Миома матки является одним из самых распространенных доброкачественных заболеваний женских половых органов [1-3]. По данным ФГБУ "НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова" (2013 г.), по поводу миомы матки выполняется до 50-70% оперативных вмешательств в гинекологических стационарах России, причем 60,9-95,5% из них приходится на радикальные операции, в том числе и в репродуктивном возрасте (24,0-26,8%). Миома матки - причина 60% из 600 000 гистерэктомий, выполняемых ежегодно в США [4, 5].
Патогенез роста миоматозных узлов до конца не изучен и до сегодняшнего дня остается спорным и неоднозначным. Половые стероиды, являясь физиологическими регуляторами клеточной пролиферации миометрия, играют ключевую роль в патогенезе развития лейомиомы.
Обычно заболевание диагностируется у 20-25% женщин репродуктивного [6, 7], у более 60% женщин пременопаузального возраста; основными клиническими проявлениями являются маточные кровотечения и тазовые боли. Также опухоль может быть причиной бесплодия и осложнений беременности. Миомы способны имитировать или маскировать злокачественные опухоли.
Хирургическое лечение до сих пор является основным методом лечения миомы, чаще всего применяются миомэктомия или экстирпация матки, в зависимости от возраста и репродуктивного статуса пациентки. Медикаментозная терапия на сегодняшний день применяется в качестве симптоматической терапии миом небольших размеров.
Поиск новых альтернативных методов лечения миомы матки, не снижающих фертильность женщин, очень актуален. Влияние на функцию яичников и эндометрия различных методов лечения миомы матки до сих пор неоднозначно.
Консервативное лечение приемлемо и достаточно эффективно в любом возрасте до наступления менопаузы, но особенно в репродуктивном периоде. Оно должно быть комплексным и направленным на различные звенья патологического процесса с учетом выявленных нарушений. На всех этапах наблюдения и лечения больных с миомой матки необходимо соблюдение максимальной онкологической настороженности [8, 9].
Существует 2 нехирургических метода лечения миомы матки: гормональное [контрацептивы - пероральные или внутриматочные устройства, прогестины, даназол, ингибиторы ароматазы, аналоги гонадотропин-рилизинггормона (а-ГнРГ), аналоги мифепристона] и негормональное, для кратковременного облегчения симптомов - нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или антифибринолитики [10-12].
В связи с вышесказанным о медикаментозном лечении миомы матки исследования в этом направлении продолжаются. Улипристала ацетат (УА) является первым в своем классе пероральным селективным модулятором прогестероновых рецепторов (СМПР). Они обратимо блокируют прогестероновые рецепторы в тканях-мишенях. Согласно представленным публикациям в "New England Journal of Medicine", прием этого препарата 1 раз в день в течение 12 нед (в сравнении с инъекциями а-ГнРГ) способствовал остановке маточного кровотечения, коррекции анемии и уменьшению объема миомы. УА улучшает качество жизни и не оказывает кастрационных побочных эффектов в отличие от а-ГнРГ [2, 3, 11, 13-15].
Целью исследования была оптимизация тактики ведения пациенток с миомой матки с использованием в качестве предоперационной подготовки СМПР (УА).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В наше исследование были включены больные с миомой матки, которые находились на стационарном лечении с 2011 г. по 2014 г. в гинекологическом отделении ГКБ № 50 г. Москвы, являющейся клинической базой кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФДПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. Нами проведен анализ комплексного обследования и лечения 215 пациенток с миомой матки, находящихся в позднем репродуктивном периоде. В исследуемую группу вошли 60 женщин с симптомной миомой матки (с циклическими или ациклическими кровянистыми выделениями из половых путей, с постгеморрагической анемией и симптомами сдавления соседних органов), получивших гормональную терапию в предоперационный период. 30 пациенток получали 13-недельное лечение СМПР (УА) в суточной дозе 5 мг (1-я группа), 30 женщин - а-ГнРГ (бусерелина ацетат) в дозе 3,75 мг внутримышечно 3 раза с интервалами в 28 дней (2-я группа).
Контрольную группу составили пациентки, которые предпочли оперативное лечение без предварительной консервативной терапии. Возраст всех обследуемых женщин варьировал от 35 до 45 лет. Диагноз миомы матки был подтвержден у всех пациенток гистологически.
У всех 215 пациенток оценивали анамнестические данные, выявляли факторы риска развития миомы матки, учитывали клинико-анатомические данные, проводили гинекологический осмотр, выполняли клинико-лабораторные обследования, ультразвуковое исследование малого таза. Пациенткам, получившим гормональную терапию перед оперативным лечением, проводили раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки под контролем гистероскопии для исключения гиперпластических процессов эндометрия. Впоследствии всем пациенткам было проведено оперативное лечение в соответствии с показаниями и в необходимом объеме.
Объем оперативного вмешательства выбирался в зависимости от возраста пациентки, заинтересованности в репродуктивной функции, количества и локализации миоматозных узлов, а также в соответствии с информированным согласием пациентки на выполнение оптимального объема и хирургического доступа операции.
В ходе операции производили забор материала для комплексного гистологического и иммуногистохимического исследований.
Критерии оценки эффективности включали характер кровотечения, изменение размеров матки и миоматозных узлов по сравнению с исходными показателями (на основании данных УЗИ, проводившегося 1 раз в 4 нед, и данных МРТ органов малого таза, полученных до начала лечения и по его окончании), также оценивали симптомы миомы матки и качество жизни до и после проводимой терапии. Уровни гемоглобина и гематокрита измерялись при каждом визите. Критерии оценки эффективности оценивали каждые 4 нед.
Маточные кровотечения оценивали с помощью Графической шкалы оценки менструальной кровопотери (Pictorial Bloodloss Assessment Chart - PBAC) [16, 17].
Критерием оценки безопасности являлось доказательство превосходства профиля побочных эффектов УА по сравнению с бусерелина ацетатом в отношении сывороточных уровней эстрадиола на 13-й неделе и доли пациенток с умеренными или выраженными "приливами" в ходе лечения. Частоту и тяжесть неблагоприятных явлений, по данным спонтанных сообщений или выявленных с помощью общих вопросов, регистрировались в специальных формах при каждом визите.
Толщину эндометрия и яичники оценивали с помощью УЗИ перед началом лечения, а также на 5-й, 9-й и 12-й неделях.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При анализе анамнестических данных нами были выявлены неблагоприятные факторы, вызывающие опухолевый рост. Наиболее частые из них: хронические воспалительные заболевания органов малого таза (в 30% наблюдений), отсутствие родов и лактации в анамнезе (в 12% наблюдений), указание на аборты в анамнезе (в 16% наблюдений), наличие образования кист и кистом яичников (в 12% наблюдений).
Проанализировав полученные данные, согласующиеся с уже имеющимися в литературе, можно говорить, что основной жалобой у пациенток с миомой матки являются циклические и ациклические кровотечения (80%), которые приводят к развитию постгеморрагической анемии различной степени тяжести. Также больные отмечали наличие болевого синдрома в малом тазу, который мы оценивали по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). По этому показателю все пациентки были разделены на 2 группы: с болевым синдромом до 5 баллов по ВАШ (35%) и болевым синдромом более 5 баллов по ВАШ (65%) (рис. 1).
&hide_Cookie=yes)
В зависимости от периода выявления миомы матки до проводимого лечения пациентки были разделены на 2 группы: 1-я группа - до 5 лет (46 случаев, что составило 21,4%), 2-я группа - более 5 лет (169 случаев, что составило 78,6%).
Среди всех обследованных пациенток только 20 женщин (9,3%) отметили использование комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в течение жизни, и 3 случая постановки внутриматочной рилизинг-системы Мирена в качестве стабилизации размеров миоматозного узла.
В ходе гинекологического исследования размеры матки обследованных больных колебались от нормальных до размеров, соответствующих 16 нед беременности. Небольшое увеличение матки, соответствующее 5-7-недельной беременности, выявлено у 74 (34,4%), 8-12-недельной беременности - у 97 (45,1%) и более 12-16-недельной - у 44 (20,5%) больных миомой матки.
Количество баллов по шкале РВАС за 4 нед вычисляли суммированием ежедневных значений РВАС в течение 28 дней. Меноррагия определялась как количество баллов по шкале РВАС >100. Среднее значение РВАС в группе УА составило 355, а в группе а-ГнРГ - 414. Уровень гемоглобина у женщин 1-й группы был ниже нормы и составил 92,5± 12,8 г/л; во второй группе - 102±12,5 г/л.
По результатам проведенного исследования обе схемы предоперационного гормонального лечения способствовали уменьшению размеров наиболее крупных миоматозных узлов, на 13-й неделе в среднем уменьшение составило 23,9% в группе получавших 5 мг УА, и 11,25% - в группе получавших бусерелина ацетат (рис. 2). Диапазон изменения размеров самых крупных узлов в группе УА составил 8-68%.
Аменорея была быстрее индуцирована у пациенток, получавших УА, по сравнению с теми, кто получал бусерелина ацетат. Аменорея наступает в среднем в течение 6 дней при приеме УА и в течение 28 дней - при приеме а-ГнРГ (рис. 3).
&hide_Cookie=yes)
Доля пациенток, у которых на 12-й неделе был достигнут контроль над маточными кровотечениями (количество баллов по шкале РВАС <75 в течение предшествующих 4 нед), составила 98% в группе пациенток, получавших 5 мг УА, и 79% - в группе пациенток, получавших бусерелина ацетат (рис. 4).
Менструации возобновились в среднем на 28-й день после окончания лечения в группе УА и через 45 дней в группе бусерелина ацетата.
По завершении 12-недельной терапии СМПР целесообразно рекомендовать оперативное лечение после наступления естественного менструального цикла.
В обеих группах были продемонстрированы аналогичные улучшения показателей боли, а также уровня гемоглобина. Коррекция анемии через 3 мес (Hb >120 г/л) при приеме УА - 93,3%, при приеме а-ГнРГ - 62,5%.
После дообследования всем женщинам было проведено оперативное лечение. Анализ данных, полученных в ходе нашего исследования, показывает, что наиболее частым показанием к оперативному лечению служили: повторяющиеся циклические и ациклические кровотечения, приводившие к различной степени тяжести анемии (80%), стойкий болевой синдром (55%), нарушение функции соседних с маткой органов (16%).
Анализируя продолжительность лапароскопических операций в группах пациенток, прошедших предоперационное гормональное лечение, мы обнаружили, что длительность операции в 1-й группе, получавших УА, составила от 60 до 125 мин, средняя длительность хирургического вмешательства была равна 85,35±12,75 мин. Во 2-й группе, получавших а-ГнРГ, длительность операции находилась в пределах 70-135 мин и в среднем составляла 88,5±18,4 мин. В 1-й группе была отмечена тенденция к снижению продолжительности операции по сравнению со 2-й группой (р>0,05).
Масса удаленного макропрепарата в 1-й группе колебалась от 460 до 1650 г и в среднем была равна 750,65±215,55г; во 2-й группе - от 435 до 1950 г, а среднее значение массы составляло 855,25±315,45 г.
Статистический анализ показал, что объем кровопотери в ходе лапароскопических операций достоверно значимо отличался у пациенток, прошедших гормональную предоперационную терапию УА, от показателей у пациенток 2-й группы с терапией а-ГнРГ. Средняя кровопотеря во время операции в группе УА составила 135,45±25,25 мл.
Во время лапароскопических миомэктомий в 26 случаях использовали противоспаечный барьер Intercoat.
Средний койко-день пребывания пациентки в стационаре составил 3,5 дня при использовании СМПР.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анализируя наши данные, можно заключить, что УА позволяет лучше подготовить пациентку к операции, создает условия для проведения органосохраняющих операций, минимизируя объем оперативного вмешательства.
Улучшается обзор во время операции вследствие уменьшения кровотечения, что способствует сокращению продолжительности операции.
Также нами не выявлено никаких трудностей с определением плоскости вылущивания миоматозных узлов в ходе хирургического вмешательства. Техника стандартной миомэктомии заключается в иссечении псеводкапсулы миомы, выделении миоматозного узла и ушивании ткани матки. Поэтому для хирурга большое значение имеет точное определение плоскости вылущивания и псевдокапсулы.
При предоперационном лечении а-ГнРГ возникли небольшие трудности с определением плоскости вылущивания. Вследствие устранения действия эстрогенов окружающие матку ткани, капсула и миоматозные узлы сморщиваются, и поэтому при вылущивании возникают трудности, чего мы не обнаружили в случаях с применением УА, где капсула остается интактной и не изменяется ткань матки, поэтому и не возникает трудностей при удалении миомы после данного лечения.
Узлы миомы во время операции после терапии СМПР макроскопически выглядят "жидкими" (мягкими), с четкой капсулой в отличие от узлов после терапии а-ГнРГ - плотных, без четких границ с окружающим миометрием.
Наши данные согласуются с результатами ряда авторов, которые также отмечали, что при предоперационном лечении а-ГнРГ возникали большие трудности с определением плоскости вылущивания. В исследованиях некоторых авторов сообщалось, что при проведении предоперационного лечения а-ГнРГ выделение миомы напоминает "очищение от кожуры засохшего апельсина" [2, 7, 18, 19].
Также весьма важно отметить, что исходя из того, что самыми частыми жалобами данной группы пациенток являются нарушения менструального цикла и постгеморрагическая анемия, предоперационная антианемическая терапия желательна для улучшения исходов лечения.
Предоперационное применение СМПР достоверно останавливает кровотечение как в экстренном, так и в плановом порядке от 3 до 6 дней, в течение 3 мес применения препарата. Предоперационная подготовка СМПР и а-ГнРГ способствует изменению доступа запланированной операции в сторону менее инвазивной, что позволяет улучшить хирургическое лечение.
Полученные данные о более благоприятном течении послеоперационного периода у больных после курса терапии УА согласуются со сведениями, имеющимися в литературе [20, 21].
В группах УА плазменные уровни эстрадиола поддерживались на уровне середины фолликулярного цик- ла, тогда как у пациенток в группе бусерелина ацетата в среднем отмечалось значительное уменьшение до постменопаузальных уровней. В соответствии с этим наблюдением умеренные и выраженные "приливы" возникали значительно реже при приеме УА по сравнению с бусерелина ацетатом. На 12-й неделе медиана уровня эстрадиола составила 64 пг/мл (234 пмоль/л) в группе получавших 5 мг УА, однако в группе получавших бусерелина ацетат произошло снижение до постменопаузальных уровней (25 пг на миллилитр [92 пмоль на литр]).
Доли пациенток, у которых отмечались умеренные или выраженные "приливы", составили 6,1% в группе получавших 5 мг УА и 41,6% - в группе получавших бусерелина ацетат.
Статистически значимые отличия между группой УА и группой бусерелина ацетата в отношении доли пациенток, которые предъявляли жалобы на другие неблагоприятные явления или прервали лечение в связи с неблагоприятными явлениями не выявлены.
В ходе лечения отмечалось транзиторное повышение средних уровней общего холестерина (более выраженное в группе бусерелина ацетата по сравнению с группой УА) (p>0,05). Статистически значимые межгрупповые отличия артериального давления и частоты сердечных сокращений на 13-й неделе не выявлены.
На 12-й неделе средняя толщина эндометрия составила 18 мм в группе получавших 5 мг УА и 5,1 мм - в группе получавших бусерелина ацетат (р<0,001) .
Проведенное нами исследование и последующий статистический анализ полученных данных продемонстрировали, что применение СМПР УА в дозировке 5 мг более эффективно, чем инъекции бусерелина ацетата 1 раз в месяц, у пациенток с симптомной миомой матки в качестве предоперационной подготовки.
В группе УА отмечался случай наиболее выраженного уменьшения размеров миоматозных узлов (68%).
Пациентка Б., 35 лет, в анамнезе у которой были 2 беременности (самопроизвольный выкидыш - 2; Б - 2; П - невынашивание). Размер матки - 48Ч72Ч34 мм, 2 интрамуральных узла - 38 и 25 мм. После лечения УА: размер матки 48Ч40Ч42 мм, узлы - 12 и 10 мм. В связи со значительным уменьшением размеров узла показаний для оперативного лечения не было. Далее пациентка по собственному желанию продолжила прием УА еще 3 мес.
После 6 мес терапии УА узлы по данным УЗИ органов малого таза - 11 и 8 мм.
Учитывая, что применение СМПР УА у женщин с нереализованной репродуктивной функцией приводит к значительному уменьшению размеров миомы, минимизируя объем проводимого оперативного лечения, снижая возможные интраоперационные риски и, в некоторых случаях, приводя к значительному уменьшению объема матки и узлов вплоть до отказа от хирургического вмешательства, приходим к выводу, что можно прекратить развитие заболевания, не прибегая к оперативному вмешательству. Применение СМПР может служить предпосылкой для дальнейшего консервативного терапевтического воздействия, тем самым увеличивая возможности пациентки на реализацию репродуктивных планов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Duhan N. Current and emerging treatments for uterine myoma - an update // Int. J. Womens Health. 2011. Vol. 3. P. 231-241.
2. Donnez J., Tatarchuk T.F., Bouchard P., Puscasiu L. et al. Ulipristal acetate versus placebo for fi broid treatment before surgery (PEARL I) // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366, N 5. P. 409-420.
3. Donnez J., Tomaszewski J., Vázquez F., Baró F. Et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids (PEARL II) // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366, N 5. P. 421-432.
4. Cardozo E.R., Clarc A.D., Banks N.K., Henne M.B. et al. Treestimated annual cost of uterine leiomyomatain the United States // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 206, N 3. P. 211-219.
5. AAGL Practice Report: Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Submucous Leiomyomas // J. Minim. Invasive Gynecol. 2012. Vol. 19. P. 152-171.
6. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндоскопия в гинекологии. М. : Медицина, 2000. С. 79-93/
7. Вихляева Е.М. Руководство по диагностики и лечению лейомиомы матки. М. : МЕДпресс-информ, 2004. 400 с.
8. Bulun S.E. Uterine fi broids // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. P. 1344-1355.
9. Horak P., Mara M., Dundr P., Kubinova K. et al. Effect of a Selective progesterone receptor modulator on induction of apoptosis in uterine fi broids in vivo // Int. J. Endocrinol. 2012. Article ID 436174, 6 p.
10. Carpenter Т.Т., Walker W.J. Pregnancy following uterine artery embolisation for symptomatic fi broids: a series of 26 completed pregnancies // BJOG. 2005. Vol. 112. P. 321-325.
11. Chabbert-Buffet N., Meduri G., Bouchard Ph., Spitz I.S. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications // Hum. Reprod Update. 2005. Vol. 11, N 3. P. 293-307.
12. Sinclair D.C., Mastroyannis A., Taylor H.S. Leiomyoma simultaneously impair endometrial BMP-2-mediated decidualization and anticoagulant expression through secretion of TGF-beta3 // Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. P. 412-421.
13. Agarwal S.K. Comparative effects of GnRH agonist therapy. Review of clinical studies and their implications // J. Reprod. Med. 1998. Vol. 43. P. 293-298.
14. McCarthy-Keith D.M., Armstrong A.Y. Innovations in uterine fi broid therapy // Therapy. 2011. Vol. 8, N 2. P. 189-200.
15. Klatsky P.C., Tran N.D., Caughey A.B., Fujimoto V.Y. Fibroids and reproductive outcomes: a systematic literature review from conception to delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 198. P. 357-366.
16. Stewart E.A., Rabinovici J., Tempany C.M. Clinical outcomes of focused ultrasound surgery for the treatment of uterine fi broids // Fertil. Steril. 2006. Vol. 85. P. 22-29.
17. Parker W.H. Etiology, symptomatology, and diagnosis of uterine myomas // Fertil. Steril. 2007. Vol. 87, N 4. P. 725-736.
18. Clinical Guideline 44. Heavy menstrual bleeding. National Collaborating Centre for Women’s and Children's Health. URL: http:// www.nice.org.uk
19. Al-Mahrizi S., Tulandi T. Treatment of uterine fi broids for abnormal uterine bleeding: myomectomy and uterine artery embolization. Text // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2007 Dec. Vol. 21, N 6. P. 995-1005.
20. Maruo T., Ohara N., Yoshida S. et al. Translational research with progesterone receptor modulator motivated by the use of levonorgestrel releasing intrauterine system // Contraception. 2010. Vol. 82, N 5. P. 435-441.
21. Sienera P., Arisio R., Decko A., Farina C. et al. Laparoscopic myomectomy: indications, surgical technique and complications // Hum. Reprod. 1997. Vol. 12. P. 1927-1930.
22. Spies J.B., Cooper J.M., Worthington-Kirsch R. et al. Outcome of uterine embolization and hysterectomy for leiomyomas: results of a multicentre study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 191. P. 22-31.
23. Hindley J., Gedroyc W.M.W., Regan L. et al. MRI guidance of focused ultrasound therapy of uterine fi broids: early results // AJR. Am. J. Roentgenol. 2004. Vol. 183, N 6. P. 1713-1719.