Бактериальный вагиноз как дисбиотический синдром: пути решения проблемы
РезюмеПри дисбиотических состояниях урогенитального тракта, в особенности при бактериальном вагинозе, в целях нормализации биоты могут применяться как средства, оказывающие прямое антимикробное действие (хлоргексидин, аскорбиновая и молочная кислоты и др.), так и бактериальные корректоры микробиоты слизистой оболочки. На сегодняшний день доказана эффективность применения таких корректоров как непосредственно в урогенитальном тракте (местно), так и через желудочно-кишечный тракт (энтерально). В последнем случае предпочтительно использование витаминно-минерально-бактериальных комплексов, способных стимулировать "синергизм слизистых оболочек".
Ключевые слова:биота, пробиотики, бактериальный вагиноз, лактобациллы
Акуш. и гин.: новости, мнения, обучение. 2016. № 1. С. 59-67.
Проблема использования современных препаратов, нормализующих биоту урогенитального тракта женщин, нашла свое отражение во многих исследованиях разного уровня доказательности. Доказано, что эти препараты могут применяться в терапии дерматозов, патогенетически связанных с патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), дерматозов, при которых патология ЖКТ играет существенную роль, а также дерматозов, при которых существенным является ятрогенное воздействие на биоценоз ЖКТ [1]. Активно продолжаются исследования микробиома человека, который представляет собой самый крупный орган человеческого организма (около 4 кг), доказана определяющая роль биоты в целом и биоты ЖКТ и мочеполовой системы в частности на здоровье человека и его резистентность к самым различным инфекциям. Высказываются аргументированные предположения о ведущей роли бактерий в патогенезе большинства болезней. Биота - пристеночная биопленка, мощный защитный фактор организма человека.
Одновременно с исследованиями биоты ЖКТ возрастает интерес и к иным микроэкологическим системам организма человека - кожной и урогенитальной. И если для коррекции биоценоза кожи применение бактерийных препаратов пока еще проблематично, то для коррекции дисбаланса биоты урогенитального тракта такие препараты разработаны и широко применяются, а история попыток воздействия на микробиоценоз вагины, пожалуй, намного древнее, чем даже коррекция микробиоценоза ЖКТ, и насчитывает не одно столетие.
Основными клинико-лабораторными синдромами дисбаланса биоты влагалища являются следующие [2]: 1) дисбиоз со снижением количества лактобактерий и заменой на преимущественно грибковую микробиоту - микобиоту, что ведет к развитию вагинального кандидоза; 2) дисбаланс с преобладанием анаэробной биоты - ведет к развитию бактериального вагиноза; 3) дисбаланс с преобладанием аэробной биоты над другими постоянными симбионтами вагины -на начальных этапах своего формирования не является патологическим состоянием, а лишь характеризует определенные физиологические процессы и определяет подверженность инфицированию другими, более патогенными и вирулентными возбудителями. Однако при отсутствии реагирования иммунной системы организма на "непорядок" в биотопе, в данном случаем мочеполовой системы, отсутствии контролирующего влияния макроорганизма физиологический дисбаланс может приобрести патологический характер со стойкой клинико-лабораторной характеристикой. Ранее существовавшее понятие "степень чистоты вагины", которая оценивалась в баллах от 1 до 4, теперь имеет только степени, все остальные состояния считаются патологией.
Общее количество симбионтов кишечника, мочеполовой системы и кожи человека насчитывает около 600 видов! Средняя биомасса этих симбионтов в норме составляет более 4 кг (для человека массой 80 кг). Известен также уровень "заселенности" микроорганизмами отдельных органов и систем человека [3]: более 60% микрофлоры заселяет различные отделы желудочно-кишечного тракта, примерно 15% приходится на ротоглотку, на урогенитальный тракт - 11% (из них на вагинальный отдел - 9%), 14% - на кожные покровы [4].
Бактериальный вагиноз (БВ), наряду с урогенитальным кандидозом, заболеваниями, ассоциированными с микоплазмой и т.д., по сути, относится к варианту дисбаланса биоты урогенитального тракта, представляющего собой нарушение сформированных в процессе эволюции количественно-качественных взаимоотношений микроорганизмов того или иного эпитопа мочеполового тракта, сопровождающегося метаболическими, иммунными нарушениями, а также клинической симптоматикой у части пациентов. Наличие и степень выраженности клинической симптоматики дисбаланса биоты определяются исходным состоянием резистентности макроорганизма, количественной и качественной характеристикой избыточно размножающихся условнопатогенных микроорганизмов, степенью их вирулентности [5]. Дисбаланс биоты, и БВ в частности, рассматривается как триггер инфицирования более вирулентными и патогенными инфекционными агентами, "путь" к вовлечению в инфекционно-воспалительный процесс верхних отделов мочеполовой системы с рисками нарушения репродуктивной функции [6]. В последнее десятилетие благодаря прогрессивным лабораторным методам исследования удалось в значительной степени приблизиться к пониманию этиологической структуры БВ, идентифицированы многие неизвестные ранее "бактерии, ассоциированные с бактериальным вагинозом" (BVAB), выделены строгие некультивируемые анаэробы, описаны BVAB1, BVAB2 и BVAB3 - бактерии порядка Clostridiales, пересмотрена роль Lactobacillus spp. в поддержании или нарушении физиологического равновесия влагалища, создан и интенсивно внедряется проект "Микробиом человека".
Получила развитие и научно-практическое обоснование теория биопленочных инфекций, с которыми связаны до 80% бактериальных инфекций человека, и в том числе БВ [7, 8]. С 1994 г. в медицинской науке используется понятие "Quorum Sensing" (QS) - чувство кворума, что означает социальное поведение бактерий в регуляции генов вирулентности, изучаются механизмы действия этих систем у грамотрицательных и грамположительных бактерий, а также влияние одного из компонентов системы QS - ацилгомосерин лактонов - на иммунный ответ инфицируемого хозяина [7]. Доказано участие системы типа QS в регуляции вирулентности бактерий, формировании биопленок, регуляции экспрессии генов, связанных с синтезом различных экзоферментов, токсинов, антибиотиков и других вторичных метаболитов, конъюгации и др. Использование в последние годы методов транскриптомного и протеомного анализа показало, что QS системы функционируют как глобальные факторы регуляции, т.е. они участвуют в контроле большого количества клеточных процессов, относящихся к различным сторонам метаболизма бактерий [9, 10].
Анализ вагинальных биоптатов, полученных от женщин с БВ и без такового, с помощью флуоресцентной (FISH) гибридизации in situ установил, что характерные плотные биопленки выявляются у 90% женщин с бактериальным вагинозом и только у 10% женщин без бактериального вагиноза [11]. Биопленки в основном состояли из Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae, другие бактерии, в том числе бактерии, принадлежащие к родам Bacteroides, Corynebacterium, Lactobacillus, Veillonella, Ruminococcus и Streptococcus, выявлялись значительно реже [8]. Учитывая отсутствие метаболической активности бактерий в биопленке, терапия биопленочных инфекций, и БВ в том числе, становится довольно острой для практического здравоохранения. Однако, несмотря на тревожные данные о повсеместном распространении биопленочных инфекций - травматология и ортопедия, стоматология, хирургия, дерматовенерология и т.д., - до настоящего времени в большинстве случаев врачам различных специальностей удается справляться с инфекционно-воспалительными процессами человеческого организма различной локализации [12]. Более того, сообщается о перспективах использования различных местнодействующих лекарственных средств, обладающих разрушающим влиянием на биопленки, внедрении в практическое здравоохранение высокоэффективных способов антибактериальной терапии.
Не меньший интерес с точки зрения повышения эффективности лечения и предупреждения рецидива и реинфекции инфекционно-воспалительных и инфекционно-невоспалительных процессов мочеполовой системы женщины вызывает вопрос полового пути передачи БВ, а также выявления и санации экстравагинальных отделов инфицирования [13, 14]. По данному вопросу в литературе представлены противоречивые данные относительно полового пути передачи. В "Клинических рекомендациях РОДВК (2012) по ведению больных с инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями" БВ характеризуется как патологический процесс, выявляемый чаще у женщин репродуктивного возраста, имеющих несколько половых партнеров (активная половая жизнь), с частой их сменой [12], что свидетельствует в пользу полового пути передачи. Полученные в последние годы данные по биопленочным формам БВ убедительно доказывают наличие семенных и простатических резервуаров G. vaginalis [15, 16].
Имеет значение и ранний половой дебют. Хорошо известны аэробные, анаэробные и аэробно-анаэробные баланопоститы [17], диагностика и лечение которых принципиально не отличается от БВ, за исключением особенностей взятия клинического образца для лабораторного исследования (отделяемое не уретры, а препуциального мешка и головки полового члена) [18].
Бион-3 отличается удобством применения: прием препарата 1 раз в сутки достаточен для достижения терапевтического эффекта. Более частое назначение препарата не приводит к более быстрому достижению эффекта. Более важной целью является достижение стойкого клинико-лабораторного учета с помощью длительного приема препарата - в течение 1-3 мес.
Абсолютных противопоказаний препарат не имеет. Частота возникновения повышенной индивидуальной чувствительности в целом не превышает таковую для комбинированных витаминных препаратов или витаминно-минеральных комплексов, не содержащих бактериальный компонент.
БВ часто встречается среди женщин, которые сообщают о сексе с другими женщинами [19], а также среди женщин, которые сообщают о новом половом партнере или сразу о нескольких новых партнерах мужского пола [20]. Существуют и другие риски БВ, включающие необоснованное назначение спринцеваний [21], внутриматочную спираль [22], черную расу [23], гормональную контрацепцию [24], курение [25], менструации [26] и хронический стресс [27]. Однако из всех факторов риска, известных к настоящему времени, сексуальное поведение - характеристика, наиболее последовательно связанная с БВ.
В России с 1999 г. нет данных официальной статистики о заболеваемости БВ. Весьма широк диапазон показателей заболеваемости БВ в различных регионах РФ: в последние годы официального статистического учета он составил от 10 до 80% в структуре ИППП (по данным различных авторов), что, безусловно, свидетельствует об отсутствии единого диагностического подхода к верификации диагноза и, как следствие, о гипердиагностических и гиподиагности-ческих ошибках на разных этапах принятия диагностического решения. По данным РОДВК (2012) и научным результатам отдельных исследователей, показатели заболеваемости колеблются в диапазоне 12-80% [14, 28, 29], у беременных -6-32% [30].
В основе возникновения БВ как клинико-лабораторного синдрома лежат любые причинные факторы, нарушающие качественный состав биоты и количественные соотношения между отдельными биологическими видами и родами, а иногда семействами и классами микроорганизмов. Химические факторы - антибиотики и местные дезинфектанты - оказывают влияние преимущественно на количественный состав биоты, снижая заселенность слизистой оболочки микроорганизмами. Среди факторов, влияющих на качественный состав биоты, наиболее значимым на сегодняшний день считается половой путь передачи [31]. Степень реализации этого фактора различна, в зависимости от конкретных условий сексуальной практики: сексуальные контакты между женщинами могут приводить к инокуляции вагинальной жидкости (передача практически всей биоты) либо орально-генитальные или дигитально-генитальные контакты создают условия для передачи отдельных микроорганизмов [3, 32, 33].
Существенно снижают риск развития БВ использование презервативов [34], обрезание у мужчин [35, 36], резкое ограничение количества половых партнеров [37], соблюдение гигиены половыми партнерами [8]. При наличии у мужчины обрезания уретральная передача инфекции возможна с вероятностью от 4,5 до 11% [15, 38, 39], что значительно ниже общепопуляционных показателей.
Считается, что когезивная (биопленочная) форма G. vaginalis обладает в 2 раза большей инфекционностью, чем диспергированная [11, 16, 18], и выявляется у 70% пациентов с рецидивирующим БВ, что в значительной степени затрудняет терапию и повышает риски осложнений.
Результаты исследований авторов данной публикации также свидетельствуют в пользу полового пути передачи микроорганизмов, ассоциированных с БВ. Среди обследованных авторами мужчин - постоянных половых партнеров женщин, страдающих рецидивирующим БВ, - у 78,9% на основании результатов клинико-лабораторных исследований был диагностирован малосимптомный аэробно-анаэробный баланопостит [40]. При этом обнаруживались не только типичные "ключевые клетки" - лабораторный признак БВ, но и целый ряд сопутствующих микроорганизмов, ассоциированных с БВ, при использовании культурального метода исследования: Staph. Epidermidis, Bacteroides spp., Prevotella spp., E. coli, Streptococcus spp., Proteus spp., Ps. aeruginosa. Большинство мужчин при первичном осмотре считали себя практически здоровыми и жалоб не предъявляли. К тому же среди женщин, половые партнеры которых получали лечение, процент рецидивов БВ был в 4 раза ниже.
Вместе с тем G. vaginalis чрезвычайно редко выделяется у девочек в препубертате (при степени чистоты вагины), за исключением случаев сексуального насилия. Хотя методом FISH (Fluorescence in situ hybridization) бактерии нередко выделяются у молодых девушек, не имеющих сексуального опыта [8, 41].
Наиболее перспективными в терапии БВ следует признать программы, включающие использование как местных, так и пероральных препаратов, нормализующих микробиоту слизистых оболочек и обладающих различными механизмами действия. Наиболее обоснованными следует считать программы и схемы, сочетающие средства нормализации микробиоты слизистой оболочки кишечника - пробиотики с местным, вагинальным, применением средств с различным механизмом действия на биоту: дезинфицирующих, корректоров рН, местных бактерийных препаратов и т.п. Во всех случаях неэффективности терапии БВ необходимо тщательное клинико-лабораторное обследование для исключения резервуаров возбудителей БВ в уретре и ампуле прямой кишки [14].
В опытах с помощью метода FISH показана неэффективность метронидазола, моксифлоксацина при лечении БВ с верифицированными биопленками, с одной стороны, с другой - местное использование антисептика октенидина гидрохлорида позволило достичь клинической эффективности в 60% случаев. В середине 1980-х гг. сотрудниками кафедры дерматовенерологии, микологии и косметологии ФГБУ "Центральная государственная медицинская академия" УД Президента РФ на клинической базе ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко было проведено научное исследование по изучению эффективности лечения БВ у женщин, находившихся на лечении в стационаре по поводу хронической гонорейной инфекции. Женщинам с БВ выполнялись влагалищные ванночки с 1,5% раствором перекиси водорода в течение 10 мин 7 дней. Эффективность терапии составила около 70%. Авторы полагают, что выполнение спринцеваний различными антисептическими растворами имеет положительный эффект при лечении урогенитальных заболеваний, поскольку, во-первых, механически удаляет возбудителей со слизистых оболочек, во-вторых, "очищает" слизистые оболочки и делает их доступными для воздействия активных лекарственных веществ; но эти процедуры можно рекомендовать исключительно с лечебной целью, и продолжительность курса не может быть более 14 дней в репродуктивном периоде и не более 7 дней женщинам в менопаузе и девочкам до менархе [10, 42]. В качестве растворов для местного применения должны использоваться исключительно растворы со слабокислой рН, поскольку известно, что все патогенные и условно-патогенные микроорганизмы (за исключением грибов рода Candida и многих представителей класса Mollicutes) реализуют свои вирулентные потенции при сдвиге рН влагалища в щелочную сторону, т.е. выше 4,5 [19].
В связи с этим для лечения БВ перспективным является применение лекарственных препаратов, способствующих снижению рН отделяемого влагалища. Примером такого лечебного средства являются препараты аскорбиновой и молочной кислот, применяемые на разных этапах лечения БВ и при различных состояниях организма.
Эффективность аскорбиновой кислоты (АК) в больших дозах в повышении неспецифической резистентности впервые показал Лайнус Карл Полинг (1901-1994) в своей монографии "Витамин С и простуда" (1971).
БВ представляет собой в совокупности дисбаланс количественно-качественного состава биоты, потерю колонизационной резистентности и утрату иммунологического контроля в экологической нише влагалища [10, 43]. АК оказывает антитоксическое действие за счет ингибирования гликозаминогликанов, антиоксидантное - инактивация синглетного кислорода, защита мембран клеток от ПОЛ, репаративное - за счет активации 3-5 цАМФ, иммуномоду-лирующее - повышение синтеза антител, активация протеолитических ферментов, угнетение медиаторов воспаления [44]. АК связывается с белками бактерий, происходит окислительное превращение с образованием щавелевой кислоты, которая включается в метаболизм бактерий и приводит в итоге к их гибели, препятствуя формированию биопленки и выполняя две важнейшие функции - бактерицидную и иммуномодулирующую [45].
При этом АК по отношению к слизистой оболочке влагалища является факультативным ксенобиотиком - веществом, не характерным для данного анатомического региона, в отличие от молочной кислоты (МК) - продукта жизнедеятельности лактобактерий.
Эффективность препаратов АК в местной терапии БВ была продемонстрирована в одном из исследований авторов данной статьи. Было показано, что выбор длительности курса терапии зависит от изначального уровня рН вагины: если рН вагины до лечения составлял 4,7-5,3, то длительность курса составляет 6 дней, если рН превышает 5,4-5,5, то применять АК следует в течение 12 дней. Пациентки переносят лечение удовлетворительно, если рН не снижается ниже 4,0; при сильном "закислении" физиологического отделяемого влагалища - рН ниже 4,0 - закономерно появление зуда и жжения, и было бы ошибкой рассматривать их в качестве клинических симптомов урогенитального кандидоза [40].
Необходимость комбинированного местного и системного лечения БВ связана еще и с тем, что при БВ формируются экстравагинальные очаги инфицирования (уретра - 19%, прямая кишка - 12%), а в случае проникновения инфекции в цервикальный канал (до 12% случаев) создается подобие восходящего процесса [14]. У 65% женщин "ключевые клетки" были выявлены одновременно в двух/трех отделах урогенитального тракта. Это согласуется с работами, доказавшими прямую связь наличия экстравагинальных резервуаров микроорганизмов, ассоциированных с БВ на фоне снижения/отсутствия L. crispatus, и последующей манифестацией симптомов БВ [46, 47].
Препараты АК можно назначать на этапах подготовки к беременности, во время беременности и лактации. Комплексное воздействие аскорбиновой кислоты на микробиоту вагины оказывает выраженное санирующее действие и предотвращает возникновение анаэробного дисбаланса, несмотря на то, что факторы, способствующие дисбиозу, остаются неустраненными. Закреплению достигнутого эффекта может способствовать назначение пробиотиков, обладающих адап-тогенными свойствами.
Молочная кислота (МК) как естественный продукт жизнедеятельности молочнокислых бактерий влагалища обеспечивает рН влагалищного секрета в диапазоне 3,5-4,5 [48]. Ее воздействие на эпителий вагины несколько более жесткое по сравнению с АК и напоминает действие дезинфектантов типа октенидина или хлоргексидина биглюконата. Однако фармакологическое действие МК не исчерпывается одной только эрадикацией патогенных или условно-патогенных бактерий: при снижении рН 3,5-3,8 возможно появление (или усиление) десквамативных изменений слизистой оболочки вагины, что, как мы уже указывали выше, может сопровождаться болезненностью. Действие МК при этом несколько напоминает эффекты 2% нитрата серебра, когда-то применявшегося для "отслоек" поверхностных слоев эпителия влагалища в комплексном лечении кандидозных вагинитов: пласты эпителия отходят вместе с содержащимися в них инвазивными формами Candida.
Препараты МК в настоящее время не рекомендуются для применения во время беременности и лактации. Но они необходимы на этапах лечения БВ, развившегося после длительного системного лечения антибиотиками по поводу любых инфекций, при упорном и рецидивирующем течении БВ и преследуют цель дополнительной стимуляции репаративных процессов в эпителии вагины за счет компенсаторного усиления репарации.
Взаимодействие между макроорганизмом хозяина и микрофлорой осуществляется на поверхности слизистых оболочек. При этом работает правило "единства слизистых", заключающееся в том, что воздействие на слизистую оболочку одной системы, например ЖКТ, сказывается на состоянии других слизистых оболочек, например вагины. Это объясняется многочисленными метаболическими эффектами, которые кишечная микрофлора оказывает на слизистую оболочку [4]: обмен липидов и короткоцепочечных жирных кислот, инактивация пищевых канцерогенов, ферментативная активность, синтез сигнальных молекул и др. Введение в пробиотический препарат витаминного комплекса потенцирует указанные эффекты.
Взаимодействие бактерий со слизистой оболочкой кишечника весьма многопланово [4, 49]: содержащиеся в препарате живые бактерии способны конкурировать с патогенной микрофлорой, оказывать иммуномодулирующее действие, стимулировать дифференцировку Тh1-лимфоцитов через активацию толл-подобных рецепторов и белка NFkB. За счет этого стимулируется выработка интерлейкина-1 (IL-1) и интерферона-α (IFN-α), фагоцитарная активность нейтрофилов. Все это происходит не только в местах роста симбиотических культур, но и на других слизистых оболочках; этим правилом "синергизма слизистых" объясняется эффективность пробиотиков в комплексной терапии БВ. Показано также, что применение пробиотиков способствует профилактике возникновения аллергических заболеваний [50].
Наиболее часто в роли пробиотиков используются штаммы лактобактерий, бифидобактерий, дрожжевые Saccharomyces cerevisiae, некоторые штаммы кишечной палочки [51].
Известно, что практически невозможно достичь полноценной коррекции биоценоза путем "простого заселения" кишечника одним или двумя видами бактерий. Выяснилось, что для создания полноценной колонизации необходимо учитывать межбактериальные взаимодействия [52]. Так появились многокомпонентные корректоры кишечной микрофлоры, содержащие иной раз до 9 видов бактерий, - симбиотики [53].
Для обозначения пищевых веществ (в основном некрахмальные поли- и олигосахариды), необходимых для питания и размножения бактерий, используется термин "пребиотики".
Рядом плацебо-контролируемых исследований показана большая эффективность программ терапии БВ, включающих пробиотические препараты как сопровождение к антибактериальной терапии вообще [54, 55] и клиндамицином в частности.
Наиболее эффективными иммуномодуляторами являются комбинированные пребиотик-симбиотические препараты (КПСП), содержащие дополнительно витаминно-минеральный комплекс. К таким препаратам относится Бион-3 [44].
Препарат содержит пробиотические культуры бактерий Lactobacilius gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5, Bifidobacterium longum SP 07/3 в количестве 107 КОЕ/г каждого вида [56].
В дерматологической практике КПСП могут назначаться как по общетерапевтическим показаниям, так и с целью опосредованной коррекции нарушений микробиоценоза кожи [57, 58, 59].
Одним из общетерапевтических показаний является назначение КПСП в процессе лечения антибиотиками или сразу после его завершения [52, 58].
При БВ одновременное применение пробиотиков во время лечения антибиотиками способствует нормализации микроэкологического статуса макроорганизма и повышает эффективность стандартной терапии этого состояния, прежде всего за счет снижения риска последующих рецидивов [4, 14].
Таким образом, комбинированные витаминно-бактериальные КПСП, к которым относится и Бион-3, являются адаптогенами, обладающими целым комплексом положительных свойств. Представляется особенно важным их назначение в процессе или сразу после завершения антибиотикотерапии. Именно КПСП способны обеспечить более стойкий терапевтический эффект по сравнению с "чистыми" пробиотиками и местными дезинфектантами. В дерматологической практике эти препараты становятся существенной частью терапевтических программ целого ряда распространенных заболеваний кожи, преимущественно инфекционных или протекающих с частым вторичным инфицированием [58]. Витаминно-минеральный комплекс этих препаратов обеспечивает интенсификацию репаративных процессов.
При БВ сочетанное применение патогенетических препаратов местного действия типа Вагинорм С и пероральных комбинированных пробиотиков-адаптогенов, содержащих витаминно-минеральный комплекс, таких как Бион-3, способно обеспечить более стойкий терапевтический эффект, чем при применении местных препаратов в виде монотерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Короткий Н.Г., Наринская Н.М., Бельмер С.В. Кожные проявления патологии органов пищеварения // Вопр. дет. диетологии. 2013. Т. 11, № 6. С. 40-44.
2. AL-Ghazzewi F.H., Tester R.F. Impact of prebiotics and probiotics on skin heaLth // Benef. Microbes. 2014 Jun 1. VoL. 5, N 2. P. 99-107. doi: 10.3920/BM2013.0040.
3. Fetherz K.A., FairLey C.K., Morton A. et aL. EarLy sexuaL experiences and risk factors for bacteriaL vaginosis // J. Infect. Dis. 2009. VoL. 200. P. 1662-1670.
4. Ливзан М.А. Бактериальный вагиноз: место пероральной про-биотической терапии // Леч. врач. 2009. № 2. С. 52-55.
5. Issa I., Moucari R. Probiotics for antibiotic-associated diarrhea: do we have a verdict? // WorLd J. GastroenteroL. 2014 Dec 21. VoL. 20, N 47. P. 17788-17795. doi: 10.3748/wjg.v20.i47.17788.
6. Баймуратова М.А., Воронина В.Э., Есенаманова Т.Б., Маликова Г.М. и др. Коррекция микрофлоры кишечника пациентов с хроническим пиелонефритом // Здоровье семьи - 21 век. 2011. № 1. С. 4.
7. Гинцбург А.Л., Романова Ю.М., Ильина Т.С. "Qourum Sensing", социальное поведение бактерий // Журн. микробиол. 2003. № 5. С. 86-93.
8. Swidsinski A., DoerffeL Y., Loening-Baucke V. et aL. GardnereLLa BiofiLm invoLves FemaLes and MaLes and is sexuaLLy transmitted // GynecoL. Obstet. Invest. 2010. VoL. 70. P. 256-263.
9. Агафонова Е.Е., Буткалюк А.Е., Мельниченко О.О., Корсунская И.М. Подходы к терапии герпетиформного дерматита Дюринга // Эффективная фармакотерапия. 2012. № 30. С. 38-41.
10. Recine N., Palma E, Domenici L, Giorgini M., Imperials L. et al. Restoring vaginal microbiota: biological control of bacterial vaginosis. A prospective case-control study using Lactobacillus rhamnosus BMX 54 as adjuvant treatment against bacterial vaginosis // Arch. Gynecol. Obstet. 2015 Jul 5. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term= Recine+N%2C+PaLma+E%2C+Domenici+L%2C+Giorgini+M%2C+Imperia[e +L.+et+al.+Restor-ing+vaginal+microbiota%o3A+biological+control+of+b acterial+vaginosis.+A+pro-spective+case-control+study+using+Lactoba cillus+rhamnosus+BMX+54+as+adjuvant+treatment+against+bacterial+ vaginosis
11. Swidsinski A., Mendling W., Loening-Baucke V. et al. Adherent biofilms in bacterial vaginosis // Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 106, N 5. Pt 1. P. 1013-1023.
12. Мелконян К.И., Карташевская М.И., Басов А.А., Сторожук П.Г., Брещенко Е.Е., Волкова Н.К., Сторожук А.П. Влияние препаратов с пробиотическим действием на показатели прооксидантно-антиоксидантной системы в крови при метроэндометрите // Соврем. пробл. науки и образования. 2013. № 6. С. 609.
13. Калюжин О.В. Безопасность и физиологичность действия пробиотиков как средств иммунокоррекции // Рос. аллергол. журн. 2013. № 3. С. 45-56.
14. Липова Е.В. Урогенитальные инфекции женщин: методологические, клинико-лабораторные подходы к диагностике и терапии : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2002. 253 с.
15. Dawson S.G., Ison C.A., Csonka G., Easmon C.S. Male carriage of Gardnerella vaginalis // Br. J. Vener. Dis. 1982. Vol. 58. P. 243-245.
16. Ison C.A., Easmon C.S. Carriage of Gardnerella vaginalis and anaerobes in semen // Genitourin. Med. 1985. Vol. 61. P. 120-122.
17. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М. : Медицинская литература, 2003. 272 с.
18. Руководство по медицинской микробиологии. Частная медицинская микробиология и этиологическая диагностика инфекций. Кн. II / Колл. авторов; под ред. А.С. Лабинской, Н.Н. Костюковой, С.М. Ивановой. М. : БИНОМ, 2010. 1152 с.
19. Marrazzo J.M., Koutsky L.A., Eschenbach D.A. et al. Characterization of vaginal flora and bacterial vaginosis in women who have sex with women // J. Infect. Dis. 2002. Vol. 185. P. 1307-1313 [PubMed: 12001048].
20. Schwebke J.R., Desmond R. Risk factors for bacterial vaginosis in women at high risk for sexually transmitted diseases // Sex. Transm. Dis. 2005. Vol. 32. P. 654-658 [PubMed: 16254538].
21. Brotman R.M., Klebanoff M.A., Nansel T.R. et al. A Longitudinal study of vaginal douching and bacterial vaginosis a marginal structural modeling analysis // Am. J. Epidemiol. 2008. Vol. 168. P. 188-196 [PubMed: 18503038].
22. Shoubnikova M., Hellberg D., Nilsson S., Mardh P.A. Contraceptive use in women with bacterial vaginosis // Contraception. 1997. Vol. 55. P. 355-358 [PubMed: 9262931].
23. Ness R.B., Hillier S., Richter H.E. et al. Can known risk factors explain racial differences in the occurrence of bacterial vaginosis? // J. Natl Med. Assoc. 2003. Vol. 95. P. 201-212 [PubMed: 12749680].
24. Baeten J.M., Nyange P.M., Richardson B.A. et al. Hormonal contraception and risk of sexually transmitted disease acquisition: results from a prospective study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 185. P. 3805 [PubMed: 11518896].
25. Smart S., Singal A., Mindel A. Social and sexual risk factors for bacterial vaginosis // Sex. Transm. Infect. 2004. Vol. 80. P. 58-62 [PubMed: 14755039].
26. Eschenbach D.A., Thwin S.S., Patton D.L. et al. Influence of the normal menstrual cycle on vaginal tissue, discharge, and microflora // Clin. Infect. Dis. 2000. Vol. 30. P. 901-907 [PubMed: 10852812].
27. Culhane J.F., Rauh V., McCollum K.F. et al. Exposure to chronic stress and ethnic differences in rates of bacterial vaginosis among pregnant women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 187. P. 1272-1276 [PubMed: 12439519].
28. Тихомиров А.Л. Бактериальный вагиноз. Всегда ли и только ли антибиотики // Сonsilium Medicum. 2009. Т. 13, № 6. С. 45-49. [Tikhomirov A.L. Bacterial vaginosis. Is it always and only antibiotics. Сonsilium Medicum. 2009; Vol. 13 (6): 45-49. (in Russian)]
29. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. Нарушение микробиоценоза влагалища, пути его коррекции // Гинекология. 2007. № 9 (4). С. 25-27. [Prilepskaya V.N., Bayramova G.R. Violation of vaginal microbiocenosis, the ways to correct it. Ginekologiya [Gynecology]. 2007; Vol. 9 (4): 25-7. (in Russian)]
30. Ghiasi M., Fazaeli H., Kalhor N., Sheykh-Hasan M., Tabatabaei-Qomi R. Assessing the prevalence of bacterial vaginosis among infertile women of Qom city // Iran J. Microbiol. 2014 Dec. Vol. 6, N 6. P. 404-408.
31. Criswell B.S., Gardner H.L., Dukes C.D. Haemophilus vaginalis: vaginitis by inoculation from culture // Gynecol. Obstet. Invest. 1969. Vol. 33. P. 195-199 [PubMed: 4886951].
32. Tabrizi S.N., Fairby C.K., Bradshaw C.S., Garland S.M. Prevalence of Gardnerella vaginalis and Atopobium vaginae in virginal women // Sex. Transm. Dis. 2006. Vol. 33. P. 663-665.
33. Sanchez S., Garcia P., Thomas K.K. et al. Intravaginal metronidazole gel versus metronidazole plus nystatin ovules for bacterial vaginosis: a randomized controlled trial // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 191. P. 1898-1906 [PubMed: 15592270].
34. Price L.B., Liu C.M., Johnson K.E. et al. The effects of circumcision on the penis microbiome // PloS One. 2010. Vol. 5. Article ID e8422 [PubMed: 20066050].
35. Kinghorn G.R., Jones B.M., Chowdhury F.H., Geary I. Balanoposthitis associated with Gardnerella vaginalis infection in men. // Br. J. Vener. Dis. 1982. Vol. 58. P. 127-129.
36. Сенцова Т.Б., Денисова С.Н., Белицкая М.Ю., Моносова О.Ю. Муко-зальный иммунитет и микрофлора кишечника в патогенезе атопического дерматита у детей // Вопр. дет. диетологии. 2010. Т. 8, № 5. С. 20-27.
37. Kumar B., Dawn G., Sharma M. Urethral flora in adolescent boys // Genitourin. Med. 1995. Vol. 71. P. 328-329.
38. Holst E., Merdh P.A., Thelin I. Recovery of anaerobic curved rods and Gardnerella vaginalis from the urethra of men, including male heterosexual consorts of female carriers // Scand. J. Urol. Nephrol. Suppl. 1984. Vol. 86. P. 173-177.
39. Wahl N.G., Castilla M.A., Lewis-Abney K. Prevalence of Gardnerella vaginalis in prepubertal males // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1998. Vol. 152. P. 1095-1099.
40. Kumar B., Dawn G., Sharma M., Malla N. Urethral flora in adolescent boys // Genitourin. Med. 1995. Vol. 71. P. 328-329.
41. Липова Е.В. Дискуссионные вопросы бактериального вагиноза: взгляд дерматовенеролога // Доктор.Ру. Гинекология. Эндокринология. 2015. № 1 (102). С. 30-34.
42. Baquerizo Nole K.L., Yim E., Keri J.E. Probiotics and prebiotics in dermatology // J. Am. Acad. Dermatol. 2014 Oct. Vol. 71, N 4. P. 814821. doi: 10.1016/j.jaad.2014.04.050.
43. Bertelsen R.J., Brantsaeter A.L., Magnus M.C., Haugen M. et al. Probiotic milk consumption in pregnancy and infancy and subsequent childhood allergic diseases // The J. Allergy Clin. Immunol. 2014 Jan. Vol. 133, N 1. P. 165-171. e1-8. doi: 10.1016/j.jaci.2013.07.032.
44. Nami Y., Haghshenas B., Abdullah N., Barzegari A. et al. Probiotics or antibiotics: future challenges in medicine // J. Med. Microbiol. 2015 Feb. Vol. 64, pt 2. P. 137-146. doi: 10.1099/jmm.0.078923-0. Epub 2014 Dec 18.
45. Калюжин О.В., Бунятян К.А., Инвияева Е.В., Ананьев Д.П., Матвеев Д.А., Митрохин С.Д., Винницкий Л.И. Бион 3 в профилактике послеоперационных осложнений и коррекции расстройств иммунной системы и кишечной микробиоты у больных колоректальным раком // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". 2013. № 1. С. 67-76.
46. Вагинорм С. Инструкция по применению. URL: https://health. mail.ru/drug/vaginorm_c/
47. De Araujo G.V., de Oliveira Junior M.H., Peixoto D.M., Sarinho E.S. Probiotics for the treatment of upper and lower respiratory-tract infections in children: systematic review based on randomized clinical trials //Journal de Pediatria (Rio J). 2015 Jun 5. pii: S0021-7557(15)00068-6. doi: 10.1016/j.jped.2015.03.002.
48. De Vresse M., Winkler P., Rautenberg P. et al. Effect of Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5, Bifidobacterium longum SP 07/3 on common cold episodes: Double blind, randomized, controlled trial // Clin. Nutr. 2005. Vol. 24. P. 481-491.
49. Фемилекс. Инструкция по применению. URL: https://health. mail.ru/drug/femilex/
50. Khalighi A.R., Khalighi M.R., Behdani R., Jamali J., Khosravi A. et al. Evaluating the efficacy of probiotic on treatment in patients with small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) - a pilot study // Indian J. Med. Res. 2014 Nov. Vol. 140, N 5. P. 604-608.
51. Cuello-Garcia C.A., Brozek J.L., Fiocchi A., Pawankar R. et al. Probiotics for the prevention of allergy: A systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials // J. Allergy Clin. Immunol. 2015 Jun 1. pii: S0091-6749(15)00636-3. doi: 10.1016/j.jaci.2015. 04.031.
52. Sawas T., Al Halabi S., Hernaez R., Carey W.D., Cho W.K. Patients Receiving Prebiotics and Probiotics before Liver Transplantation Develop Fewer Infections Than Controls: A Systematic Review and Meta-Analysis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015 Jun 1. pii: S1542-3565(15)00762-4. doi: 10.1016/j.cgh.2015.05.027.
53. Калюжин О.В. Пробиотики как современные средства укрепления противоинфекционной иммунной защиты: миф или реальность? // Рус. мед. журн. 2012. № 28. С. 1395-1401.
54. Tellez G., Laukova A., Latorre J.D., Hernandez-Velasco X. et al. Food-producing animals and their health in relation to human health // Microb. Ecol. Health Dis. 2015 Feb 2. Vol. 26. P. 258-276. doi: 10.3402/ mehd.v26.25876. eCollection 2015.
55. Корнишева В.Г., Могилева Е.Ю. Себорейный дерматит (обзор) // Пробл. мед. микологии. 2012. Т. 14, № 3. С. 3-11.
56. Shoaib A., Dachang W., Xin Y. Determining the role of a probiotic in the restoration of intestinal microbial balance by molecular and cultural techniques // Genet. Mol. Res. 2015 Feb 20. Vol. 14, N 1. P. 1526-1537. doi: 10.4238/2015.February.20.8.
57. Бион 3. Инструкция к применению. URL: http://instrukciya-otzyvy.ru/962-bion-3-po-primeneniyu-analogi-tabletki-vitaminov-zhevatelnye-kid-aktiveyt-sostav.html
58. Гончарова О.В. Современная терапия атопического дерматита у детей // Практика педиатра. 2011. № 2. С. 34-38.
59. Карзанов О.В. Истинная пузырчатка: патогенез, диагностика лечение // Доктор.Ру. 2008. № 2 (39). С. 58-61.
60. Drago L., De Vecchi E., Toscano M., Vassena C. et al. Treatment of atopic dermatitis eczema with a high concentration of Lactobacillus salivarius LS01 associated with an innovative gelling complex: a pilot study on adults // J. Clin. Gastroenterol. 2014 Nov-Dec. Vol. 48, suppl. 1. P. S47-S51. doi: 10.1097/MCG.0000000000000249.