Миома матки: современные методы лечения

• Георгий Феликсович Тотчиев
• Девятова Екатерина Александровна

Резюме

Состояние проблемы. В статье представлены современные данные об этиологии и патогенезе миомы матки, наиболее распространенной опухоли женских половых органов, наблюдаемой почти у 70% женщин старше 30 лет, обсуждается эффективность различных органосохраняющих операций, современные ме­тоды консервативной терапии, в частности возможность терапии физическими и химическими методами, широко освещены возможности фармакотерапии миомы матки.

Цели: 1) сравнить терапевтическую эффективность и побочные эффекты методов консервативной хи­рургической тактики (миомэктомия, эмболизация маточных артерий (ЭМА), окклюзия маточных артерий (ОМА), внутриопухолевая инъекция, аблация импульсами фокусированного ультразвука (ФУЗаблация); 2) оценить возможность применения селективных модуляторов прогестероновых рецепторов (СМПР) у женщин с симптомными фибромиомами при отказе от хирургического лечения; 3) оценить эффекты улипристала ацетата (УПА) в отношении клинических симптомов, качества жизни и безопасности примене­ния на протяжении трехмесячных курсов лечения, возможность долгосрочного прерывистого применения у женщин с симптомными фибромиомами; 4) проанализировать современные возможности выбора тера­пии фибромиомы матки при наличии у женщины планов по реализации фертильности.

Материал и методы. Для формирования обзора по современному состоянию проблемы терапии миомы матки, после проведения анализа баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane, нами отобраны послед­ние обзоры зарубежных авторов, где освещены наиболее крупные рандомизированные контролируемые исследования по данному вопросу.

Результаты. Результаты применения ЭМА удовлетворительные: метод столь же эффективен, как мио­мэктомия, однако его недостатком является повышенный риск повторного оперативного вмешательства в отсроченном периоде. Комбинация ФУЗаблации и внутриопухолевой инъекции этанола под ультразвуко­вым контролем - высокоэффективный метод консервативной терапии миомы матки. Однако длительное применение данного метода требует дальнейшего изучения.

СМПР представляют собой наилучший вариант терапии для женщин с симптомными фибромиомами, выбирающих консервативное лечение, в особенности при назначении в длительном прерывистом режиме. Этот эффективный новый метод лечения безопасен и способствует быстрому улучшению качества жизни у женщин, страдающих фибромиомами. Прерывистое применение УПА может стать первым долгосрочным медикаментозным методом лечения для многих женщин с симптомными фибромиомами.

С позиций доказательной медицины невозможно рекомендовать тот или иной метод лечения фиброми­омы женщинам, в дальнейшем планирующим зачатие ребенка; решение о выборе метода лечения должно приниматься после обсуждения и подробного информирования пациентки.

Ключевые слова:миома матки, половые гормоны, лечение миомы, миомэктомия, эмболизация маточных артерий, лапароскопическая окклюзия маточных артерий, этанол, высокоинтенсивный фокусированный ультразвук, прогестагены, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, селективные модуляторы прогестероновых рецепторов

Фибромиома (миома) матки - наиболее распростра­ненная опухоль женских половых органов, наблю­даемая почти у 70% женщин старше 30 лет [1]. Это доброкачественная опухоль, развивающаяся в миометрии. Несмотря на широкую распространенность заболевания и его влияние на качество жизни женщины, до настоящего времени фибромиома матки остается относительно мало­изученной нозологией. Фибромиома развивается из одной гладкомышечной клетки миометрия и в связи с этим класси­фицируется как клональное заболевание.

Факторы риска

К факторам риска развития фибромиомы, помимо этни­ческой принадлежности и наследственности, относятся со­стояния длительного воздействия высоких доз эстрогенов и/или прогестерона, в частности ранний возраст менархе, синдром поликистозных яичников, ожирение и поздняя беременность. Изучение молекулярной биологии опухолей свидетельствует о том, что у женщин африканского проис­хождения, возможно, имеет место нарушение метаболизма эстрадиола, поскольку полиморфизм гена катехоламин-О-метилтрансферазы, ведущий к снижению активности этого фермента, коррелирует с увеличением размеров опухо­ли. Показано, что соединение, образующееся в результате трансформации эстрадиола под действием катехоламин-О-метилтрансферазы (2 метоксиэстрадиол) принимает уча­стие в регуляции активности ароматазы и эстрогенных сиг­нальных механизмах в ткани фибромиомы [2]. В развитии миомы может принимать участие адипонектин - цитокин, секретируемый жировой тканью. Кроме того, не исключа­ется роль факторов, нарушающих эндокринное равновесие. Развитие фибромиом ассоциировано с факторами внешней среды (установлена связь с воздействием фталатов), а также с эндометриозом. Внутриутробное воздействие диэтил-стильбэстрола также ассоциировано с повышенным риском развития фибромиомы [2].

Современная классификация миомы матки

До недавнего времени миомы подразделялись на суб­серозные и интерстициальные. Однако в настоящее время Международная федерация акушеров и гинекологов выде­ляет 8 подтипов миом (см. рисунок): типы 0-2 - субмукозные; типы 3-5 - интерстициальные; типы 5-7 - субсероз­ные, тип 8 - внематочные (например, параметральные).

Рост фибромиомы

Фибромиома - доброкачественная опухоль, которая раз­вивается в миометрии и представляет собой клетки миометрия с нарушенной организацией, образующие очаги и скопления в избыточном количестве внеклеточного матрикса (ВКМ). В соответствии с классическим описанием фибромиома расценивается как плотная опухоль с четкой границей, ко­торую достаточно легко удалить. Описаны и другие гисто­логические варианты, например клеточные фибромиомы со скудным количеством ВКМ и фибромиомы с необычной, хотя и неподозрительной, тканевой организацией. Описано мно­жество других форм, в том числе сосудистые миомы, интраваскулярные миомы и доброкачественные диссеминированные миомы (лейомиоматоз). Последние перечисленные гистоло­гические формы могут угрожать жизни, хотя и являются до­брокачественными. Предоперационный дифференциальный диагноз с саркомой в большинстве случаев базируется на анализе васкуляризации опухоли при помощи допплерографического УЗсканирования и магнитнорезонансной то­мографии. Этот дифференциальный диагноз имеет большое значение, в особенности в случае нехирургического под­хода к лечению, несмотря на то, что саркомы встречаются относительно редко (всего примерно у 10 женщин из 1 млн ежегодно).

ВКМ играет важную роль в росте фибромиом, будучи частью опухолевой микросреды. Увеличение размеров опу­холи может быть обусловлено пролиферацией клеток или накоплением ВКМ. ВКМ, присутствующий в миомах, име­ет отличные от ВКМ нормального миометрия структурные и физические свойства. В изученных ранее эксперименталь­ных моделях [2] отмечены различия в патофизиологии миом у человека в сравнении с другими животными, поскольку в опухолях животных не наблюдается избыточного содер­жания ВКМ. Важные различия отмечены также в экспери­ментах in vivo между клеточными моделями фибромиом без ВКМ. Роль ВКМ также подтверждена в недавно разработан­ной модели ксенотрансплантатов человеческих фибромиом у иммунодефицитных мышей. Описан контроль опухолевого роста под действием половых стероидов в рамках паракринной системы регуляции. Повидимому, эстрадиол необходим для обеспечения стимулирующего действия прогестерона на рост фибромиом. Кроме того, действие эстрадиола и проге­стерона, по видимому, необходимо для синтеза таких компо­нентов ВКМ, как коллаген I и II типов: в фолликулярной фазе цикла наблюдается повышенный синтез коллагеновых воло­кон; антагонист прогестероновых рецепторов асоприснил подавляет синтез коллагеновых волокон в модели in vitro.

Генетические факторы

Возможно, в росте фибромиомы играют роль стволовые клетки. Обнаружены специфические субпопуляции клеток миометрия, проявляющие характеристики стволовых кле­ток миометрия; эти клетки в экспериментальных моделях у животных оказываются необходимыми для роста фибро­миом. Повидимому, такие клетки плюрипотентны и могут инициировать опухолевый рост. Считается, что одна стволо­вая клетка дает начало отдельному узлу миомы (поэтому ми­ому называют клональным заболеванием). Стволовые клет­ки, присутствующие в узлах миомы, в отличие от стволовых клеток нормального миометрия, несут мутации гена MED12 (субъединица медиаторного комплекса 12), располагаю­щегося на X хромосоме. Это указывает на первостепенную роль генетических явлений в стволовых клетках, которые и обусловливают возможность опухолевого роста. Ген MED12 является одним из компонентов системы контроля инициа­ции транскрипции вместе с преинициационным комплексом.

Генетический компонент фибромиом остается гипотети­ческим, за исключением крайне редких синдромных фибро­миом, ассоциирующихся с агрессивным раком почки у лиц с мутациями гена фумаратгидратазы, локализующегося на хромосоме I. В исследованиях соматических генных мутаций показано, что в 50% фибромиом имеются хромосомные ано­малии. Генетические нарушения описаны в 12 из 26 хромо­сом; всего обнаружено 9 главных геновкандидатов: MED12, HMGA2, HMGA1, FH, BHD, TSC2, PCOLCE, ORC5L и LHFPL3.

Помимо соматических генных нарушений, определенную роль могут играть также эпигенетические механизмы, неза­висимо от специфических модификаций последовательно­сти ДНК. В фибромиомах, в сравнении с нормальным окру­жающим миометрием, описаны особенности метилирования ДНК, которое играет роль в подавлении транскрипции генов. В большинстве случаев модификации, связанные с метили­рованием ДНК, наблюдаются в промоторной области соот­ветствующих генов, включая многочисленные опухолевые репрессоры, такие как KLF11, генмишень рецептора проге­стерона. Эти модификации приводят к выключению соответ­ствующих генов в ткани миомы, что, следовательно, способ­ствует опухолевому росту.

К другим эпигенетическим модификациям могут отно­ситься модификации гистона, который модулирует транс­крипцию генов, и микроРНК, которые влияют на выработку белка в результате транскрипции генов. Данные о гистонных модификациях на сегодняшний день крайне скудны. Данные, касающиеся микроРНК, свидетельствуют о том, что в ткани миомы наблюдается дисрегуляция некоторых микроРНК, а также их генов-мишеней.

N. ChabbertBuffet и соавт. (2014) сообщили об исследо­вании полногеномного секвенирования миом у 30 пациен­ток, в ходе которого была получена дополнительная инфор­мация. Показано, что в различных узлах миомы (до 5 узлов у одной и той же пациентки) могут обнаруживаться идентич­ные варианты, что свидетельствует об общности клеточно­го происхождения. Изолированные мутации наблюдались в основном в генах MED12 и FH. Часто встречались моди­фикации в локусах хромосомы 7q, в частности в локусе COL4A5-COL4A6, а также модификации в локусе HMGA2 хромосомы 12 и локусе RAD51B хромосомы 14. В миомах встречаются также комплексные хромосомные перестройки. Это ведет к гибели и апоптозу клеток, но может играть роль и в канцерогенезе. Ни в одном из изученных образцов не на­блюдалось мутаций гена TP53, что подтверждает доброкаче­ственный характер опухоли. Вероятнее всего, комплексные хромосомные перестройки связаны с множественными раз­рывами хромосом и случайной пересборкой, что способству­ет опухолевому росту.

Роль половых стероидов

Возникновение и рост узлов миомы давно связывают с активностью половых гормонов и их рецепторов. Но если раньше ключевая роль в патогенезе миомы отводилась толь­ко эстрогенам (преобладание изоформы α-эстрогеновых ре­цепторов в узлах миомы подтверждало предположение, что именно эстроген выступает основным стимулятором роста подобных новообразований [8]), то по современным пред­ставлениям, ключевым фактором пролиферации узлов мио­мы является прогестерон, вкупе с эстрогенами выполняющий синергичные функции. Экспериментальным путем доказано: предварительное введение эстрогенов в ткани существенно повышает число прогестероновых рецепторов, благодаря чему матка становится восприимчивой к действию прогесте­рона [6]. Размножающийся миоцит пролифирирует именно "под руководством" прогестерона, который удлиняет интер­вал жизни клетки, защищая ее от апоптоза [7].

Аналогично прогестерону действует и эпидермальный фактор роста (EGF). Некоторые авторы считают, что имен­но он играет решающую роль в инициации роста миомы путем стимулирования пролиферативного потенциала и по­давления апоптоза. Дополнительно исследователи описали механизм опосредованного блокирования прогестероном запрограммированной клеточной гибели - через ген Bcl-2, который расположен в 18-й хромосоме человека и отвеча­ет за накопление в митохондриях клеток одноименного онкогенного белка. Доказано, что прогестерон влияет на ген Bcl-2, непосредственно связываясь с его промоутером. Бе­лок Bcl-2 служит фактором выживания клетки, защищая ее от программированной гибели, - и имеет проявляет онкогенный эффект [9].

Таким образом, данные литературы [2] о механизме дей­ствия прогестерона разноречивы. Прогестерон оказывает комбинированное воздействие на миому: с одной стороны, стимулирует рост миоцитов, а с другой - обеспечивает их вы­живание, блокируя апоптоз. И эти представления дают нам совершенно новое понимание роли прогестерона в прогрес-сировании миомы.

Особенности клинической картины

В большинстве случаев фибромиома матки бессимптом­на (80%), однако в зависимости от своего размера и распо­ложения может сопровождаться симптомами, оказывающи­ми серьезное негативное влияние на здоровье женщины и качество ее жизни. Так, миома матки - одна из причин маточ­ных кровотечений, по поводу которых почти каждая восьмая пациентка (12%) обращается к акушеру-гинекологу на амбу­латорный прием [10]. Кроме того, сопутствующее поражение эндометрия, например аденомиоз, может иметь место почти у 20% женщин с патологическими маточными кровотечения­ми. Обследование перед началом лечения, конечно, должно быть направлено на выявление сопутствующих состояний, поскольку они могут потребовать специализированной помощи.

Симптомы, связанные с объемом опухоли, встречаются редко и включают тазовые боли, диспареунию и симптомы со стороны мочевыводящих путей, такие как поллакиурия и дизурия. В некоторых случаях увеличение объема опухоли может вызвать сдавление мочевыводящих путей и дилатацию мочеточников, что может приводить к дисфункции по­чек. Роль миомы как фактора бесплодия относительно не­велика и в основном ограничивается субмукозными узлами, нарушающими имплантацию. До сих пор не решен вопрос о том, могут ли большие интерстициальные узлы миомы при­вести к бесплодию за счет деформации полости матки. При этом, однако, у африканских женщин, несмотря на широкую распространенность миомы матки и выраженные изменения, фертильность остается высокой, хотя беременность обычно наступает в том возрасте, когда частота миом уже довольно высока (25-35 лет).

Методы лечения

Часто женщины откладывают обращение за медицин­ской помощью, что обусловлено недооценкой значимости кровотечений, несмотря на признаки анемизации, или стра­хом хирургического лечения. Тем не менее, миома заслужи­вает пристального внимания пациентки, поскольку зачастую становится для женщины началом пути, традиционно завер­шающимся потерей матки.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение симптомной миомы остается ве­дущим методом, как в России, так и во всем мире, и состав­ляет 45% абдоминальных вмешательств в гинекологии. При этом доля радикальных вмешательств может достигать 80% [11]. Несмотря на то что использование альтернативных хи­рургических методов привело к снижению числа гистерэктомий, до сих пор в Великобритании проводится около 55 тыс., а в Соединенных Штатах Америки около 600 тыс. гистерэктомий в год [2]. В течение многих лет единственным радикаль­ным методом лечения фибромиомы считалось хирургическое вмешательство, однако сегодня доступны альтернативные методы: миомэктомия; эмболизация миомы; физическая деструкция при помощи ультразвука и радиочастот, которая в настоящее время находится на этапе изучения. В настоя­щее время имеется тренд применения органосохраняющих методик, что обусловлено в основном увеличением возраста наступления первой беременности. Выбор хирургического доступа (гистероскопия, лапароскопия или лапаротомия) определяется с учетом количества узлов, размера и типа опухоли.

Лапароскопическая окклюзия маточных артерий (ЛОМА), по видимому, менее эффективна, чем эмболизация маточных артерий (ЭМА) и миомэктомия, при лечении женщин с фи­бромиомами, желающих сохранить матку [4]. Выбор между эмболизацией маточных артерий и миомэктомией зависит от индивидуальных предпочтений пациентки.

В связи с тем что миомэктомия может оказывать не­благоприятное влияние на исход беременности, в качестве первого метода лечения женщинам часто предлагают меди­каментозную терапию, которая также необходима в предо­перационном периоде у женщин с анемией на фоне миомы. Такой подход позволяет снизить частоту послеоперационных осложнений или облегчить выполнение операции аблации эндометрия. Сначала применяется медикаментозное лече­ние, направленное на устранение обильных менструальных кровотечений. Это способствует улучшению качества жизни женщины, уменьшению выраженности симптомов, связан­ных с анемией, и снижению риска послеоперационных ос­ложнений. Кроме того, медикаментозное лечение, направ­ленное на уменьшение объема матки, позволяет упростить хирургическое вмешательство.

Физические методы воздействия

В настоящее время проводится оценка деструктивных методов лечения миомы матки с использованием ультра­звука (УЗ) или радиочастот. Аблация эндометрия с исполь­зованием хирургических или физических методов, таких как термоаблация, представляет собой альтернативный вариант лечения для женщин в периоде, близком к менопаузе, жела­ющих избежать радикальной операции.

Высокоинтенсивный фокусированный УЗ широко ис­пользуется во всем мире в качестве неинвазивного метода лечения. На сегодняшний день в мире свыше 100 тыс. паци­ентов с онкологическими заболеваниями получали лечение высокоинтенсивным фокусированным УЗ, причем достиг­нутая эффективность достаточно высока [5]. В сравнении с другими методами лечения, высокоинтенсивный фокуси­рованный УЗ обладает многими преимуществами: высокой точностью, установленной терапевтической эффективно­стью, менее выраженным болевым синдромом, низким ри­ском травматизации, более быстрым восстановлением по­сле лечения и сохранением органа. Однако эффективность простого высокоинтенсивного фокусированного УЗ для ра­дикального лечения фибромиомы во многом зависит от раз­меров опухоли, ее кровоснабжения, высокого сигнала на Т₂ взвешенной магнитнорезонансной томограмме (МРТ), лока­лизации узла, расстояния от крестцовокопчиковой области, а также от других факторов. Так, при лечении фибромиом, обладающих хорошим кровоснабжением, высоким уровнем сигнала на Т₂ взвешенной МРТ, располагающихся в задней стенке матки или вблизи крестцовокопчиковой области, а также при сочетании этих признаков могут возникнуть следующие проблемы: необходимость более продолжитель­ного воздействия, появление у пациенток болей в животе или сильнейших болей в крестцовокопчиковой области, -влекущие за собой снижение эффективности терапии или рецидивирование фибромиомы. После лечения у некоторых пациенток могут наблюдаться побочные эффекты, например местный отек костных тканей.

В последние годы все шире применяется лечение фи­бромиом матки при помощи внутриопухолевых инъекций этанола, осуществляемых под УЗконтролем [5]. Механизм заключается в том, что после введения этанол эмболизирует кровеносные сосуды, снабжающие опухоль, и вызывает коагуляцию белка тканей опухоли, что ведет к ее некрозу. Этот метод терапии занимает меньше времени и приводит к образованию чистого внутриопухолевого коагуляционного некроза. Кроме того, чем богаче кровоснабжение опухоли, тем проще реализовать введение этанола и тем больше пло­щадь, по которой происходит его диффузия, следовательно, тем больше объем ткани опухоли, которая будет некротизи-роваться. Однако этот метод имеет свои ограничения. Во-первых, чем больше размеры опухоли, тем выше необходи­мая доза этанола и тем более серьезные побочные эффекты может испытать пациентка (боль в нижних отделах живота и пояснице). Кроме того, распределение этанола в ткани опухоли происходит неравномерно, поэтому окружающие опухоль ткани часто также могут быть затронуты.

Медикаментозная терапия

Важно знать, что все варианты медикаментозного лече­ния на сегодняшний день приводят к ановуляции, имеют ряд побочных эффектов (табл. 1), противопоказаны во время беременности и, следовательно, у женщин, планирующих за­чатие. Проводилась оценка таких препара тов, как модуляторы эстрогенных сигналов, например ингибиторы ароматазы, СМЭР. Прогестагены применяются в ряде случаев при миоме матки, однако обладают ограни­ченной эффективностью и могут стимулировать опухолевый рост, аналоги ГнРГ и СМПР могут применяться для уменьше­ния размеров опухоли и объема кровотечений.

Прогестагены

Пероральные или внутримышечные прогестагены могут использоваться для лечения дисфункциональных маточных кровотечений, ассоциирующихся с фибромиомами, за счет уменьшения выраженности гиперплазии эндометрия. Одна­ко литературные данные по использованию прогестагенов ограничены [2], и уменьшение объема опухоли при этом лечении не подтверждено, что вероятно вследствие разно­образных эффектов прогестагенов. Некоторые из них имеют благоприятную направленность, вызывая атрофию эндоме­трия или подавляя секрецию гонадотропинов. Однако, как уже отмечалось, прогестагены служат ростовыми факторами для фибромиомы. Внутриматочное введение прогестагенов при помощи внутриматочной системы представляет один из вариантов лечения. ЛНГВМС одобрена Управлением по контролю качества лекарственных препаратов и пищевых продуктов США (FDA) для лечения обильных менструаль­ных кровотечений. Показано, что у женщин с маточными кровотечениями на фоне фибромиомы Левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система способствует уменьшению объема кровотечений и выраженности анемии, однако объем опухоли при этом не уменьшается. Кроме того, у женщин с субмукозными миомами матки введение ЛНГ-ВМС проблематично, и экспульсия наблюдается значительно чаще. При этом использование ЛНГВМС позволяет снизить вероятность гистерэктомии и повысить удовлетворенность пациенток.

Аналоги ГнРГ

Аналоги ГнРГ - синтетические пептидные соединения, структурно близкие к натуральной молекуле ГнРГ. После связывания с рецепторами ГнРГ агонистические анало­ги индуцируют стимуляцию секреции гонадотропинов, что приводит к десенситизации и, таким образом, к блокаде гонадотропной системы. Антагонисты ГнРГ, напротив, ин­дуцируют развитие немедленной блокады рецепторов ГнРГ и немедленное снижение секреции лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ). В результа­те концентрация эстрадиола и прогестерона снижается до постменопаузального уровня. Это свойство используется Статус для лечения фибромиомы, отчасти в связи со способностью аналогов ГнРГ индуцировать аменорею. Описаны дополни­тельные биологические эффекты, связанные со снижением концентрации эстрадиола и прогестерона. В дополнение к влиянию на уровень циркулирующих стероидов показано, что аналоги ГнРГ вызывают снижение экспрессии различных паракринных митогенных и ангиогенных факторов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста, фактор роста фибробластов и тромбоцитарный фактор роста. In vitro ана­логи ГнРГ ингибируют пролиферацию клеток и индуцируют апоптоз. Применение аналогов ГнРГ приводит к уменьшению размеров опухоли, однако на ограниченный период, соот­ветствующий продолжительности лечения, и к подавлению эффектов эстрадиола.

Терапию аналогами ГнРГ проводят в сочетании с addback-терапией (терапией прикрытия), направленной на ограни­чение побочных эффектов этих препаратов, в частности по­следствий снижения секреции эстрогенов, таких как приливы жара и снижение минеральной плотности костной ткани. Addbackтерапия включает прогестагены, комбинацию эстро­генов и прогестагенов, ралоксифен. Однако, по видимому, применение прогестагенов в качестве терапии прикрытия приводит к ослаблению влияния аналогов ГнРГ на объем опухоли. Терапия ралоксифеном может способствовать до­полнительному уменьшению объема фибромиомы, однако не позволяет уменьшить выраженность и частоту приливов жара.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов представляют собой нестероидные лиганды эстрогеновых рецепторов, обладающие агонистическим или антагонисти­ческим эффектом, в зависимости от того, на какую ткань они действуют. В отличие от тамоксифена, широко применяемого при раке молочной железы, ралоксифен проявляет антаго­нистический эффект при фибромиомах. Ралоксифен способ­ствует уменьшению пролиферации клеток опухоли и не об­ладает агонистическим влиянием на эндометрий. Возможно, это обусловлено усилением секреции эстрадиола, которое наблюдается у женщин в пременопаузальном возрасте по­сле лечения СМЭР. Клиническая эффективность ралоксифена считается невысокой.

Селективные модуляторы прогестероновых рецепторов

Селективные модуляторы прогестероновых рецепторов представляют собой лиганды рецепторов прогестерона, об­ладающие агонистической, антагонистической или смешан­ной активностью, в зависимости от клеточных и молекуляр­ных условий. В эксперименте [2] клетки фибромиомы, после обработки СМПР улипристала ацетатом (УПА), демонстри­руют уменьшение выраженности клеточной пролиферации и индукцию механизмов апоптоза. УПА, кроме того, подавля­ют многочисленные факторы роста и их рецепторы in vitro. Наконец, они способны уменьшать выработку ВКМ в культуре клеток фибромиомы за счет стимуляции активности металлопротеиназ ВКМ in vitro. Вместе с тем эти препараты не ока­зывают влияния на пролиферацию или апоптоз нормальных клеток миометрия.

Во многих клинических исследованиях [1-3] изучена эффективность и безопасность СМПР при лечении фибро­миом. Показано, что УПА эффективны в отношении умень­шения размеров фибромиомы и матки. После лечения СМПР, в сравнении с плацебо, уменьшение объема фибромиомы достигало 17-57%, а объема матки - 9-53%. В отличие от терапии аГнРГ, СМПР контролируют объем опухоли в течение достаточно продолжительного периода времени (до 6 мес после окончания лечения).

Важно отметить, что контроль кровотечений после лече­ния СМПР не ассоциируется с признаками дефицита эстрадиола: уровень эстрадиола в плазме поддерживается на значениях около 60 пг/мл. Напротив, аналоги ГнРГ инду­цируют достижение постменопаузального уровня эстрадиола и вследствие этого вызывают приливы жара и потерю массы костной ткани. Во всех исследованиях [2] у паци­енток, получавших СМПР, отмечается улучшение качества жизни.

УПА активно модулирует активность рецепторов проге­стерона, оказывая проапоптотическое и антипролиферативное действие на клетки фибромиомы, обладает фармакокинетическими свойствами, обеспечивающими возможность приема 1 раз в день. В двух краткосрочных (3 мес) рандоми­зированных клинических исследованиях [1-3] показано, что УПА позволяет эффективно контролировать обильные мен­струальные кровотечения и способствует уменьшению раз­меров фибромиомы. После прекращения лечения менстру­ации возобновляются через 4-5 нед, а уменьшенный объем фибромиомы сохраняется до 6 мес. Кроме того, лечение УПА способствует уменьшению болевого синдрома, связанного с фибромиомой, улучшению качества жизни и показал хоро­шую переносимость.

В клинических исследованиях показано, что примене­ние СМПР может сопровождаться возникновением добро­качественных, нефизиологических, непролиферативных гистологических изменений в эндометрии, для характери­стики которых используется термин "изменения эндоме­трия, ассоциированные с модуляторами прогестероновых рецепторов" (ИЭСМПР). Эти изменения подвергаются по­степенному регрессу после прекращения лечения УПА. Описанные физиологические изменения эндометрия, характеризующиеся появлением расширенных слабосекретирующих желез эндометрия с единичными митотическими фигурами, а также стромальные эффекты, варь­ирующие от уплотнения до неоднородности стромы. Группа экспертовпатогистологов [2] пришла к выводу, что эти из­менения не представляют угрозы с точки зрения безопас­ности. Дополнительные данные исследований PEARL I, II и III подтверждают отсутствие причин для беспокойства в связи с ИЭСМПР. У 10-12% женщин происходит утолще­ние эндометрия свыше 16 мм, при этом в гистологических образцах эндометрия у женщин группы лечения отсутству­ют признаки атипии. Применение прогестагенов после от­мены УПА не ведет к ускорению регресса ИЭСМПР. Одна­ко данные, относящиеся к ИЭСМПР, требуют дальнейшего изучения, поскольку аналогичные изменения отмечались и у женщин, не получавших СМПР. Скрининг изменений эн­дометрия показал [2], что у 10% женщин с фибромиомами изменения, соответствующие ИЭСМПР, наблюдались еще до назначения СМПР.

В клинической практике УПА в суточной дозе 5 мг на­значается на 3 мес для лечения в предоперационном пери­оде женщин, имеющих показания к оперативному лечению миомы матки. В соответствии с данными недавно опубли­кованного исследования и его продолжения [2, 3] в Евро­пе было одобрено продление лечения УПА еще на 3 мес (2-й курс лечения). В этом исследовании женщины полу­чали лечение УПА в дозе 10 мг в сутки в течение первого 3месячного курса. Таким образом, прерывистые курсы ле­чения УПА продолжительностью 3 мес с интервалами между курсами представляют собой потенциальный вариант долго­срочного медикаментозного лечения фибромиомы. Данные исследования PEARL IV по изучению длительного приме­нения УПА в дозе 5 мг в сутки в сравнении с 10 мг в сут­ки (у 500 женщин) в Европе подтверждают эффективность и безопасность УПА для приема внутрь (в дозировке 5 мг) при многократной курсовой терапии миомы матки и тяже­лых маточных кровотечений. Препарат, по данным исследо­вания, быстро и эффективно останавливает обусловленное миомой кровотечение (93% женщин), значительно уменьша­ет размеры миомы матки (в среднем на 67%), уменьшает бо­левые ощущения и положительно влияет на качество жизни пациенток [12].

Ингибиторы ароматазы

Ароматаза - фермент, относящийся к цитохромам Р450 и обеспечивающий преобразование андрогенов в эстроге­ны. Ингибиторы ароматазы представляют собой стероидные (эксеместан) или нестероидные (анастрозол, летрозол) со­единения, которые взаимодействуют с гормонсвязывающим сайтом молекулы (эксеместан) или ее каталитической субъ­единицей (анастрозол, летрозол). У женщин, не достигших менопаузы, это приводит к повышению уровня эстрадиола в плазме, поэтому данные препараты вряд ли могут оказаться приемлемыми при лечении фибромиомы. Однако они могут способствовать локальному снижению выработки эстрадиола в ткани миомы. В недавний обзор Cochrane [2] включе­но единственное клиническое исследование, посвященное этим препаратам. В этом исследовании ингибитор ароматазы летрозол сравнивали с аналогом ГнРГ трипторелином. Было показано, что летрозол обусловливает уменьшение объема фибромиомы на 46% (в сравнении с 32% в группе, получав­шей аГнРГ). Отсутствуют, однако, существенные данные в от­ношении их влияния на маточные кровотечения, несмотря на то, что в пилотных исследованиях показана потенциальная возможность ингибиторов ароматазы контролировать маточ­ные кровотечения. Имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно, для того чтобы рекомендовать использование ингибиторов ароматазы в клинической практике лечения фибромиомы.

Цели: 1) сравнить терапевтическую эффективность и побочные эффекты методов консервативной хирургичес­кой тактики (ЭМА, ЛОМА, ФУЗаблация, ФУЗаблация в сочета­нии с внутриопухолевой инъекцией; 2) оценить возможность применения СМПР у женщин с симптомными фибромиомами при отказе от хирургического лечения; 3) оценить эффек­ты УПА в отношении клинических симптомов, качества жиз­ни и безопасности применения на протяжении 3месячных курсов лечения, возможность долгосрочного прерывисто­го применения у женщин с симптомными фибромиомами; 4) проанализировать современные возможности выбора те­рапии фибромиомы матки при наличии у женщины планов по реализации фертильности.

Материал и методы

Двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизиро­ванное клиническое исследование (РКИ) PEARL I [1] прово­дилось в клинических центрах Европы и Индии и включало женщин в возрасте от 18 до 50 лет с фибромиомами матки, у которых проблема расценивалась как достаточно серьез­ная, для того чтобы служить показанием для гистерэктомии или миомэктомии, и планировалось 3месячное консерва­тивное лечение с последующим оперативным вмешатель­ством. Критерии включения: наличие фибромиом разме­ром хотя бы одного из узлов ≥3 см, но <10 см (по данным УЗисследования); размеры матки не более 16 нед беремен­ности, обильные менструальные кровотечения (оценка по графической шкале оценки кровопотери >100 на протяже­нии первых 8 дней менструации в течение скринингового периода), приводящие к анемии с уровнем гемоглобина ≤102 г/л. Критерии исключения: подтвержденные тяжелые нарушения свертывания крови.

В исследование PEARL III [3] вошли женщины, не достиг­шие менопаузы, у которых имелись показания для хирурги­ческого лечения фибромиомы. В исследование отбирались женщины в возрасте от 18 до 48 лет, с индексом массы тела 18-40 кг/м² и регулярными менструальными циклами про­должительностью 22-35 дней, при уровне ФСГ ≤20 МЕ/л. Критерии включения и исключения в исследование были те же, что и в PEARL I.

В состав популяции исследования Z. Yang и соавт. (2014) отобраны 40 пациенток с фибромиомами матки (всего 52 узла фибромиомы), наблюдавшиеся в Китайскояпонской объединенной университетской клинике с декабря 2011 г. по март 2012 г. Пациенткам группы Н проводилось лечение с использованием только высокоинтенсивного УЗ, в то время как пациентки группы Н+А получали сначала внутриопухолевую инъекцию этанола под контролем УЗ, а затем, на сле­дующий день, им проводилось лечение высокоинтенсивным фокусированным УЗ.

Отбор и анализ исследований

Для формирования обзора по современному состоянию проблемы терапии миомы матки, после проведения анализа баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane, нами ото­браны обзоры зарубежных авторов за 2014 г., где освещены наиболее крупные рандомизированные контролируемые ис­следования (РКИ) по данному вопросу.

Результаты

В исследовании Z. Yang и соавт. (2014) возраст па­циенток колебался от 27 до 47 лет, средний возраст со­ставил 41,5±5,6 года. Объем фибромиомы колебался от 33 491,20 до 927 057,87 мм³, в среднем составляя 156 911,39±165 647 мм³. Уменьшение средней длительно­сти лечения и лечебной дозы УЗ было статистически зна­чимым (p<0,05) при сочетании внутриопухолевой инъекции этанола под контролем УЗ с последующим применением высокоинтенсивного фокусированного УЗ.

В исследования D.H. Barlow и соавт. (2014) рандомизированы 209 участниц, из них 132 женщины согласились на повторный курс УПА, и 107 женщин получили 4 курса лече­ния (исследования PEARL I, PEARL III). Возраст большинства женщин находился в пределах от 35 до 45 лет; у них имелись умеренные или выраженные кровотечения (медиана оцен­ки по графической шкале оценки кровопотери составляла >200), боли или дискомфорт, тревога и/или депрессия. Ис­ходные характеристики и показатели общего ответа на пер­вый курс лечения (аменорея, уменьшение объема опухоли, боли и улучшение качества жизни) были сходными у жен­щин, продолживших лечение во второй части исследования. Всего 4 пациентки досрочно прекратили участие в продол­жении исследования вследствие недостаточной эффектив­ности терапии УПА.

У 90% женщин после 1 го курса наблюдалась аменорея, у 93-94% из них при всех последующих курсах отмечались мажущие кровянистые выделения или отсутствие кровоте­чений. Уменьшение объема фибромиомы после 1 го курса достигало 45%, а при последующих курсах лечения разме­ры опухоли продолжали уменьшаться, достигая 72% после 4 го курса лечения. Основным результатом исследования D.H. Barlow и соавт. (2014) было существенное улучшение показателя характера кровотечений у 95 женщин, получав­ших УПА в дозе 5 мг, и у 94 женщин, получавших УПА в дозе 10 мг. Анализ данных пациенток, завершивших все 4 курса лечения, показал, что при проведении последующих курсов лечения наблюдалось улучшение по показателям частоты аменореи и уменьшения размеров опухоли.

Обсуждение

При анализе трех наиболее популярных консервативных минимально инвазивных хирургических методов (миомэктомия, ЭМА и ЛОМА) показано, что ЛОМА, по видимому, ме­нее эффективна, чем миомэктомия и ЭМА, что подтвержда­ется большей частотой повторных вмешательств в течение короткого периода времени, частотой клинических неудач, меньшей удовлетворенностью пациенток и частотой гисте­рэктомии у женщин с симптомными миомами матки. Непря­мое сравнение данных методов лечения [4] свидетельству­ет о том, что миомэктомия обусловливает снижение риска повторных вмешательств в течение первого года в сравне­нии с ЭМА. Однако сходная частота клинических неудач, бо­лее короткий период госпитализации и более быстрое вос­становление при ЭМА обусловливают равноценность этих процедур в плане удовлетворения пациенток и экономиче­ской эффективности. Полученные результаты согласуются с результатами систематического обзора Cochrane, где ЭМА сравнили с миомэктомией и гистерэктомией. Сделан вывод о том, что частота удовлетворенности после ЭМА сходна с показателями в группах гистерэктомии и миомэктомии, однако преимуществом этого метода является сокраще­ние госпитализации и более быстрое восстановление, а недостатком - повышенная почти в 5 раз вероятность повторного вмешательства и худший прогноз для фертильности. ЭМА более эффективна для обеспечения полной ишемии.

Данные о фертильности и исходах беременности после миомэктомии, ЭМА и ЛОМА недостаточно обширны. Репро­дуктивные исходы описаны лишь в немногих исследованиях, включенных в анализ N. PanagiotopouLou (2014). Миомэктомия, по видимому, обладает преимуществом перед ЭМА в плане увеличения количества беременностей и случаев живорождения. Значимых различий по перинатальным ис­ходам не отмечено. Тем не менее, достоверность этого на­блюдения сомнительна в связи с недостаточной мощно­стью исследования для выявления различий такого рода и клинической гетерогенностью изученной популяции. В наблюдательных исследованиях, где ЭМА сравнили с миомэктомией [4], сделан вывод о том, что ЭМА ассоциирова­на с повышенным риском осложнений гестации, таких как преждевременные роды и неправильное положение плода, а также с тенденцией к повышенной частоте невынашива­ния и послеродовых кровотечений, в связи с чем Комитет по практическим стандартам Общества сердечнососудистой и интервенционной радиологии и Общества интервенцион­ной радиологии считают, что планирование беременности в будущем является относительным противопоказанием для проведения ЭМА.

Разрабатываются новые хирургические консерватив­ные методы лечения миомы матки, задачей которых явля­ется повышение экономической эффективности доступных вариантов лечения и улучшение качества жизни женщины. В связи с этим существует необходимость проведения даль­нейших РКИ с более длительным периодом последующего наблюдения, оценивающих безопасность и эффективность новых вмешательств. В ожидании дополнительных данных следует с осторожностью, после детального обсуждения использовать консервативные хирургические методики у женщин с симптомными миомами, планирующих в будущем беременность.

Лечение высокоинтенсивным фокусированным УЗ в ком­бинации с внутриопухолевыми инъекциями этанола под УЗ контролем сочетает в себе преимущества обоих методов. С одной стороны, высокоинтенсивный фокусированный УЗ концентрирует ультразвуковую энергию в определенной области, где температура может мгновенно подниматься до 65 °C и выше благодаря нагреванию и эффекту кавита­ции. С другой стороны, этанол способен снижать пороговую мощность, соответствующую началу кавитации в тканях, что, в свою очередь, приводит к быстрому подъему температуры в участках, обработанных этанолом, при меньшей акустиче­ской мощности [5]. Таким образом, введение небольшого количества этанола в ткань фибромиомы матки позволяет повысить терапевтическую эффективность высокоинтен­сивного фокусированного УЗ. В фибромиомах с выраженным кровоснабжением введенный этанол вызывает эмболизацию кровеносных сосудов опухоли, благоприятствует кумуляции акустической энергии в ткани миомы и облегчает аблацию крупных опухолей и опухолей с богатым кровоснабжением. Уменьшение средней длительности лечения и лечебной дозы позволяет достичь терапевтических целей за значительно меньшее время и с большей эффективностью. Этанол, вве­денный под УЗ контролем, образует гиперэхогенную зону коагуляционного некроза в глубоких слоях фибромиомы. Эта область, служащая мощной отражающей поверхностью для ультразвуковых волн, способна эффективно снижать аку­стическое излучение, достигающее тканей вне фибромиомы (в частности, тканей крестца и кишечника), что позволяет уменьшить выраженность дискомфорта и побочных эффек­тов как во время, так и после лечения.

При лечении фибромиомы матки, так же как и при ле­чении женщин с меноррагиями, влияние терапии на ге­моррагический синдром имеет определенное значение для удовлетворенности пациенток тем или иным методом терапии. Несмотря на широкое использование прогестагенов для лечения меноррагий у женщин с фибромиомами матки, "золотым стандартом" в Великобритании и в Евро­пе [1] является ЛНГВМС. Показана ее экономическая эф­фективность по окончании первого года применения, в то же время у 30% женщин через 5 лет применение ЛНГВМС оказывается безуспешным. Эффективность этого метода у женщин с субмукозными миомами или с деформацией матки противоречива.

В настоящее время не существует одобренных долго­срочных вариантов лечения женщин с симптомными фибромиомами. Некоторые врачи делали попытки ис­пользовать агонисты ГнРГ на фоне гормональной терапии прикрытия, однако у женщин все же проявлялись менопаузальные симптомы, скорость потери костной массы снижа­лась, но в недостаточной мере, а после прекращения лече­ния начинался быстрый рост фибромиом. В фибромиомах содержится большое количество рецепторов прогестеро­на; изолированное применение оральных прогестагенов, хотя и практикуется, но при этом существует риск прорыв­ных кровотечений.

УПА - уникальный препарат, дающий дополнительную возможность выбора женщинам, страдающим фибромиома­ми. Препарат вводится перорально, это является его пре­имуществом перед внутриматочными спиралями. Однако необходимо параллельное применение дополнительного метода контрацепции. УПА улучшает характер менструаций у 90% женщин и хорошо переносится, характеризуясь мень­шей частотой побочных эффектов, нежели агонисты ГнРГ. В настоящее время проводятся исследования длительного применения препарата [1], которые могут дать сведения о новых возможностях продленного использования. Эти ис­следования дополнительно расширят наше понимание по­тенциальных эффектов лечения УПА у женщин с фиброми­омами матки.

У значительной доли женщин преобладающим резуль­татом при использовании УПА в лечении фибромиом матки является быстрое установление аменореи или почти полной аменореи. Важно, однако, понять характер кровотечений у женщин, не испытывающих таких изменений, поскольку, несмотря на то, что геморрагический синдром может суще­ственно ослабевать, как и при применении ЛНГВМС, это мо­жет не удовлетворить женщину в долгосрочной перспективе, если продолжаются нерегулярные кровотечения. Понима­ние индивидуального характера кровотечений облегчает анализ отягощающих факторов и делает более эффектив­ным консультирование пациенток в отношении ожидаемых эффектов от лечения УПА. Это может служить ключевым эле­ментом, повышающим уровень удовлетворенности женщины лечением. Корреляция между менструацией и следующей менструацией у одной и той же женщины информативна, что продемонстрировано в исследованиях, проведенных в попу­ляциях женщин в Скандинавии и Великобритании.

На фоне лечения отмечена высокая частота аменореи; если предположить, что это состояние будет сохраняться при длительном лечении это станет для женщин удовлетво­рительным результатом.

Другие потенциальные возможности лечения

В настоящее время многочисленные потенциальные препараты для лечения фибромиомы находятся на эта­пе доклинического изучения, или II фазы исследований. В клинических исследованиях II фазы изучается раститель­ная терапия. Например, эпигаллокатехина галлат, обнару­женный в зеленом чае, ингибирует пролиферацию клеток фибромиомы и индуцирует апоптоз in vitro и на моделях с использованием животных. Проводится также оценка ингибиторов фиброза, в частности пирфенидона. Важным аспектом, возможно, является коррекция дефицита ви­тамина D, который представляет собой частое состояние у жителей северных стран. Снижение уровня витамина D характеризуется как фактор риска развития фибромиомы (ОР=2,4) [2], а достаточная концентрация витамина D (бо­лее 20 мг/мл) ассоциируется со снижением риска разви­тия фибромиом, независимо от этнической принадлеж­ности (ОР=0,68; 95% доверительный интервал 0,48-0,96). Витамин Din vitro вызывает уменьшение выработки ВКМ и клеточной пролиферации клеток фибромиомы, а также нормальных клеток миометрия. Кроме того, при добавлении витамина D, по мнению N. ChabbertBuffet и соавт. (2014), возможно уменьшение выраженности влияния аналогов ГнРГ на плотность костной ткани или даже преодоление это­го влияния.

Клинической оценки в будущем, возможно, заслужива­ют молекулы, которые контролируют пролиферацию кле­ток фибромиомы in vitro или in vivo. Показано [2], что ан­тагонисты рецепторов факторов роста, такие как AG1478 и TKS050, блокирующие сигнальные механизмы, связанные с ЭР, или SB525334, представляющий собой блокатор сиг­налов трансформирующего фактора роста β обеспечива­ют контроль пролиферации клеток фибромиомы in vitro. Лиганды γ-рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором, такие как розиглитазон и циглитазон, также изучались in vitro и продемонстрировали способ­ность уменьшать выраженность пролиферации клеток фибромиомы.

Заключение

Индивидуальное решение в отношении выбора опера­тивного метода лечения или консервативной терапии может зависеть от многих факторов и включает рекомендации вра­ча, ответ на лечение и собственные предпочтения пациентки в отношении продолжения лечения и выполнения всех реко­мендаций по мониторингу заболевания.

1. Имеющиеся на сегодняшний день данные не под­тверждают эффективность ЛОМА в качестве метода лечения для женщин с симптомными фибромиомами. Однако ранние и среднесрочные (до 5 лет) результаты применения ЭМА удовлетворительны; этот метод столь же эффективен, как миомэктомия, в плане контроля симптомов, однако недостат­ком его является повышенный риск повторного оперативно­го вмешательства в отсроченном периоде.

2. Комбинация высокоинтенсивного фокусированного ультразвука и внутриопухолевой инъекции этанола под уль­тразвуковым контролем требует меньших затрат времени, меньшей лечебной дозы ультразвука, отличается высоким терапевтическим эффектом, способствует существенному уменьшению выраженности болевого синдрома и побочных реакций во время и после лечения - по сравнению с исполь­зованием простой методики высокоинтенсивного фокусиро­ванного ультразвука. Однако длительное применение данно­го метода требует дальнейшего изучения.

3. СМПР представляют собой наилучший вариант те­рапии для женщин с симптомными фибромиомами, вы­бирающих консервативное лечение, особенно при назна­чении в длительном прерывистом режиме. Применение этих препаратов может способствовать упрощению про­ведения операции. Помимо того что эти препараты служат вариантом терапии для женщин, желающих сохранить свой репродуктивный потенциал, они могут представлять благо­приятный вариант и для женщин в позднем репродуктив­ном и пременопаузальном возрасте, что позволит избежать инвазивных вмешательств до менопаузы, когда фибромио­ма может регрессировать естественным путем. Этот новый метод лечения, по видимому, безопасен и способствует быстрому улучшению качества жизни у женщин, страдаю­щих фибромиомами. Мы считаем, что в будущем СМПР будут комбинироваться с другими, более современными терапев­тическими возможностями, такими как модуляторы факторов роста.

4. У многих женщин с симптомными фибромиома­ми матки 3-месячные курсы лечения пероральным УПА в дозе 5 мг 1 раз в день позволяют эффективно контролиро­вать кровотечения и боли, уменьшают объем опухоли и вос­станавливают качество жизни на долгий срок, обеспечивая возможность эффективного и хорошо переносимого долго­срочного медикаментозного лечения фибромиомы. Таким образом, прерывистое применение УПА может стать первым долгосрочным медикаментозным методом лечения для мно­гих женщин с симптомными фибромиомами.

5. Данные о репродуктивных исходах после всех рассмо­тренных консервативных хирургических вмешательств и при­менения фармакотерапии недостаточно информативны. В свя­зи с этим с позиций доказательной медицины невозможно рекомендовать тот или иной метод лечения фибромиомы женщинам, имеющим в дальнейшем планирующих зачать ребенка; решение о выборе метода лечения должно при­ниматься после обсуждения и подробного информирования пациентки.

ЛИТЕРАТУРА

1. Barlow D.H., Lumsden M.A., Fauser B.C.J.M., Terrill P. et al. Indi­vidualized vaginal bleeding experience of women with uterine fibroids in the PEARL I randomized controlled trial comparing the effects of ulipristal acetate or placebo // Hum. Reprod. 2014. Vol. 29, N 3. P. 480-489.

2. Chabbert-Buffet N., Esber N., Bouchard P. Fibroid growth and med­ical options for treatment // Fertil. Steril. 2014. Vol. 102, N 3. P. 630-639.

3. Donnez J., Francisco Vazquez F., Tomaszewski J., Nouri K. et al. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate // Fertil. Steril. 2014. Vol. 101, N 6. P. 1565-1573.

4. Panagiotopoulou N., Nethra Sh., Karavolos S., Ahmad G. et al. Uterine-sparing minimally invasive interventions in women with uterine fibroids: a systematic review and indirect treatment comparison meta-analysis // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2014. Vol. 93. P. 858­867.

5. Yang Z., Zhang Y., Zhang R., Zhang H. et al. A Case-Control Study of High-Intensity Focused Ultrasound Combined with Sonographicaliy Guided Intratumoral Ethanol Injection in the Treatment of Uterine Fibroids // J. Ultrasound Med. 2014. Vol. 33. P. 657-665.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)