Миотропные спазмолитики
Миотропные спазмолитики уменьшают мышечный тонус путем прямого воздействия на биохимические внутриклеточные процессы, обеспечивающие сокращение гладкомышечных клеток. Механизмы этого воздействия различны. Так, ингибиторы фосфодиэстеразы (папаверин, дротаверин) изменяют внутриклеточную концентрацию циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ), регулирующих внутриклеточную концентрацию ионов кальция. Блокаторы кальциевых каналов (пинаверия бромид, отилониума бромид) влияют на ток ионов кальция в клетку через кальциевые каналы, блокатор натриевых каналов мебеверин изменяет ток ионов натрия в клетку. Ингибиторы фосфодиэстеразы - класс миотропных спазмолитиков, которые также различаются по избирательности своего действия, в зависимости от изофермента фосфодиэстеразы, действию которого они препятствуют. Например, дротаверин является неселективным ингибитором центрального действия изоформы IV, которая участвует в регуляции сокращений гладкой мускулатуры кишечника, мочевыводящих путей и миометрия.
Следует помнить, что мизопростол влияет не только на миометрий, но и на гладкую мускулатуру желудочнокишечного тракта (ЖКТ), вызывая боли в животе, связанные с ее спазмами, что определяет обоснованность назначения этой группы препаратов. В частности, многочисленными клиническими исследованиями была продемонстрирована эффективность дротаверина в облегчении боли у женщин с кишечными спазмами, обусловленными различными заболеваниями ЖКТ. Динамика боли на фоне лечения дротаверином по 80 мг показала значительное уменьшение интенсивности боли (в 2 раза) [4], а эффект наступал уже через 20 мин [1, 2]. Эффективность дротаверина для купирования спазматических симптомов и болей в неотложной клинической практике составила более 70%, при этом анализ дозозависимости показал, что при заболеваниях ЖКТ и гинекологических расстройствах эффективность достигалась дозой 40 мг, однако наиболее часто требовалась доза 80 мг [17, 18].
С другой стороны, миотропные спазмолитики теоретически могут снижать сократительную активность миометрия и привести к увеличению продолжительности опорожнения матки. Клинических исследований, подтверждающих это положение у женщин при МА, не было найдено. Однако применение дротаверина по сравнению с плацебо у женщин во время родов показало, что средняя продолжительность активной фазы была 4,5±2,3 и 3,6±2,1 ч соответственно, средняя скорость раскрытия шейки матки составила 2,6 и 2,5 см/ч соответственно (различия не были статистически значимыми).
Потребность в обезболивании, выбор обезболивающих средств и их эффективность при медикаментозном аборте (обзор результатов клинических исследований)
Для борьбы с болью во время МА были изучены 3 группы анальгетиков:
■ анальгетики-антипиретики:
- парацетамол;
■ производные алкановых кислот:
- диклофенак;
- ибупрофен;
■ наркотические анальгетики:
- декстропропоксифен;
- кодеин.
Из 4343 женщин, включенных в обзор, выполненный H. Hamoda и соавт. [12], 3139 женщинам (72%) потребовалось обезболивание. Из них 3054 женщины (97%) использовали обезболивающие препараты для приема внутрь, 75 женщин (2,4%) употребляли опиаты, в то время как только 10 женщин (0,3%) применяли диклофенак натрия ректально. Не было никакого существенного различия в использовании обезболивания среди женщин с вагинальным или сублингвальным введением мизопростола.
Исследования, проведенные различными центрами, объединенные в публикации G. Penney [21], показывают широкие вариации в выборе средств для аналгезии, но в целом около 75% женщин использовали наркотические анальгетики в день приема простагландина. Режимом, включающим 325-500 мг ацетаминофена с 10 мг дигидрокодеина или 30 мг кодеина, по утверждению авторов, уже воспользовались тысячи женщин без видимых проблем.
В клинических руководствах указывается, что около 70% женщин, как правило, получают, по крайней мере, один их ненаркотических препаратов (чаще всего ацетаминофен) для купирования боли в животе и 30% - наркотические обезболивающие (обычно ацетаминофен с гидрокодоном, кодеином или оксикодоном) для купирования сильной боли [8, 19].
M. Backman и соавт. [7] изучили предпочтения в выборе обезболивающих средств в двух клиниках, где были найдены значительные различия. Так, в одной клинике в основном использовали ацетоминофен и декстропропоксифен в начале процедуры, а в другой - назначали преимущественно суппозитории с диклофенаком. Дополнительное использование опиатов потребовалось у 42% пациенток в первом учреждении и только у 8% - во втором.
E. Jackson и N. Kapp [13] провели метаанализ 363 статей. Неоднородность имеющихся данных ограничивает сравнение. 4 исследования, проведенные у женщин с беременностью менее 8 полных недель, обнаружили, что профилактическое назначение обезболивающих средств не снижает боль, в то время как после появления спазмов наиболее эффективными оказались НПВС, которые уменьшали боли и использовались для последующего обезболивания.
Ибупрофен оказался статистически значимо более эффективным для облегчения боли при медикаментозном аборте по сравнению с ацетаминофеном в исследовании A. Livshits и соавт. [16].
Авторы сообщают, что выявлено существенное различие между ибупрофеном и плацебо с точки зрения потребности в дополнительном обезболивании. Среди женщин, которые получали ибупрофен, 62% пациентов не требуют дополнительного обезболивания по сравнению с 22% в группе, получавшей плацебо.
Средние уровни боли через час после приема мизопростола были оценены в 5,4 балла в группе плацебо и 4,0 -в группе ибупрофена.
Авторы отмечают, что эти уровни боли были значительно ниже, чем те, что они видели в своей предшествующей работе (когда ибупрофен вводился превентивно) по сравнению с введением при появлении боли.
Преимущество ибупрофена по сравнению с плацебо было определено по значительно более низкой потребности в дополнительном обезболивании: 11 из 29 (38%) по сравнению с 25 из 32 (78%) соответственно. При этом было показано, что среди женщин в группе, получавшей НПВС, требуется значительно меньше опиатов (р=0,042) [11].
Применение дротаверина в исследованиях на фоне МА в литературе отражено недостаточно. Чаще встречаются сообщения о его использовании при дисменорее. Так, в недавнем многоцентровом сравнительном двойном слепом исследовании DOROTA [9] у 323 женщин с дисменореей, сопровождающейся сильными или умеренными болями, изучали эффективность дротаверина в дозе 240 мг/сут и ибупрофена в дозе 1200 мг/сут (в три приема - по 1 табл. 3 раза в день) в течение 3 дней менструального цикла. Выраженность боли оценивалась на уровне 4 баллов (по 4-балльной системе). Суммарное снижение выраженности боли за 6-часовой период достоверно не различалось в группах: -1,2±1,18 на фоне приема дротаверина и -1,7±0,99 - на фоне приема ибупрофена, хотя доля пациенток с хорошим эффектом была большей на фоне приема ибупрофена (68 против 42%).
Клинические рекомендации по обезболиванию при медикаментозном аборте, основанные на доказательствах
■ Во время медикаментозного аборта женщинам необходимо предлагать обезболивающие средства.
■ Все женщины должны быть обеспечены инструкциями по применению обезболивающих препаратов и рецептами для их приобретения.
■ Наиболее эффективный режим для контроля над болью при медикаментозном аборте не установлен.
■ Общая стратегия по обезболиванию состоит в консультировании женщин по использованию НПВС и наркотических анальгетиков, которые следует начинать принимать при появлении боли и чередовать два средства, если женщина продолжает испытывать боль.
■ Ацетаминофен (в моноварианте при приеме внутрь) не показал более высокой эффективности по сравнению с плацебо и не рекомендуется для обезболивания при МА.
■ НПВС (такие как ибупрофен, диклофенак) являются более эффективными, чем ацетаминофен, когда они принимаются с началом боли, и не снижают эффективность МА.
■ При недостаточном эффекте возможно повторное применение препаратов через 3-4 ч в тех же дозировках с учетом суточных доз.
■ Наркотические анальгетики являются еще одним вариантом для устранения боли, хотя оптимальный препарат, доза и сроки введения не установлены.
■ Некоторым женщинам может потребоваться дополнительное наркотическое обезболивание, особенно при больших сроках беременности.
■ Другие стратегии управления боли, которые могут помочь женщинам перенести медикаментозный аборт, -качественное консультирование, благоприятная среда и применение грелки на низ живота.
■ Психологическая поддержка медицинского персонала и музыка также могут быть полезными для уменьшения боли при медикаментозном аборте.
Таким образом, для обезболивания при МА рекомендуется применять две группы анальгетиков - НПВС и опиоидные анальгетики (табл. 1).
Возможно сочетание этих 2 групп обезболивающих в составе комбинированных препаратов (табл. 2).
Особенности строения шейки матки (у нерожавших женщин и у женщин с врожденными или приобретенными деформациями шейки матки) являются причиной болей спастического характера, а также могут привести к замедленной эвакуации детрита из полости матки и/или формированию гематометры из-за недостаточного раскрытия или быстрого сокращения внутреннего зева шейки матки.
В связи с этим целесообразным представляется применение спазмолитиков [1, 3].
Спазмолитический эффект обеспечивается вмешательством в механизм сокращения мышц. Спазмолитики купируют приступ спастической боли благодаря воздействию или непосредственно на клетки гладкой мускулатуры, или блокируя идущие к ним нервные импульсы. По выраженности и продолжительности спазмолитического действия дротаверин превосходит папаверин, поэтому следует отдавать предпочтение препаратам, содержащим дротаверин, которые представлены в табл. 3.
Благодаря синергизму парацетамола и дротаверина препарат Юниспаз Н быстро - в течение 15-20 мин - устраняет спастическую боль при малых и средних дозах (12 табл. на прием).
При использовании препаратов, содержащих только дротаверин (монопрепараты), в стандартных дозах (40 мг) наблюдается слабый обезболивающий эффект, поэтому для достижения эффекта требуются более высокие дозы (80, 160 мг).
Комбинированные препараты, содержащие ацетаминофен и дротаверин (Юниспаз Н), имеют более высокий эффект при дозе 40 мг вследствие взаимного усиления действия входящих в их состав веществ, что снижает необходимость повторного приема до 2 таблеток в день.
Комбинированные и монопрепараты с метамизолом натрия (анальгином) не рекомендуется использовать, так как это лекарственное средство запрещено в Европе (вызывает лейкопению, агранулоцитоз, усиливает кровотечение, обладает нефротоксичностью). Ацетаминофен вместо метамизола широко используется в мире и не усиливает кровотечения.
Комбинированные и монопрепараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту (аспирин), не рекомендуется использовать во время проведения МА, так как ацетилсалициловая кислота оказывает влияние на свертывающую систему крови и может привести к увеличению объема кровопотери и ее продолжительности.
Противопоказания для приема анальгетиков, содержащих НПВС: эрозивно-язвенные заболевания органов желудочно-кишечного тракта в стадии обострения (в том числе язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит); воспалительные заболевания кишечника; нарушения свертываемости крови (в том числе гипокоагуляция), геморрагические диатезы; гиперчувствительность к компонентам препарата.
Побочные эффекты при употреблении наркотических обезболивающих средств могут включать головокружение, седативный эффект, тошноту и рвоту.
Взаимодействие лекарств. Следует обратить внимание на взаимодействие лекарств, если пациентка принимает какие-либо средства для лечения сопутствующих заболеваний, указанных в инструкции.
Особенности консультирования перед абортом по вопросу боли и обезболивания
Пациентка должна быть информирована до начала проведения процедуры медикаментозного прерывания беременности о следующем:
■ возможности появления боли, иногда сильной;
■ о том, как она может оценить интенсивность боли, и методах ее купирования;
■ о препаратах, которые она может принимать самостоятельно, их разовых дозах и интервалах между приемом повторных доз, максимальных суточных дозах;
■ о потенциальных рисках для здоровья, связанных с сильной болью, и сроках обращения к врачу.
Потенциальные риски для здоровья, связанные с сильной болью во время медикаментозного аборта
Постоянная или периодическая боль в животе и кровотечение могут быть связаны с неполным медикаментозным абортом, инфекцией и сепсисом, внематочной беременностью.
Острая боль в животе может быть симптомом интеркуррентного заболевания (энтероколит, острый аппендицит, почечная колика и т.д.).
Пациенты с интенсивными, длительными, нарастающими болями в животе, которые не уменьшаются при применении обезболивающих препаратов, включая наркотические анальгетики, и сохраняются дольше чем 4-6 ч после приема мизопростола, должны срочно обратиться к своему врачу или в отделение скорой помощи.
Если через 24 ч после приема мизопростола пациентка ощущает боль в животе, которая сопровождается слабостью, недомоганием, дискомфортом, тошнотой, рвотой, диареей или хотя бы одним из этих симптомов, с повышением температуры тела выше 37 °С или без, то она должна немедленно обратиться за медицинской помощью.
Заключение
Обеспечение и повышение комфорта для женщин во время проведения медикаментозного аборта, по мнению E.G. Raymond и соавт. [22], являются необходимым условием успешного завершения процедуры прерывания беременности и удовлетворенности медицинской помощью.
В настоящее время вопрос об эффективном обезболивании при МА решен не полностью: наиболее эффективный режим для контроля над болью не установлен и научный поиск в этом направлении продолжается [23, 25].
Поэтому с точки зрения доказательной медицины имеющиеся в литературе рекомендации для практического использования пока не отличаются высоким уровнем, и клиницисты должны руководствоваться как доступными научными данными, так и собственным практическим опытом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Агеева М.И., Астахова Т.М., Баранов И.И., Горданова Ж.Р. и др. Аборт в I триместре беременности / под ред. В.Н. Прилепской, А.А. Куземина. М., 2010.
2. Афонин А.В., Драпкина О.М., Колбин А.С. и др. Клинико-экономический анализ спазмолитиков для купирования абдоминальной боли, вызванной спазмом кишки // РМЖ. 2010. № 18 (13). С. 845-849.
3. Медикаментозное прерывание беременности в первом триместре. Клинический протокол (РОАГ) // Акуш. и ги. 2015. № 8 (спецвыпуск). 19 с.
4. Леонова М.В., Шишкина Т.И., Белоусов Ю.Б. Новая лекарственная форма но-шпа форте в клинической практике // Фарматека. 2001. № 12. С. 20-21.
5. Abuabara K., Blum J., Bracken H. Gynuity Health Projects. Providing Medical Abortion in Low-resource Settings: An Introductory Guidebook. 2nd ed. Gynuity Health Projects. [Online] December 2009. URL: http://gynuity.org/ (Cited: June 24, 2011)
6. Avraham S., Gat I., Duvdevani N.-R. et al. Pre-emptive effect of ibuprofen versus placebo on pain relief and success rates of medical abortion: a double-blind, randomized, controlled study // Fertil. Steril. 2012. Vol. 97, N 3. P. 612-615.
7. Backman M., Hagman L., Lendahls L. Pain relief in induced abortion - considerable differences between hospital departments // Lakartidningen. 2002. Vol. 99, N 16. P. 1825-1827.
8. Creinin M.D. Current Medical Abortion Care, Current Women's Health Reports, 3(6): 461-9. NCBI, PubMed. [Online] December 3, 2003. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/. (Cited: September 8, 2011)
9. Debski R., Niemiec T., Mazurec M., Debska M. Comparative efficacy and tolerability of drotaverine 80 mg and ibuprofen 400 mg in patients with primary dysmenorrheal - protocol DOROTA // Ginekol. Pol. 2007. Vol. 78. P. 933-938.
10. De Nonno L.J., Westhoff C., Fielding S., Schaff E. Timing of pain and bleeding after mifepristone-induced abortion // Contraception. 2000. Vol. 62, N 6. P. 305-309.
11. Fiala C., Swahn M.L., Stephansson O. et al. The effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on medical abortion with mifepristone and misoprostol at 13-22 weeks gestation // Hum. Reprod. 2005. Vol. 20, N 11. P. 3072-3077.
12. Hamoda H., Ashok P.W., Flett G.M., Templeton A. Analgesia requirements and predictors of analgesia use for women undergoing medical abortion up to 22 weeks of gestation // BJOG. 2004. Vol. 111. P. 996-1000.
13. Jackson E., Kapp N. Pain control in first-trimester and second-trimester medical termination of pregnancy: a systematic review // Contraception. 2011. Vol. 83, N 2. P. 116-126.
14. Ipas. Medical Abortion Study Guide. 2nd ed. / ed. K.L. Turner. Chapel Hill, NC : Ipas, 2013. 110 р.
15. IPPF. Vekemans, Marcel. First trimester abortion guidelines and protocols. Surgical and medical procedures. International Planned Parenthood Federation. [Online] September 2008. URL: www.ippf.org/ (Cited: May 25, 2011)
16. Livshits A., Machtinger R., David L.B. et al. Ibuprofen and paracetamol for pain relief during medical abortion: a double-blind randomized controlled study // Fertil. Steril. 2009. Vol. 91, N 5. P. 18771880.
17. Maklari L., Tury P. NO-SPA® in the oxyological practice for the treatment of abdominal spastic conditions and acute cardiovascular cases // Ther. Hung. 1989. Special Issue. P. 3-20.
18. Maklari L., Tury P. Дротаверин (но-шпа) в практике скорой помощи // Клин. фармакол. и тер. 1999. № 2. С. 48-49.
19. National Abortion Federation. Patient Counseling in Medical Abortion. Early Options, A Provider's Guide to Medical Abortion. [Online] 2010. URL: http://www.prochoice.org/ (Cited: September 8, 2011).
20. Niinimaki M., Suhonen S., Mentula M. et al. Comparison of rates of adverse events in adolescent and adult women undergoing medical abortion: population register based study // BMJ. 2011. Vol. 342. P. d2111.
21. Penney G. Treatment of pain during medical abortion // Contraception. 2006. Vol. 74, N 1. P. 45-47.
22. Raymond E.G., Shannon C., Weaver M.A., Winikoff B. First-trimester medical abortion with mifepristone 200 mg and misoprostol: A systematic review // Contraception. 2013. Vol. 87, N 1. P. 26-37.
23. Renner R.M., Jensen J.T., Nichols M.D., Edelman A. Pain control in first trimester surgical abortion // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Issue 2: CD006712.
24. Rorbye C., Norgaard M., Nilas L. Medical versus surgical abortion: comparing satisfaction and potential confounders in a partly randomized study // Hum. Reprod. Vol. 20, N 3. P. 834-838. Epub. 2004 Dec 23. NCBI, PubMed. [Online] March 2005. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ (Cited: September 26, 2011).
25. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). The Care of Women Requesting Induced Abortion. London: RCOG, 2011 Nov. 130 p. (Evidence-based Clinical Guideline; no. 7). URL: http://www.guideline.gov/.
26. Safe abortion: technical and policy guidance for health systems Second edition Share Print. World Health Organization, Department of Reproductive Health and Research. WHO, 2012. URL: http://www.who.int/.
27. Shannon C., Wiebe E., Jacot F. et al. Regimens of misoprostol with mifepristone for early medical abortion: a randomised trial // BJOG. 2006. Vol. 113, N 6. P. 621-628.
28. Wiebe E.R. Pain control in medical abortion // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2001. Vol. 74. P. 275-280.
29. Westhoff C., Dasmahapatra R., Winikoff B., Clarke S. Predictors of analgesia use during supervised medical abortion // Contraception. 2000(а). Vol. 61. P. 225-229.
30. Westhoff C., Dasmahapatra R., Schaff E. Analgesia during at-home use of misoprostol as part of a medical abortion regimen // Contraception. 2000 (b). Vol. 62. P. 311-314.