Сравнительные клинико-фармакологические аспекты применения пероральных и трансдермальных форм эстрогенов

• Ших Евгения Валерьевна

Резюме

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) широко используется для лечения заболеваний, харак­теризуемых недостаточностью эстрогенов. Методы ЗГТ направлены на уменьшение симптомов эстроген-ной недостаточности, лечение урогенитальной атрофии, предупреждение остеопороза. В медицинской практике эстрогены можно вводить пероральным, вагинальным или трансдермальным способами. Наи­более оптимальным является трансдермальный метод, когда активный ингредиент попадает непосред­ственно в систему кровообращения.

Когда эстроген вводят перорально, он оказывает влияние на печень, в то время как при трансдер-мальном способе метаболизм в печени не происходит, что приводит к высокой биологической усвояе­мости лекарственного средства, поэтому в некоторых случаях трансдермальный метод является более безопасным. Концентрация эстрона (метаболит эстрогена) вызывает целый ряд побочных эффектов, практически отсутствующих при трансдермальном способе введения.

Несмотря на различия в процессах всасывания, распределении и экскреции между пероральным и трансдермальным способами, дозы 17β-эстрадиол 1 мг геля и 2 мг (1 драже) эстрадиола валерат могут считаться эквивалентными с точки зрения эффективности, подтвержденной в ряде сравнительных кли­нических исследований.

Риски заместительной гормональной терапии могут быть сведены к минимуму путем правильного вы­бора дозы и способа введения (лекарственные формы) при эстроген-дефицитных состояниях.

Ключевые слова:эстрогены, способ введения, биологическая усвояемость, безопасность

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстроге­нами получила широкое применение при состояниях, обусловленных дефицитом эстрогенов: при климакте­рическом синдроме, инволюционных изменениях органов по­ловой и мочевыделительной системы, овариэктомии, остеопорозе в постменопаузальном периоде, преждевременном истощении яичников, гипер- и гипогонадотропном гипогонадизме. Проведение ЗГТ позволяет эффективно уменьшать выраженность симптомов эстроген-дефицита, успешно про­водить терапию урогенитальной атрофии, предупреждать развитие остеопороза. Потенциально применение эстро­генов может воздействовать практически на все органы и системы, поскольку α- и β-рецепторы к эстрогенам пред­ставлены повсеместно. Помимо основных органов-мишеней рецепторы обнаружены в урогенитальном тракте, централь­ной нервной системе, эндотелии сосудов, клетках костной ткани, в слизистых оболочках рта и толстого кишечника, в конъюнктиве, в макулярной области сетчатки и т.д. [16, 17] (табл. 1).

По своей химической природе женские половые гор­моны эстрогены (от греч. oistros - страстное влечение) яв­ляются С₁₈-стероидами с ароматическим кольцом и гидроксильной группой у третьего углеродного атома. Существуют 3 физиологически важных эстрогена: эстрон (Е₁), имеющий кетогруппу в положении С-17; эстрадиол (Е₂), обладаю­щий гидроксильными группами в положениях С-3 и С-17, и эстриол (Е_З) с гидроксильными группами в положениях С-3, С-16 и С-17 (обозначения Е₁, Е₂ и Е_З даны в соответствии с номерами гидроксильных групп, связанных со стероидным кольцом).

Яичник секретирует вдвое больше эстрадиола, чем эстрона. При этом эстрон обладает лишь 10-процентной эстро-генной активностью по отношению к эстрадиолу. Эстриол -наименее активный из трех указанных эстрогенов (2-4% от активности эстрадиола).

Небольшая часть эстрадиола сразу подвергается реакции 16-гидроксилирования с образованием эстриола, который затем реагирует с глюкуроновой кислотой и экскретируется. Основной же пул эндогенных эстрогенов утилизируется с помощью реакций гидроксилирования эстрона - продукта превращения эстрадиола, осуществляемых посредством изо­ферментов, принадлежащих к монооксигеназной системе цитохромов Р-450. Метоксипроизводные и их конъюгаты вы­водятся с мочой и через желчевыводящие пути [10]. Время полужизни эстрадиола составляет около 3 ч [8].

Существуют несколько путей введения эстрогенов: трансдермальный, пероральный и вагинальный. Наиболее простым и часто используемым методом является прием лекарства через рот (перорально). Эффект препарата, при­нятого перорально, развивается через 20-40 мин, в зависи­мости от содержимого желудка, липофильности лекарства, характера растворителя. Однако оральное применение эстрогенов выявило ряд проблем. Как показывают иссле­дования, значительная часть нежелательных реакций обу­словлена эффектом первого прохождения эстрадиола через печень (первичный печеночный метаболизм).

Все лекарства, введенные через рот, прежде чем по­пасть в системный кровоток, проходят через печень, где их определенная часть метаболизируется и теряет свою ак­тивность (пресистемная элиминация, эффект первичного прохождения через печень). Величина пресистемной эли­минации может достигать 90-95%, что делает пероральное введение такого лекарства бессмысленным. Концентрация 17β-эстрадиола в портальной вене в 3-4 раза выше, чем в циркулирующей крови после перорального приема эстро­генов.

Для того, чтобы получить желаемый эффект, можно уве­личить дозу лекарственного препарата, что и выполняют на практике. Биодоступность оральных форм эстрогенов в среднем составляет 3%. Кроме того, печень отвечает на оральную гормонотерапию усилением белкового и липидного обменов, а это несет потенциальные риски. Приме­ром может служить изменение концентраций ренина, секс-гормон-связывающего глобулина, холестерола и изменения липидного спектра.

Более физиологическим путем введения эстрогенов является трансдермальный путь, при котором активное ве­щество попадает непосредственно сразу в большой круг кровообращения. В данном случае особый интерес пред­ставляют механизмы абсорбции препарата, возможность ко­личественного измерения всосавшегося активного вещества и биодоступность по отношению к таблетированным формам для перорального применения. Абсорбция лекарственного средства при топическом нанесении на поверхность кожи зависит от концентрации активного вещества в применяемой лекарственной форме, физико-химических свойств лекар­ственной формы [коэффициента разделения (разведения) препарата, вязкости, коэффициента диффузии препарата], времени экспликации препарата на коже. Эстрадиол, как и другие стероидные компоненты, лучше абсорбируется из геля и крема, так как липофильные ингредиенты более пред­почтительны для нижних слоев дермы, через которые эстро­гены и поступают в микроциркуляторный кровоток.

Также существует ряд факторов, влияющих на всасы­вание лекарственного препарата с поверхности кожи, свя­занных с состоянием самой кожи. В первую очередь имеет значение кожная биотрансформация из-за присутствия на ней ферментов. Препарат может наноситься трансдермально только в том случае, если поверхность кожи не повреждена. Роговой слой кожи является основным барьером для про­никновения внутрь организма лекарственного препарата, нанесенного на кожу. Только очень небольшое количество препарата проникает в более глубокие жизнеспособные слои кожи сразу. Большее количество вещества остается на поверхности и в роговом слое кожи и представляет собой как бы резервуар, из которого путем пассивной диффузии обеспечивается постоянный приток активного вещества. Пассивная диффузия вещества всегда направлена в сторону меньшей концентрации вещества - по градиенту концентра­ции из области с большей концентрацией в область с мень­шей концентрацией.

Лекарственное средство задерживается на поверхности в морщинках и складках и через набухающие корнеоциты поступает в жизнеспособные слои кожи. Корнеоциты -микроскопические чешуйки на поверхности кожи, которые выполняют барьерную функцию. Когда активные вещества достигают дермы, они могут свободно диффундировать в капилляры подкожной области. Часть активного вещества поступает в подкожную жировую ткань, которая также ис­полняет функции депо препарата, а затем в капилляры под­кожной области. В случае трансдермального применения удается избежать выраженного метаболизма в кишечнике и в печени при первом прохождении через нее. Таким обра­зом, трансдермальное нанесение геля с эстрадиолом на кожу обеспечивает постепенное проградиентное поступление ак­тивного вещества в кровоток, способствуя поддержанию от­носительно постоянной концентрации, без сильно выражен­ных пиков [13].

Колебания относительных концентраций метаболитов и исходного стероидного соединения в кровотоке зависят от пути введения: гораздо большие концентрации эстрона в плазме определяются после перорального приема эстрадиола по сравнению с его трансдермальным применением. Более физиологичное соотношение эстрадиола и эстрона наблюдается при трансдермальном применении, так как при этом более точно воспроизводится ситуация, характерная для яичникового цикла.

Фармакокинетические и фармакодинамические параме­тры - важнейшие критерии, определяющие эффективность терапии эстрогенами; конечно, она сопоставима при перо­ральном и трансдермальном путях введения, но для полу­чения эквивалентного терапевтического эффекта требуются разные дозы. Основное же отличие заключается в фармако-кинетическом профиле.

В результате эффекта первого прохождения через пе­чень пероральные эстрогены индуцируют чрезмерный подъ­ем эстрона, значительно выше уровня, наблюдаемого у жен­щин. Трансдермальный путь введения обеспечивает уровень эстрадиола в плазме и уровни его конъюгатов в моче, харак­терные для ранней фолликулярной фазы у женщин. Соот­ношение эстрадиол/эстрон при трансдермальном пути вве­дения также максимально приближено к физиологическому значению у женщин [15].

Изучение фармакокинетических параметров прово­дилось с разными препаратами эстрогенового ряда, до­ступными в форме пластыря, геля, таблеток, в том числе и с препаратами Дивигель (гелевая форма 17β-эстрадиола) и Прогинова (таблетированная форма эстрадиола валерата). Абсорбция 1 г Дивигеля (1 мг Е₂) была сопоставима с одной таблеткой Прогиновы (2 мг Е₂), как при однократ­ном приеме, так и при курсовом применении. Сравнение фармакокинетических параметров при однократном разо­вом приеме показало, что при трансдермальном применении уровень максимальной концентрации эстрадиола в плазме крови статистически достоверно ниже, чем при пероральном (соответственно 129 и 220 пмоль/л), максимальная концен­трация при трансдермальном применении достигалась более медленно (соответственно 7,9 и 6,1 ч). Однако, в исследо­вании было установлено, что пероральный прием привел к повышению уровня эстрона в плазме крови в несколько раз, в то время как при трансдермальном применении уро­вень эстрона практически не изменился [12, 15].

Известно, что высокий уровень эстрона является одним из факторов, повышающих риск заболевания раком груди и матки, к тому же действие эстрона обусловливает повыше­ние веса у женщин, склонных к полноте, в результате замед­ления метаболических процессов.

Исследование фармакокинетических параметров в со­стоянии равновесной концентрации на фоне курсового ис­пользования трансдермальной и пероральной форм прак­тически не выявило различий в фармакокинетических па­раметрах: время достижения максимальной концентрации эстрадиолом при трансдермальном применении было даже несколько короче, чем при пероральном приеме, и значения максимальных концентраций практически не отличались (339 и 364 пмоль/л) [12, 16].

Равновесная концентрация (концентрация перед приме­нением следующей дозы) при трансдермальном применении более высокая, чем при пероральном приеме. Кроме того, не­смотря на то, что максимальная концентрация эстрадиола при пероральном приеме превышала концентрацию при транс-дермальном приеме, через 24 часа концентрации эстрадиола в плазме крови были сравнимы. Таким образом, при трансдер­мальном способе применения женщина меньше подвержена риску значимого колебания эстрадиола в плазме крови. Ре­зультаты исследования представлены в табл. 2.

После приема внутрь 2 мг 17β-эстрадиола в сутки его концентрация в плазме крови колеблется на уровне между 80 и 150 пг/мл в течение нескольких часов и снижается до 40-50 пг/мл через 24 ч. На фоне перорального применения эстрадиола соотношение эстрон/эстрадиол у женщин в пост­менопаузе увеличивается приблизительно c 2:1 до 4:1 [2].

Сравнивая две лекарственные формы эстрадиола, необ­ходимо отметить, что эстрадиол является веществом не очень устойчивым и в системном кровотоке довольно быстро рас­падается на метаболиты. Поэтому в ряде случаев, когда ис­пользуется пероральная форма приема эстрадиола, наблю­дается фармакодинамический эффект не самого эстрадиола, а его метаболитов, при этом он значительно ниже. При пероральном приеме все активное вещество одномоментно поступает в организм, растворяется в желудочно-кишеч­ном тракте, попадает в системный кровоток и распадается на эстрон, эстриол, катехолэстрогены и другие метаболи­ты, эффект которых мы и наблюдаем. При трансдермальном применении только некоторая часть лекарственного средства сразу проходит через кожный барьер и поступает в кровоток. Часть лекарственного средства задерживается на коже, часть депонируется в подкожно-жировой клетчатке и поступает в кровоток через какой-то промежуток времени. Таким образом, создаются условия для постепенного проградиентного поступления эстрадиола в системный кровоток, где уже определенная часть активного вещества распалась на метаболиты. Из вновь поступившей порции в системный кровоток попадает эстрадиол, что и обеспечивает фармако-динамический эффект самого эстрадиола. Как при оральном, так и при трансдермальном применении возможны значи­тельные межиндивидуальные колебания (коэффициент от­клонений до 40-45%).

Согласно инструкции по медицинскому применению, абсолютная биодоступность трансдермального эстрогена в виде геля составляет 82% (Дивигель), абсолютная биодо­ступность перорального эстрогена - 3% (Прогинова) [19]. Биодоступность лекарственного средства - это количество достигшего плазмы крови неизмененного лекарственного вещества по отношению к исходной дозе. При энтеральном введении (перорально) биодоступность всегда меньше, чем при парентеральном (трансдермально) в связи с потерями при всасывании. За биодоступность, равную 100%, при­нимают поступление вещества в системный кровоток при внутривенном введении. Различают абсолютную и относи­тельную биодоступность. Абсолютная биодоступность - это количество вещества, поступившего в системный кровоток при внесосудистом введении, по отношению в количеству, поступившему при внутривенном введении (100%). Относи­тельная биодоступность определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из исследуемого пре­парата и из препарата сравнения при одном и том же пути введения и/или выпуске в одинаковой лекарственной фор­ме. Относительная биодоступность препаратов, имеющих разные формы выпуска и разные пути введения, не может быть определена, соответственно и доза лекарственного препарата при одном пути введения относительно другого рассчитана быть не может. В данной ситуации эквивалент­ность доз устанавливается путем сопоставления доз и полу­ченных при их применении эффектов (изучения терапевти­ческой эквивалентности). Результаты фармакокинетических исследований показывают, что при трансдермальном при­менении эстрогенов постепенное поступление активного вещества обеспечивает присутствие в крови и фармакодинамические эффекты самого эстрадиола, а не его метаболи­тов (коэффициент эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне физиологического). Кроме того, постепенное поступление активного вещества предохраняет от выраженных пиков ак­тивного вещества и гарантирует поддержание более равно­мерного уровня в крови в течение суток (отсутствие ярко выраженного эстрогенного пика).

Проведенные клинические сравнительные исследо­вания трансдермальной формы 1 г 17β-эстрадиола в виде геля (Дивигель) и 2 мг (1 таблетка) эстрадиола валерата в сопоставимых группах пациенток продемонстрировали их фармакотерапевтическую эквивалентность у женщин с эстроген-дефицитами состояниями [20]. В связи с этим при переходе с одной лекарственной формы на другую рекомен­дуется соотносить 1 г геля 17β-эстрадиола трансдермально с 1 таблеткой (2 мг) эстрадиола валерата [6, 9].

Оральный путь введения эстрогенов приводит к нефизио­логическому повышению паттерна некоторых белков, напри­мер секс-гормон-связывающего глобулина. Трансдермальное введение не приводит к изменению белкового обмена. По­вышение в плазме содержания ренина при пероральном при­еме может привести к развитию артериальной гипертензии. В ряде работ продемонстрировано, что повышение ренина в плазме крови при оральном приеме эстрогенов носит дозозависимый характер. Трансдермальный путь введения не влияет на уровень ренина плазмы и способствует поддержа­нию артериального давления на физиологическом уровне. Последние исследования демонстрируют, что применение оральных эстрогенов приводит к увеличению синтеза ангиотензиногена (субстрата ренина) в печени в 1,5-3 раза [1, 7, 11].

Эстрогены могут оказывать как положительные, так и отрицательные эффекты на сердечно-сосудистую систему. C одной стороны, потенциально они положительно влияют на липиды: снижают уровень липопротеинов низкой плотно­сти (ЛПНП), увеличивают уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), обладают вазодилатацией посредством оксида азота и предотвращают атеросклеротическое по­вреждение сосудов. С другой стороны, эстрогены повышают уровни триглицеридов и С-реактивного белка (СРБ).

Кроме этого, эстрогены обладают многими протромботическими эффектами: увеличивают уровень протромбина и уменьшают уровень антитромбина III, способствуя повы­шению риска венозных тромбоэмболий [1, 5, 11].

Как правило, вышеперечисленные свойства эстрадиола обусловлены эффектом первого прохождения через печень при пероральном применении и отсутствуют при трансдермальном применении.

В сравнительном исследовании трансдермальной и пероральной заместительной гормональной терапии (27 018 женщин в каждой группе) при трансдермальном введении эстрогенов венозная тромбоэмболия была зареги­стрирована у 115 пациенток, а при пероральном введении -у 164 пациенток. Таким образом, при трансдермальном при­менении эстрогенов риск венозной тромбоэмболии был сни­жен в среднем на 27% по сравнению с пероральной формой [3, 14, 18].

Взаимосвязи между дозировками, составом и формами применения ЗГТ и риском сердечно-сосудистых нежелатель­ных явлений были проанализированы в крупномасштабном исследовании "Инициатива во имя здоровья женщины" (Women's Health Initiative): 93 676 женщин в возрасте от 50 до 79 лет наблюдали в течение 10 лет. Трансдермальный эстрадиол был связан с более низким риском возникновения ишемической болезни сердца по сравнению с пероральным приемом эстрогенов [1, 5].

Безопасность применения - не менее важный вопрос при выборе лекарственного препарата. Немногие лекарственные средства являются абсолютными тератогенами. На практике врач чаще сталкивается не с тератогенными, а с эмбриотоксическими эффектами. Для того, чтобы эти эффекты реали­зовались, необходимо, чтобы совпало несколько факторов: свойства самого активного вещества (его повреждающая способность), соматический статус матери, по поводу кото­рого применяется лекарственная терапия, чувствительность эмбриона (генетические особенности).

В ряде случаев противопоказания к применению лекар­ственного средства во время беременности определяются не наличием тератогенного эффекта, а отсутствием сведений о влиянии на плод во время беременности. Однако, насту­пление беременности на фоне приема эстрогенов возможно. В случае наступления беременности на фоне приема низко-дозируемых одно- и многофазных препаратов, применяемых для лечения эстрогендефицитных состояний, нет оснований ни для прерывания беременности, ни для проведения инвазивной диагностики. При наступлении беременности на фоне приема высокодозированных препаратов также нет показаний к прерыванию беременности из-за риска тера-тогенности. В этой ситуации можно использовать дополни­тельные методы диагностики состояния плода и течения бе­ременности [4].

На сегодняшний день настроженность по этому пово­ду обусловлена историей применения диэтилстильбестрол (ДЭС) - синтетического нестероидного препарата с эстрогенной активностью, в результате которого возникали урод­ства у потомства. ДЭС впервые был получен в 1938 г. Будучи в 3 раза активнее, чем природный эстроген эстрадиол, ДЭС растворялся в воде и оказывал действие при пероральном использовании, тогда как природный гормон надо было вводить внутримышечно. По результатам исследований ДЭС оказался и неэффективным, и небезопасным. ДЭС относится к аналогам эстрогенов нестероидной структуры, не имеющих ничего общего с биоидентичными эстрогенами, используе­мыми в настоящее время.

Заключение

Трансдермальное применение эстрогена обеспечивает постепенное проградиентное поступление в кровоток и его более постоянную концентрацию в крови, т.е. оно более физиологично, чем прием внутрь. При пероральном приме­нении эстрогена имеет место эффект первичного прохожде­ния через печень, при трансдермальном - эффект первого прохождения через печень отсутствует, что и обусловлива­ет в ряде случаев его более высокую безопасность. Важно отметить, что концентрация метаболитаэстрона, который и обуславливает ряд побочных эффектов, ниже при исполь­зовании трансдермальной формы эстрогенов. Несмотря на отличия в процессах всасывания, распределения и выведе­ния между пероральной и трансдермальной формой эстроге­нов, дозы 17β-эстрадиола 1 мг геля и 2 мг (1 драже) эстрадиола валерата можно считать эквивалентными с точки зрения эффективности, что и было доказано в ряде сравнительных клинических исследований. Несмотря на равную эффектив­ность этих доз, нежелательные явления будут преобладать при использовании пероральной формы. Необходимо отме­тить, что тератогенные эффекты, возникшие после использо­вания ДЭС, не должны экстраполироваться на используемые в настоящее время препараты эстрогенов.

В заключение хотелось бы отметить, что риски от про­ведения гормональной терапии эстрогенами могут быть сведены к минимуму при правильном выборе дозы и пути введения (лекарственной формы) при эстроген-дефицитных состояниях.

ЛИТЕРАТУРА

1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лиманова О.А. и др. Молекулярно-фармакологические механизмы стимуляции гипер­коагуляции препаратами пероральных и трансдермальных эстрогенов // Гинекология. 2014. Т. 16, № 2. С. 22-28.

2. Зайдиева Я.З. Заместительная гормонотерапия. Фармакология и клиническое применение. М., 2001. С. 48.

3. Шефер К., Шпильманн Х., Феттер К. Лекарственная терапия в пе­риод беременности и лактации. М., 2010. С. 768.

4. Сметник В.П. Сердечно-сосудистая система в климактерии // Ме­дицина климактерия : руководство / под ред. В.П. Сметник. Ярославль, 2006. С. 438-569.

5. Юренева С.В. Оптимизация рисков МГТ: монотерапия трансдермальными эстрогенами или в комбинации с микронизированным прогестероном. преимущества в отношении венозной тромбоэмболии и рака молочной железы // Акуш. и гин. 2015. № 5. С. 19-25.

6. Archer D.F., Pickar J.H., MacAllister D.C., Warren M.P. Transdermal estradiol gel for the treatment of symptomatic postmenopausal women // Menopause. 2012. Vol. 19, N 6. P. 622-629.

7. Baird D.T., Glasier A.F. Hormonal contraception // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 328. P. 1543-1549.

8. Ginsburg E.S., Gao X., Shea B.F., Barbieri R.L. Half-life of estradiol in postmenopausal women // Gynecol. Obstet. Invest. 1998. Vol. 45. P. 45-48.

9. Hedrick R.E., Ackerman R.T., Koltun W.D., Halvorsen M.B. et al. Тransdermal estradiol gel 0.1% for the treatment of vasomotor symptoms in postmenopausal women // Menopause. 2009. Vol. 16, N 1. P. 132-140.

10. Hirvonen E., Cacciatore B., Wahlstrom T., Rita H., Wilen-Rosenqvist G. Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997. Vol. 104, suppl. P. 26-31.

11. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women // JAMA. 1998. Vol. 280. P. 605-613.

12. Jarvinen A., Nykanen S., Paasiniemi L. Absorption and bioavailability of oestradiol from a gel, a patch and a tablet // Maturitas. 1999. Vol. 32, N 2. P. 103-113.

13. Monika B., Amit R., Sanjib B., Alisha B. et al. Transdermal drug delivery system with formulation and evaluation aspects: overview // Res. J. Pharm. Technol. 2012. Vol. 5, N 9. P. 1168-1176.

14. Ouyang P., Michos E.D., Karas R.H. Заместительная гормональная терапия и сердечно-сосудистая система: уроки и вопросы, требующие ответов // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 47, N 9. P. 1741-1753.

15. Powers M.S., Schenkel L., Darley P.E., Good W.R. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of transdermal dosage forms of 17 beta-estradiol: comparison with conventional oral estrogens used for hormone replacement // Am. J. Obstet. Gynecol. 1985. Vol. 152, N 8. P. 1099-1106.

16. Summary of Product Characteristics last updated on medicines. ie. Divigel 0.1% Gel 13/06/2014. URL: http://www.medicines.ie/medicine/4716/SPC/Divigel+0.1++Gel/

17. Santen R.J., Kagan R., Altomare C.J., Komm B. et al. Current and evolving approaches to individualizing estrogen receptor-based therapy for menopausal women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 99, N 3. P. 733-747.

18. Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/ progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial // JAMA. 1995. Vol. 273. P. 199-208.

19. Регистр лекарственных средств РФ, 2015. URL: www.rlsnet.ru

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)