) лече­нии ГнРГ потеря МПКТ может стать необратимой и привести к остеопорозу.

Оперативное лечение

В течение более чем 50 лет основным подходом к лече­нию пациенток с ГЭ для большинства гинекологов оставал­ся принцип, сформулированный Halban - "не рак, но лучше удалить". Дополнительные факторы, в сочетании с которыми ГЭ прогрессирует или нет в рак эндометрия, до сих пор четко не известны. На сегодняшний день гистерэктомия считается окончательным лечением ГЭ у женщин в перименопаузе. Од­нако нет сомнений в том, что другие виды терапии возможны в строго отобранных группах пациенток, в частности с гипер­плазией без атипии.

В качестве еще одной возможной альтернативы гисте­рэктомии может выступать гистероскопическая абляция эндометрия. Исследованию эффективности данного мето­да посвящен обзор д-ра Vilos и соавт. [2]. Они сообщают о 4729 абляциях, проведенных одним из его коллег с января 1990 года по декабрь 2012 года у пациенток, жалующихся на аномальные маточные кровотечения. 161 из них был по­ставлен диагноз "ГЭ" (простая ГЭ у 107 пациенток, сложная ГЭ - у 54) по результатам биопсии (у 62 пациенток) либо в конечном итоге непосредственно в ходе гистероскопиче­ской абляции эндометрия (у 99 пациенток). Как правило, предпочтение отдавалось полной резекции эндометрия, а не его абляции с помощью роликового электрода при следую­щих условиях: отсутствие эндометрия в нормальном состоя­нии по свежим (менее 6 мес) результатам биопсии, наличие внутриматочных полипов, миом или подозрений на предра­ковые повреждения; также у пациенток с диагностирован­ной ГЭ без атипии; у пациенток с постменопаузальными кровотечениями и у женщин с любыми выявленными факторами риска развития неоплазии эндометрия, включая пациенток в возрасте более 40 лет, пациенток с индексом массы тела более 30, нерегулярными или ановуляторными кровотече­ниями, бесплодием, отсутствием родов в анамнезе. Исклю­чение составляли пациентки, пожелавшие сохранить фертильность или с гестационным размером матки более 12 нед. После резекции все пациентки наблюдались в течение 3, 6, и 12 мес и далее ежегодно. При кровотечениях назначалась биопсия эндометрия, хотя ценность полученных таким обра­зом данных подвергается сомнению из-за деформации по­лости матки. Также проводилось трансвагинальное ультра­звуковое обследование с целью обнаружения гематометры. В своем обзоре Vilos и соавт. [2] сообщают, что за время проведенных абляций они разработали технику, позволя­ющую вполне безопасно полностью удалять эндометрий с помощью 8-миллиметрового петлевого электрода. Техника подробно описана [2]. Они считают, что резектоскопическая абляция эндометрия неоднократно выделялась как альтер­нативный метод лечения простой и сложной ГЭ без атипии и с атипией, но точных данных о результатах долгосрочных исследований до сих пор не представлено. Основываясь на полученных результатах, данные авторы считают, что метод абляции сопряжен с определенными рисками как с немед­ленными хирургическими, так и с рисками в долгосрочной перспективе. Но несмотря на представленные данные, суще­ствуют исследования, демонстрирующие равную эффектив­ность терапии, основанной на приеме МПА и абляции эндо­метрия. Интересно, что в отчетах, предоставленных Jarvela и Santala, на которые ссылается Vilos [2], описаны 34 кли­нических случая: 17 пациенткам была проведена абляция с использованием внутриматочного термобаллона, осталь­ным был назначен пероральный прием МПА в дозировке 10 мг в день в течение периода от 15 до 24 дней для па­циенток в предменопаузальном возрасте и по 10 мг в день в течение 3 мес для пациенток постменопаузального воз­раста. По истечении 12 мес повторная биопсия выявила персистенцию ГЭ только у 4 пациенток предменопаузального возраста и у 6 пациенток постменопаузального возрас­та. Все 10 были подвергнуты гистерэктомии. У 1 пациентки в группе, принимавшей МПА, была обнаружена карцинома эндометрия в III стадии. Соответственно, 14 из 34 женщин была проведена гистерэктомия. На основе вышеприведен­ных данных авторы сделали вывод о равной эффектив­ности лечения ГЭ с помощью традиционной терапии МПА и термоабляции.

Тем не менее, основываясь на результатах последующего наблюдения, Vilos и соавт. [2] отмечают, что по сравнению с применением медикаментозной терапии, даже по срав­нению с несомненным эффектом от терапии посредством ЛНГ-ВМС, резектоскопическое хирургическое вмешатель­ство является гораздо более эффективным. В настоящий момент Vilos и соавт. [2] проводят дополнительное иссле­дование, целью которого является определение возмож­ности сочетания терапии посредством ЛНГ-ВМС с абляцией эндометрия у женщин, страдающих аномальными маточными кровотечениями, в особенности если есть риск атипичной ГЭ и рака.

Материал и методы

Новые подходы к тактике ведения пациенток с ГЭ осве­щены, основываясь на результатах зарубежных эксперимен­тальных исследований in vivo.

Эффективность медикаментозных методов и оператив­ного вмешательства оценены на основании обзоров лите­ратуры.

El Behery и соавт. [1] исследовали эффективность и безопасность применения ЛНГ-ВМС и дидрогестерона (прогестерона для пероральной терапии ГЭ) при лечении ГЭ без атипии на протяжении одинакового временного про­межутка.

Выборка для исследования, проведенного El Behery и соавт. [1], осуществлялась из общего количества 280 женщин, обратившихся в клинику при Университете Заказика (Египет) с жалобами на аномальные маточные кровотечения в период с мая 2011 года по ноябрь 2012 года. 123 пациентки были исключены из исследования (у 68 была диагностирована миома матки, у 17 имелись цервикальные полипы, у 21 была обнаружена овуляторная дисфункция, еще 17 в силу иных объективных факторов). В итоге 157 женщин оказались со­ответствующими критериям включения и были приглашены к участию в исследовании. 19 из них отказались участвовать, таким образом выборка пациенток составила 138 человек. Из этого количества 78 пациенткам было назначено пероральное применение прогестерона, а 60 пациенткам была предписана постановка ЛНГ-ВМС. Далее, еще до завершения исследования, из первой группы выбыло 18 женщин ввиду непереносимости побочных эффектов перорального приема прогестерона, и еще 2 пациентки выбыли из второй группы ввиду гиперменореи. После 6 мес лечения в обеих группах была зафиксирована положительная реакция на лечение. У 12 пациенток сохранились обильные маточные кровотече­ния, и после многократных обсуждений они решили пройти гистерэктомию. По результатам гистологического обследо­вания у них было выявлено персистирование ГЭ без атипии. В течение 6 мес наблюдения после проведенного лечения гистологическое обследование в сочетании с биопсией не выявило рецидивов в группе с ЛНГ-ВМС по сравнению с 5 па­циентками в группе, где применялась пероральная терапия прогестероном. Кроме того, процент гистерэктомии в груп­пе с ЛНГ-ВМС был значительно ниже, чем во второй группе (16 и 38% соответственно). Дальнейшее наблюдение в тече­ние 6 мес не выявило случаев рецидива даже после удале­ния ЛНГ-ВМС, однако в группе, где применялась пероральная терапия, было зафиксировано персистирование симптомов и утолщение эндометрия. Этим пациенткам была рекомендо­вана гистерэктомия.

El Behery [1] опирается на результаты исследования Red и соавт., согласно которым практически нет разницы в сте­пени регрессии ГЭ после пероральной терапии различными прогестагенами: в качестве лечебного средства многие ис­пользуют МПА, мегестрола ацетат, гестаген, норэтистерона ацетат в различных дозах и схемах как наиболее распро­страненные в терапии прогестины. Но в своем исследовании El Behery и соавт. [1] обратили внимание на дидрогестрон как потенциальный относительно безопасный и хорошо переносимый активный прогестаген, показанный при широком спектре гинекологических заболеваний, обусловлен­ных дефицитом прогестерона. Он не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической, кортикоидной активностью, а также иными нежелательными гормональными эффектами, что является дополнительным преимуществом над други­ми синтетическими прогестагенами. Он имеет селективные свойства прогестагена, хотя его потенциал в 20 раз выше, чем у прогестерона. Более того, он оказывает антиэстрогенный эффект. El Behery и соавт. [1] рекомендуют применение дидрогестерона у женщин постменопаузального возрас­та при гормонозамещающей терапии в дозировке хотя бы по 10 мг в день в течение 14 дней.

Между тем El Behery и соавт. [1] признают, что отсут­ствует достаточная доказательная база для рекомендаций к применению дидрогестерона для лечения ГЭ у женщин пременопаузального возраста. Основной причиной выбора дидрогестерона, тем не менее, явилась необходимость вы­бора потенциального прогестерона с минимальными прояв­лениями побочных эффектов для перорального применения. Однако следует отметить, что 18 из 50 пациенток вынуждены были прервать лечение ввиду непереносимости побочных эффектов, таких как тошнота и головная боль, а в группе с ЛНГ-ВМС пациенток, прервавших лечение, оказалось всего 2. Небезынтересен тот факт, что при рилизинге непосред­ственно в полость матки концентрация прогестерона в тка­нях эндометрия была в несколько раз выше, чем при его пероральном приеме, что закономерно нашло свое выражение в более высокой степени удовлетворенности таким методом лечения, как ЛНГ-ВМС.

Zhang и соавт. [5] также отмечают несомненную эф­фективность терапии прогестинами при ведении пациенток с атипической ГЭ, хотя в проведенном ими исследовании и не ставилось целью определение дозировок и продолжитель­ности курса терапии. Результат исследования заключается в том, что была установлена взаимосвязь между степенью экспрессии рецепторов прогестерона и восприимчивостью пациенток с атипической ГЭ к данному виду терапии. Кроме того, было зафиксировано, что прогестины значительно уси­ливают экспрессию фосфатазы двойной специфичности 6 (Dusp 6) у пациенток, восприимчивых к терапии прогестинами, что позволяет предположить, что Dusp 6 может служить потенциальным молекулярным индикатором чувствительности к прогестин-терапии, а также использоваться при диа­гностике и терапии рака эндометрия.

Отбор и анализ исследований

Для обзора современного состояния проблемы ГЭ (но­вые знания о патогенезе заболевания и эффективности различных методов терапии) проведен анализ баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отобраны междуна­родные обзоры авторов за 2013-2014 гг., наиболее крупных рандомизированных контролируемых исследований в этой области, в том числе представлен анализ систематических обзоров из библиотеки Cochrane, где описаны рандомизированные контролируемые исследования, в которых сравни­вается применение консервативных и оперативных методов при лечении ГЭ.

Результаты

Исследователями определены такие цели лечения ги­перплазии эндометрия, как контроль симптомов, в част­ности кровотечения, раннее выявление инвазивного рака и предотвращение развития инвазивного рака в будущем. Различное соотношение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона может использоваться для дифференциации ГЭ без атипии и атипической ГЭ. Клеточная атипия обозна­чена как единственный значимый индикатор возможного присутствия инвазивного рака в сочетании с ГЭ и возмож­ной персистенции, рецидива и прогрессирования в сторону карциномы после консервативной терапии. Консервативная терапия прогестинами приемлема у молодых женщин, жела­ющих сохранить фертильность, особенно в отсутствие кле­точной атипии, под тщательным контролем.

Целесообразно разделение ГЭ на две подгруппы: пер­вую - гиперплазия - с низкой вероятностью малигнизации, и вторую - интраэпителиальная неоплазия эндометрия - на­стоящее предраковое состояние, характеризующееся умень­шением объема стромы и клеточной атипией, может помочь в ведении пациенток, но требует участия квалифицирован­ного патолога, специализирующегося на гинекологической патологии.

В общей популяции при применении консервативных ме­тодов лечения ГЭ без клеточной атипии терапия на основе применения ЛНГ-ВМС наиболее предпочтительна как даю­щая менее выраженные и, соответственно, более переноси­мые побочные эффекты, а также как метод, дающий более низкий процент показаний к гистерэктомии на фоне отсут­ствия рецидива по сравнению с терапией, подразумевающей пероральный прием прогестерона.

Обсуждение

По мнению Vilos и соавт. [2], основанном на изучении результатов собственных исследовании, ГЭ без атипии не яв­ляется предраковым состоянием, не представляет серьезной опасности для здоровья женщин и, следовательно, может быть подвергнута консервативному лечению. Однако остается не­ясным, какой из подходов к лечению простой и сложной ГЭ без атипии является наилучшим. Медикаментозная терапия прогестинами, комбинированными оральными контрацепти­вами, андрогенами, ингибиторами ароматазы и агонистами ГнРГ на фоне либо без терапии прикрытия уже неоднократно применялись с различной степенью эффективности.

Длительная терапия высокими дозами прогестинов успешно применяется для лечения ГЭ. Механизм, лежащий в основе этих гистологических изменений, до конца не ясен. Индукция активности апоптоза может быть одним из ком­понентов терапевтического эффекта прогестинов, которая лежит в основе выраженной редукции железистого ком­понента клеток эндометрия. Подтверждением изложенных данных является исследование на клеточной культуре, ко­торое продемонстрировало повышение запрограммирован­ной клеточной гибели в течение первых 3 дней после лече­ния прогестероном. Эти находки позволяют предположить, что неактивный эндометрий, обычно определяемый после успешной терапии ГЭ прогестинами, возможно, образуется за счет потери железистых клеток, вызванной усилением клеточного апоптоза в раннем периоде воздействия прогестинами.

Терапия прогестинами, отмечают далее Vilos et al [2], яв­ляется наиболее широко используемым подходом к лечению ГЭ без атипии, так как риск сопутствующего рака эндометрия в этом случае чрезвычайно низок.

El Behery и соавт. [1] также разделяют эту точку зрения и отмечают, что прогестины являются эффективным мето­дом лечения ГЭ как атипичной, так и без атипии. Несмотря на то, что многие гинекологи прибегают к гистерэктомии, когда гиперплазия с клеточной атипией обнаруживается по результатам биопсии эндометрия или кюретажа, некоторые виды консервативной терапии особенно рекомендованы пациенткам репродуктивного возраста, желающим сохра­нить фертильность, а также женщинам, которые не хотят подвергаться гистерэктомии или которым противопоказано оперативное вмешательство. Поскольку ГЭ представляет со­бой эстрогенозависимое заболевание, прогестины активно используются для регрессии ГЭ. Это мнение базируется на результатах исследования, проведенного Randall и Kurman. Есть предположение, что прогестины снижают клеточную активность и служат катализатором апоптоза. Прогестин, таким образом, выступает безопасной альтернативой ги­стерэктомии. При неатипической (простой) гиперплазии обычно назначают продолжительную пероральную тера­пию прогестогенами в достаточных дозах. Однако, отмечает El Behery [1], если лечение прервать, наступает рецидив заболевания. Свое мнение автор подкрепляет результата­ми исследования, проведенного Randall и Kurman, которые также наглядно доказывают, что пероральный прием мегестрола в дозировке от 80 до 120 мг в день или МПА в до­зировке от 10 до 30 мг в день около 6 мес у 94% женщин вызывает регрессию и порой - исчезновение атипии у па­циенток с ранее диагностированной сложной ГЭ с атипией, и в конечном итоге возвращение эндометрия в нормальное состояние у 81% женщин. Однако эти исследователи так­же отмечают в ряде случаев невозможность продолжения терапии ввиду ярко выраженного проявления побочных эффектов. Кроме того, мнение Randall и Kurman созвучно положению El Behery [1] о том, что на сегодняшний день клинические исследования применения прогестинотерапии при ведении пациенток с атипической ГЭ не позволя­ют определить точную дозировку и продолжительность лечения.

Аналогичную точку зрения высказывают и Vilos и соавт. [2]: до настоящего момента, отмечают они, не достигнут консенсус относительно оптимальной дозировки и продол­жительности курса лечения прогестинами, а в большинстве исследований отсутствуют результаты долгосрочных наблю­дений за пациентками, прошедшими курс гормонотерапии. Процент регрессии эндометрия при пероральном приеме МПА составляет 80% у пациенток с ГЭ без атипии, у 20% -наблюдается персистирование, а перерождение в карцино­му не зафиксировано ни в одном случае. У пациенток с ГЭ с атипией частота регрессии составила 25%, персистирование - 50%, а у 25% пациенток произошло перерождение в карциному.

Проведенные исследования говорят в пользу примене­ния ЛНГ-ВМС как метода терапии, имеющего менее выражен­ные побочные эффекты при более высокой эффективности. Это мнение подтверждается исследованиями, проведенными Wilemeersch и Dhont среди пациенток с дисфункциональ­ными маточными кровотечениями и диагностированной атипичной и неатипической ГЭ, к которым применялась ЛНГ-ВМС: рилизинг левоноргестрела составлял 14 мкг в сутки. Процент излечения составил 100%, что было подтверждено неоднократной биопсией эндометрия в течение 12 мес и та­ким образом наглядно показало эффективность данного ме­тода в подавлении ГЭ, соответственно, данный метод можно расценивать как альтернативу гистерэктомии.

Это мнение разделяет Vilos [2]: он указывает на ЛНГ-ВМС как на широко распространенный и при этом весьма эффективный метод лечения ГЭ и аномальных маточных кровотечений. Он опирается на исследование Gallos и соавт., в котором сообщается, что в Соединенном Королевстве более 85% гинекологов назначают ЛНГ-ВМС или пероральный прием прогестинов при сложной ГЭ без атипии. Также в поддержку этой точки зрения Vilos [2] приводит следую­щие результаты, полученные в ходе исследования 105 па­циенток, проведенного Varma et al: за 24 мес процент ре­грессии составил 94% при простой ГЭ, 92% - при сложной ГЭ и 67% - при атипической ГЭ (простая и сложная ГЭ с/без атипии объединены в данном случае в одну группу). Таким образом, Vilos и соавт. [2] пришли к выводу об эффектив­ности ЛНГ-ВМС как средства лечения ГЭ без атипии, в то же время они отмечают, что данное средство не является в рав­ной степени эффективным для лечения атипичной ГЭ. Orbo и соавт. также продемонстрировали эффективность приме­нения ЛНГ-ВМС в лечении ГЭ и посчитали данное средство гораздо более эффективным по сравнению с пероральным приемом МПА.

Обзор 24 исследований, изученных д-ром Vilos и соавт. [2], в которых приняла участие в общей сложности 1001 жен­щина, показал, что терапия сложной ГЭ с помощью ЛНГ-ВМС обеспечивает более выраженный клинический эффект, чем терапия, подразумевающая пероральный прием прогестинов (регрессия составляет 92 и 69% соответственно), однако оба метода практически одинаково эффективны применительно к простой ГЭ (регрессия составляет 96 и 89% соответственно).

Тем не менее не следует игнорировать тот факт, что персистирование наблюдается у 10% женщин со сложной ГЭ и у 5% - с простой ГЭ, в то время как резистентность к гор­монотерапии отмечается практически у 30% пациенток с ГЭ, причем данное явление часто объясняют пониженной восприимчивостью рецепторов прогестина и другими меха­низмами. Более того, становится очевидной необходимость пристального наблюдения за пациентками, прошедшими курс гормонотерапии, в особенности необходима биопсия эндометрия с целью выявления резистентных пациенток и применения к ним более адекватного метода лечения.

Отдавая предпочтение ЛНГ-ВМС, в своем обзоре El Behery и соавт. [1] ссылаются на данные исследования, проведен­ного Vereide и соавт., которое также имело целью сравнить эффективность пероральной терапии гестагенами и терапии ЛНГ-ВМС. Согласно данным этого исследования, после 3 мес лечения у всех пациенток, к которым применялась ЛНГ-ВМС, была зафиксирована регрессия ГЭ, в то время как у пациен­ток, которые принимали гестаген перорально, заболевание персистировало. Соответственно, исследователи сделали вывод о том, что в выборе методов лечения ГЭ предпочтение следует отдать ЛНГ-ВМС терапии.

El Behery и соавт. [1] также опираются на результаты исследования, проведенного Gallos, в ходе которого также было подтверждено преимущество ЛНГ-ВМС, в частности приводятся следующие данные: при простой ГЭ результа­том лечения пероральным приемом прогестина явилась регрессия у 89% пациенток, в то время как при терапии ЛНГ-ВМС регрессия была у 96%. Тот же автор отметил более высокую статистическую значимость результатов лечения с помощью ЛНГ-ВМС.

Результаты приведенных в обзоре El Behery и соавт. [1] исследований полностью совпадают с результатами их собственного исследования: в группе с ЛНГ-ВМС при по­следующей диагностике рецидивов не было обнаружено в то время как процент персистенции заболевания в груп­пе, где применялась пероральная терапия, составил 12,5% (5 случаев рецидива).

К аналогичным выводам пришли J. Bian и соавт. [4] после проведенного ими клинического исследования, в котором в общей сложности приняло участие 604 пациентки, кото­рые рандомизировались по следующим группам: группа с синдромом поликистоза яичников без ГЭ (контрольная группа) - 414 человек, группа с таким же синдромом, отя­гощенным простой ГЭ, участники которой были подвергну­ты ЛНГ-ВМС терапии, - 90 человек, и аналогичная группа, в которой ЛНГ-ВМС не применялась, - 100 пациенток. Как сообщает J. Bian [4], все три группы продемонстрировали совершенно разные результаты в отношении толщины эн­дометрия, причем оптимальные показатели были достиг­нуты в группе, где применялась ЛНГ-ВМС. Также J. Bian и соавт. [4] солидарны с другими исследователями во мне­нии о том, что высокие дозы прогестинов при пероральном приеме дают более выраженные побочные эффекты, и с этой точки зрения применение ЛНГ-ВМС гораздо пред­почтительней: ЛНГ-ВМС позволяет достичь почти в 100 раз более высокой концентрации прогестагенов в эндометрии по сравнению с пероральным приемом прогестерона. Тера­пия посредством ЛНГ-ВМС оказывает глубокий морфологи­ческий и функциональный эффект на клетки эндометрия. Обширная децидуализация стромальных клеток эндометрия и атрофия железистого и поверхностного эпителия были зафиксированы уже после 4-недельного применения ЛНГ-ВМС. В данном исследовании по истечении 6 мес ле­чения у 87,7% пациенток группы, в которой применялась ЛНГ-ВМС, произошла нормализация функций эндометрия, в то время как в группе, где ЛНГ-ВМС не применялась, доля таких пациенток составила всего 15%. Основываясь на дан­ных весьма обнадеживающих результатах, J. Bian и соавт. [4] пришли к выводу о том, что ЛНГ-ВМС следует рассматривать в качестве эффективного альтернативного метода лечения простой ГЭ у женщин, страдающих синдромом поликистоза яичников, перед применением вспомогательных репродук­тивных технологий.

По результатам проведенного ими исследования, El Behery и соавт. [1] пришли к следующим выводам: в ле­чении ГЭ без атипии ЛНГ-ВМС терапия демонстрирует более высокие результаты и более низкий процент гистерэктомии, чем при приеме прогестерона перорально, таким образом, ЛНГ-ВМС может выступать в качестве метода терапии первой линии. Для определенного числа пациенток ЛНГ-ВМС тера­пия более предпочтительна, поскольку позволяет сохранить фертильность и уменьшает показания к гистерэктомии. Од­нако неоспорима необходимость дальнейших исследований. Пациентки, у которых был зафиксирован положительный от­вет на лечение, могут чувствовать себя защищенными долгие годы вследствие действия долговременной гормонально-рилизинговой терапии.

Это мнение созвучно выводам об эффективности приме­нения ЛНГ-ВМС в сочетании с терапией агонистами ГнГР, к ко­торым пришли Jian Bian и соавт. [4], хотя в фокусе внимания данной группы исследователей было, скорее, изучение воз­можности повышения процента наступления беременности в результате применения ВРТ с предшествующим им курсом лечения посредством ЛНГ-ВМС в сочетании с терапией ГнГР. Однако благоприятное воздействие терапии посредством ЛНГ-ВМС и ее прямая корреляция с успешным оплодотворе­нием по-прежнему остаются предметом изучения и требуют дальнейших исследований в более обширных группах.

Vilos и соавт. [2], напротив, отдают предпочтение опера­тивному вмешательству. На их взгляд, резектоскопическая абляция эндометрия - эффективный метод лечения сложной ГЭ без атипии при условии, что процедура проводится хирур­гом, обладающим достаточным опытом в гистероскопии.

Однако самой главной находкой данные исследователи считают увеличение процента наступления беременности и успешного оплодотворения у женщин, страдающих син­дромом поликистозных яичников с сопутствующей простой ГЭ, по факту терапии посредством ЛНГ-ВМС. Количество высококачественных эмбрионов в исследуемых группах не достигло показателей, имеющих серьезное статистическое значение, однако процент наступления клинической бере­менности в группе, где не применялась ЛНГ-ВМС, был суще­ственно ниже, чем в остальных двух группах. Это позволяет предположить, что простая ГЭ все-таки оказывает пагубное влияние на процент успешных оплодотворений у женщин с синдромом поликистоза яичников, к которым применялась терапия агонистами ГнРГ. Ряд исследований также демон­стрирует явную корреляцию между наступлением беременности и толщиной эндометрия, которая может рассматри­ваться как отражение степени пролиферации эндометрия в отсутствие внутриматочных заболеваний. Соответственно, данные исследователи приходят к выводу о необходимости дальнейших исследований молекулярной биологии простой ГЭ в ходе продолжительного лечения агонистами ГнРГ.

Заключение

Несмотря на активное изучение, этиология и патогенети­ческий механизм развития ГЭ до сих пор не вполне понятны. По-видимому, факторами, в значительной степени обуслов­ливающими развитие заболевания, являются избыточная эн­догенная (ановуляция, ожирение) и экзогенная стимуляция эстрогенами. В то же время беременность не только становит­ся возможной в результате проведенного лечения, но и наряду с лактацией выступает как протективный фактор, за счет того, что в связи с ними отсутствуют менструации. Соответственно, чем больше беременностей, тем сильнее защита, в то время как отсутствие беременности и большее число менструаций вызывают увеличение риска развития ГЭ.

Основным при ведении пациенток с ГЭ является коррект­ная морфологическая оценка биоптатов эндометрия. Важ­но помнить, что нет корреляции между морфологическими формами и клиническими фенотипами заболевания. У более молодых женщин, желающих сохранить репродуктивную функцию, консервативная терапия прогестинами предпо­чтительна, но необходимо помнить, что наличие клеточной атипии определяет высокую вероятность персистирования, рецидивирования и прогрессирования заболевания, что диктует необходимость более пристального наблюде­ния за пациентками. Очевидно, что ГЭ без атипии хорошо поддается медикаментозному лечению. В данном случае оперативное вмешательство не является единственным методом. Консервативное лечение может быть назначено молодым женщинам, желающим сохранить фертильность, и более старшим женщинам с медицинскими противопока­заниями к операциям и общему наркозу. Комбинация агонистов ГнРГ с высокими дозами прогестинов также может рассматриваться как идеальная альтернатива хирургиче­скому лечению атипической ГЭ в случае противопоказаний к хирургическому вмешательству, а также при желании жен­щины сохранить репродуктивную функцию. У женщин постменопаузального периода гистерэктомия является методов выбора, особенно при гиперплазии с атипией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Manal M. El Behery, Hend S. Saleh, Moustafa A. Ibrahiem, Ebtesam M. Kamal et al. Levonorgesterl-releasing intrauterine device versus dydrogesterone for management of endometrial hyperlasia without atypia //Reprod. Sci. 2014. Vol. 22, N 3. P. 329-334.

2. George A. Vilos, Ayman Oraif, Angelos G. Vilos, Helen Ettler et al. Long-term clinical outcomes following resectoscopic endometrial ablation of non-atypical endomential hyperplasia in women with abnormal uterine bleeding // JMIG. 2014. URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.jmig.2014.07.009

3. Mary Anne Baquing, Joy Brotherton, FACOG. Spontaneous ruptered uterus in an adolescent with polycystic ovarian syndrome and endometrial hy­perplasia // JMIG. 2015. URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.jmig.2015.05.014

4. Jiang Bian, Hongfan Shao, Hua Liu, Hui Li et al. Efficacy of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on IVF-ET outcomes in PCOS with simple endometrial hyperplasia // Reprod. Sci. 2014. P. 1-9.

5. Hui Zhang, Lei Yan, Yun Bai, Chunyan Li et al. Dual-specifity phos-phatase 6 predicts the sensitivity of progestin therapy for atypical endometrial hyperplasia// Gynecol. Oncol. 2015. Vol. 136. P. 549-553. URL: http://dx.doi.org/10/1016/j-ygyno.2014/11/08

6. Enora Laas, Marcos Ballester, Annie Cortez, Julie Gonin et al. Super­vised clustering of immunohistochemical markers to distinguish atypical and non-atypical endometrial hyperplasia // Gynecol. Endocrinol. 2014. URL: http://informahealthcare.com/gye. ISSN: 0951-3590 (print), 1473­0766 (electronic).

7. Marsden D.E., Hacker N.F. // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 15, N 3. P. 393-405.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)