Эндометриоз
РезюмеСостояние проблемы. Эндометриоз - хроническое прогрессирующее эстрогензависимое заболевание, отличающееся высокой распространенностью, особенно среди женщин с тазовой болью (40-80 %) и бесплодием (25-80 %). Патогенез заболевания многофакторный, однако диссеминация эндометрия в эктопические области с последующим формированием эндометриоидных гетеротопий неоспорима. Доказана роль стволовых клеток в этом процессе. Выбор методов терапии эндометриоза широк, однако нет единого подхода и он определяется индивидуально, с учетом цели (лечение тазовой боли или бесплодия).
Цели: 1) установить роль стволовых клеток и ангиогенеза в патогенезе эндометриоза; 2) сравнить эффективность различных методов лечения эндометриоза; 3) представить анализ новых фармакологических методов терапии эндометриоза.
Материал и методы. Для формирования обзора предпринят анализ баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отобраны международные обзоры авторов за 2013-2014 гг., с наиболее крупными рандомизированными контролируемыми исследованиями в этой области.
Результаты. Лапароскопическое лечение эндометриоза и иссечение эндометриом ассоциируются с уменьшением болевого синдрома, и, следовательно, у определенного числа пациенток хирургический подход - метод выбора в лечении эндометриоза. Эндометриоз кишечника сопряжен с выраженным болевым синдромом и риском хирургических осложнений. Лекарственные препараты (агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, прогестагены, комбинированные оральные контрацептивы, андрогены, нестероидные противовоспалительные препараты и др.), применяемые в непрерывном режиме при различной локализации заболевания, эффективно контролируют болевой синдром, однако каждая группа препаратов имеет как преимущества, так и недостатки.
Заключение. Применение элаголикса может стать основой новой стратегии лечения, заключающейся в частичном подавлении эстрогенов. Необходимы дополнительные исследования этого препарата. Ингибирование ангиогенеза представляет новый многообещающий вариант терапии эндометриоза.
Эффекты сорафениба в отношении пролиферации, инвазии мезенхимальных стволовых клеток и активации HIF-1 позволяют увидеть в новом свете возможности использования этого класса препаратов.
Антиангиогенные препараты могут оказаться эффективными как самостоятельно, так и в комбинации с гормональной терапией, обеспечив более полный эффект от медикаментозного лечения эндометриоза.
Ключевые слова:тазовая боль, лечение эндометриоза, бесплодие, стволовые клетки, аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона, диеногест, комбинированные оральные контрацептивы, элаголикс, сорафениб
Акуш. и гин.: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 91-100.
Эндометриоз - хроническое прогрессирующее эстрогензависимое заболевание, широко распространенное среди женщин репродуктивного возраста. Распространенность эндометриоза в общей популяции достигает 10 % [1]. Среди женщин с бесплодием распространенность эндометриоза высока и составляет от 25 до 80 %, а среди женщин с тазовыми болями - от 40 до 80 %, по данным различных авторов [3, 5].
Женщины, страдающие эндометриозом, часто отмечают хронические тазовые боли, хотя их характер и степень тяжести различны и не коррелируют со стадией заболевания по результатам лапароскопии. Эта боль может проявляться в форме дисменореи (циклические боли, ассоциирующиеся с менструацией), диспареунии (боли во время или после полового акта) и тазовых или абдоминальных болей и значимо снижает качество жизни женщины в целом. Кроме того, у женщины могут иметь место циклические симптомы, связанные с эндометриозом внетазовой локализации. Гетерогенность болевого синдрома и вариабельность клинических проявлений (от тяжелой симптоматики до полностью бессимптомных форм) во многом обусловливают сложность диагностики эндометриоза. В результате диагноз "эндометриоз" часто ставится со значительным опозданием: средний промежуток времени от момента появления первых болевых симптомов до момента постановки диагноза превышает 9 лет [2]. Основной проблемой у женщин, страдающих эндометриозом, является риск рецидива. Частота рецидивирования симптомов эндометриоза составляет от 21,5 % через 2 года достигает 50 % через 5 лет после проведенного хирургического лечения [1].
Традиционно выделяют два различных состояния: внут ренний эндометриоз (аденомиоз), характеризующийся присутствием желез эндометрия и стромы в миометрии, и наружный, когда эндометриоидные гетеротопии располагаются в малом тазу или в органах, находящихся на достаточно большом расстоянии от первичного очага (например, в легких). Тазовый эндометриоз подразделяется на 3 клинические формы [5]: 1) имплантаты на поверхности (поверхностный эндометриоз); 2) кисты яичников, ограниченные эктопическим эндометрием (эндометриомы); 3) узелки из ткани эндометрия, смешанной с клетками жировой и соединительной ткани, располагающиеся глубоко под брюшиной (глубокий эндометриоз).
Эндометриоз кишечника характеризуется образованием эндометриоидных очагов, инфильтрирующих по меньшей мере собственную пластинку мышечного слоя кишки, что вызывает боли и разнообразные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарею, запоры, вздутие живота, отхождение слизи с каловыми массами, ректальные кровотечения) и симптомы, имитирующие синдром раздраженного кишечника [4]. Когда эндометриоидные узлы инфильтрируют стенку толстой или прямой кишки, вызывая стеноз просвета, могут присутствовать симптомы частичной кишечной непроходимости. Эндометриоидные очаги удаляют путем резекции; при этом хирургическое вмешательство, в значительной степени облегчающее болевой синдром и улучшающее качество жизни, ассоциированное с риском тяжелых осложнений (в частности повреждения мочеточника), необходимо для устранения симптомов и предотвращения риска кишечной непроходимости. У большинства пациенток колоректальные очаги не вызывают стеноза и целями лечения являются уменьшение болей, желудочно-кишечных симптомов и улучшение качества жизни, а не радикальное лечение заболевания.
Несмотря на то что эндометриоз - доброкачественное заболевание, он характеризуется некоторыми адаптационными свойствами раковых клеток, в частности нерегулируемой пролиферацией, инвазивностью и неоангиогенезом.
Возникновение и персистенция эндометриоидных очагов находятся в прямой зависимости от формирования новых кровеносных сосудов [5], поставляющих кислород и питательные вещества в эндометриоидные гетеротопии.
Патогенез эндометриоза
Хотя предложено несколько патогенетических гипотез, точный патогенез эндометриоза остается неясным.
В то же время очевидно, что эндометриоз развивается вследствие диссеминации эндометрия в эктопические области с последующим формированием комплексов эктопического эндометрия [1]. Предполагается, что присутствие этих эктопических очагов и приводит к возникновению симптомов, связанных с заболеванием.
Эктопическая ткань эндометриального происхождения состоит из железистого эпителия и стромы и характеризуется преобладанием доброкачественных характеристик в сочетании с особенностями (инвазия и неоангиогенез), делающими его сходным со злокачественными новообразованиями. Предложено множество теорий, объясняющих причины развития эндометриоза [5] в зависимости от вызывающих его развитие факторов: ретроградная менструация, генетическая предрасположенность, метаплазия перитонеальных клеток и нарушение иммунологического контроля.
Теория Сэмпсона - наиболее популярная и общепризнанная теория происхождения эндометриоза: предполагается, что эндометриоидные имплантаты возникают в результате ретроградного менструального заброса ткани эндометрия в брюшную полость через маточные трубы, что подтверждается обнаружением фрагментов эндометрия. Спонтанное развитие эндометриоза только у человека и приматов свидетельствует в пользу предположения о возможности поражения этим заболеванием только менструирующих видов. В то же время ретроградная менструация, вероятно, представляет собой очень частое явление, однако эндометриоз развивается лишь у части женщин, что косвенно указывает на роль других факторов его развития (иммунологических, генетических, нарушения биохимического состава среды в брюшной полости).
Кроме того, альтернативная теория эмбриональных зачатков предполагает, что эндометриоз может развиваться из мюллеровых клеток, рассеянных в брюшной полости, которые под воздействием определенных биохимических стимулов могут активизироваться и образовывать ткань эндометрия. Другая гипотеза, также позволяющая объяснить экстраперитонеальную локализацию заболевания, предполагает, что происхождение эндометриоидных оча- гов может быть связано с метаплазией перитонеальных клеток и дифференцировкой клеток мезотелия в эндометриальные клетки. Наконец выдвинуто предположение о том, что в диссеминации клеток эндометрия на большие расстояния могут играть роль кровеносные и лимфатические сосуды. В человеческом эндометрии содержится небольшая популяция клеток, обладающих функциональными свойствами стволовых клеток с соответствующими маркерами и функциональными характеристиками, на основании чего выдвинуто предположение об их роли в патогенезе эндометриоза. Стволовые клетки эндометрия в физиологических условиях подвергаются циклической ежемесячной регенерации после менструации. Эти клетки предположительно отвечают за пролиферацию и циклическую регенерацию ткани эндометрия после менструации. В соответствии с этой гипотезой эндометриоз может быть результатом миграции стволовых клеток эндометрия в брюшную полость, их пролиферации, перитонеальной инвазии и дифференцировки в клетки эндометрия в эктопических локализациях.
Регенерация эндометрия
На протяжении репродуктивной жизни женщины человеческий эндометрий подвергается приблизительно 400 циклам роста, дифференцировки, отторжения и регенерации. В функциональном отношении эндометрий состоит из двух слоев: наружного функционального и внутреннего базального.
Первый слой образован эпителиальными и стромальными клетками, формирующими железистые структуры. Ежемесячно его толщина увеличивается от 0,5-1 до 7-10 мм под влиянием циркулирующих эстрогенов и прогестерона, и он отторгается при каждой менструации. Во время менструации некоторое количество отторгшихся клеток эндометрия попадает в брюшную полость в результате ретроградного заброса. Этот феномен, вероятно, наблюдается чаще, чем считалось ранее [5], однако в большинстве случаев количество клеток, попадающих на брюшину, настолько мало, что местные иммунные реакции вызывают их разрушение и позволяют избежать дальнейших последствий.
Базальный слой в конце периода десквамации остается на поверхности миометрия, и после каждой менструации выступает в качестве комплекса стволовых клеток, восстанавливающих новый функциональный слой.
Высокие динамические характеристики и удивительная способность эндометрия к регенерации под влиянием эстрогенов связаны с присутствием в его базальном и функциональном слоях небольшой популяции взрослых стволовых клеток (СК) или клеток-предшественников, сходных с мезенхимальными стволовыми клетками (МСК), активно пролиферирующих и дифференцирующихся для формирования нового функционального слоя эндометрия после каждой менструации.
Стволовые клетки эндометрия
Стволовые клетки - недифференцированные клетки, характеризуются функциональной способностью к самообновлению или дифференцировке в клетки различных линий, обладают способностью к генерации идентичных дочерних клеток и пролиферируют, образуя пул. СК обнаруживаются на любой стадии эмбриогенеза и в большинстве тканей у взрослых. СК в тканях взрослого организма обычно предназначены для производства дифференцированных клеток в органах, где они располагаются и участвуют в гомеостазе, что отмечено в желудке, кишечнике, печени, простате и поджелудочной железе. МСК, обладающие стромальными характеристиками, обнаружены почти во всех органах, в особенно больших количествах присутствуют в костном мозге, пульпе зубов, синовиальной жидкости, жировой ткани и пуповинной крови. СК могут образовывать клетки-предшественники, которые далее дифференцируются и продолжают сохранять пролиферативную активность. Однако, превращаясь в более специализированные типы клеток и приобретая специфические поверхностные маркеры, они постепенно теряют способность к самообновлению.
G. Pittatore и соавт. (2013) сообщают, что первые доказательства присутствия СК в человеческом эндометрии были получены в 2004 г. Культивировали суспензии очищенных клеток, полученных из ткани матки человека, и выделили редкие эпителиальные (0,22 % всех клеток) и стромальные (1,25 % всех клеток) клетки с характеристиками СК. Клоногенность этих СК - способность одной клетки давать начало колонии при культивировании в условиях низкой плотности - подтверждена образованием двух типов клеточных колоний: крупных и мелких.
Стволовой характер клеток, выделенных из матки человека, подтвержден экспрессией факторов транскрипции, таких как Oct-4 (играет важнейшую роль в поддержании плюрипотентности) и c-Kit (CD117), рецептор тирозинкиназы, связывающийся с фактором СК. Эндометриальные МСК способны функционировать как плюрипотентные клетки и дифференцироваться в 4 различные линии мезенхимальных клеток при росте в специальной культуральной среде: миоциты (гладкомышечный альфа-актин и кальдесмон), остеоциты (экспрессирующие щелочную фосфатазу и рецептор паратиреоидного гормона I типа), адипоциты (с положительным тестом на липопротеинлипазу) и хондроциты (с положительной реакцией на коллаген II типа и окрашиванием альциановым синим).
Подтверждено, что СК располагаются преимущественно в базальном слое: в образцах эндометрия, собранных либо в пролиферативной, либо в секреторной фазе менструального цикла, а также в неактивном постменопаузальном эндометрии содержатся эпителиальные СК и МСК со сходной клоногенностью. Эти наблюдения говорят о том, что в ткани матки сохраняются СК взрослых организмов (клетки-предшественники), которые не изменяются в зависимости от фазы менструального цикла и продолжают существовать в постменопаузе в базальном слое эндометрия. Сходный профиль экспрессии генов в пременопаузальном и постменопаузальном базальном слое эндометрия указывает на то, что популяция эндометриальных СК располагается в базальном слое, играя ключевую роль в циклической регенерации эпителия и стромы эндометрия, которая происходит после каж- дой менструации. МСК обнаружены в функциональном слое и в менструальной крови, что указывает на их более широкую распространенность в эндометрии. Клеточные колонии с классическим фенотипом МСК выявлены после 15-дневного культивирования менструальной крови здоровой женщины in vitro [5]. Анализ состава белков в культуральной среде этих МСК обнаружил присутствие гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (PDGF-BB) и проангиогенных факторов, таких как ангиопоэтин 2 и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), - факторов, стимулирующих активный неоангиогенез, обеспечивающий питание эктопической клеточной колонии и закрепление нового эндометриоидного имплантата.
Фенотипический анализ МСК, полученных из человеческого эндометрия, показал, что они обладают некоторыми характеристиками, напоминающими свойства МСК из других тканей: в большом количестве экспрессируют ITGB1 (CD29), CD44, NT5E (CD73) и Thy1 (CD90). Приблизительно в 20 % эндометриальных СК обнаруживался эндоглин (CD105), однако не отмечалось присутствия молекулы адгезии тромбоцитов к эндотелиальным клеткам I типа (CD31), CD34 и рецептора белка тирозинфосфатазы типа С (CD45; табл. 1). Подобно МСК в других тканях, эндометриальные СК, по-видимому, представляют собой перициты и экспрессируют маркеры периваскулярных клеток, в частности рецептор тромбоцитарного фактора роста-бета (PDGF-β) и CD146.
СК могут играть роль в патогенезе эндометриоза на всех этапах: в стадии возникновения заболевания, при его персистенции после гормонального лечения и при рецидивировании. Ретроградная менструация считается крайне распространенным явлением, которое наблюдается в 90 % случаев. У женщин с большим количеством менструаций (в частности откладывающих материнство до 35-38 лет) риск ретроградной менструации выше. Предполагается, что у 10 % женщин СК и клетки-предшественники эндометрия, отторгнутые во время менструации, попадают в брюшную полость, где имплантируются, пролиферируют и формируют устойчивые эндометриоидные имплантаты. Кроме того, если у пациентки имеется определенная генетическая предрасположенность к недостаточности местных иммунных реакций, СК и клетки-предшественники эндометрия могут избежать апоптоза, в результате чего может начаться развитие тяжелого эндометриоза. Персистенция и/или рецидивирование эндометриоза могут быть обусловлены активностью СК. Часто хирургические и медикаментозные методы не позволяют радикально излечить заболевание. Вероятно, в некоторых случаях доступные на сегодняшний день методы лечения не приводят к разрушению всей ткани эндометриоза, либо в связи с тем, что не все ткани выявляются и удаляются во время оперативного вмешательства, либо потому, что не все клетки в эктопических имплантатах чувствительны к снижению уровня эстрогенов. В отличие от полностью дифференцированных клеток эндометрия, МСК нормальной ткани и эндометриоидных очагов характеризуются недоста- точной экспрессией рецепторов к эстрогенам, приобретаемым в процессе дифференцировки, и это приводит к тому, что их выживание и рост не зависят от эстрогенов. Потому длительное гипоэстрогенное состояние, индуцированное лекарственными препаратами, вызовет атрофию и гибель только дифференцированных клеток, но окажется неэффективным в отношении популяции СК, которые выживут, несмотря на лечение. Через несколько месяцев или лет продолжающаяся пролиферация этих СК, преодолевших сопротивление местной иммунной системы, может привести к регенерации эктопического эндометрия, что в конечном итоге приведет к возобновлению клинических проявлений заболевания.
Ангиогенез играет важнейшую роль в росте и инвазии солидных опухолей, а также в развитии других инвазивных заболеваний, таких как эндометриоз. Хорошо известно, что блокада кровоснабжения растущих имплантатов ведет к гипоксии тканей, остановке роста и некрозу.
VEGF - наиболее значимый ангиогенный фактор в развитии эндометриоза. Более 80 % кровеносных сосудов, присутствующих в ткани эндометриоидных очагов, не содержат перицитов и весьма чувствительны к воздействию VEGF. Повышенный уровень VEGF обнаруживается в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом и в эктопической ткани эндометрия. Кроме того, недавно полученные данные [5], основанные на непосредственном влиянии некоторых антиангиогенных препаратов на эндометриальные МСК, открывают новые аспекты механизма их действия, и, возможно, указывают на новый путь фармакотерапии эндометриоза. Использование антиангиогенных препаратов в лечении эндометриоза in vivo испытано в различных экспериментальных моделях на животных [5]. Несмотря на то что эти исследования in vivo не позволяют выявить непосредственное влияние этих препаратов на клетки эндотелия или эндометриальные СК и клетки-предшественники, их результаты выглядят многообещающими.
Методы лечения эндометриоза
Лечение может проводиться хирургическими методами и/или с использованием лекарственных препаратов, действие которых направлено на прекращение менструальных кровотечений или индукцию хронического гипоэстрогенного состояния, приводящего к атрофическим изменениям в эктопическом эндометрии. К сожалению, все доступные на сегодняшний день варианты лечения часто не позволяют полностью устранить заболевание, и после "светлого промежутка" разной продолжительности часто наступает рецидив [5].
Существуют различные варианты хирургических вмешательств, применяемые при эндометриозе (их выбор определяется в зависимости от того, является ли эндометриоз основной проблемой боли или бесплодия) [1]: лапароскопическая операция, хирургическое пересечение нервных путей, иссечение или аблация гетеротопий/эндометриом, послеоперационные барьеры для профилактики образования спаек, лапароскопическая коагуляция гелиевой плазмой. Главные их цели - удаление или со- кращение числа эктопических эндометриоидных имплантатов, восстановление нормальной анатомии, предотвращение прогрессирования заболевания и облегчение симптомов.
Несмотря на применение медикаментозных и хирургических методов, эффективное и хорошо переносимое лечение эндометриоза во многом остается неудовлеворенной медицинской потребностью [3]. Часто в качестве первой линии терапии используются комбинированные оральные контрацептивы (КОК), хотя они и не одобрены для лечения болей, связанных с эндометриозом. Многие женщины, получающие КОК, со временем перестают отмечать облегчение болевого синдрома, и им требуется терапия второй линии. Монотерапия прогестагенами может оказаться эффективной для уменьшения выраженности болей, связанных с эндометриозом, однако часто она ассоциирована с прорывными кровотечениями, изменениями настроения, прибавкой массы тела и болезненностью молочных желез. Применение обладающей доказанной эффективностью терапии второй линии при лечении болей, связанных с эндометриозом, часто ограничено ее нежелательными побочными эффектами. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) полностью подавляют выработку эстрогенов; таким образом, их длительному использованию препятствуют гипоэстрогенные эффекты, включая потерю минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Добавление гормональной терапии прикрытия к лечению аГнРГ обеспечивает ослабление гипоэстрогенных эффектов, однако по непонятным причинам такая терапия назначается лишь трети женщин, получающих аГнРГ [2]. Медикаментозная терапия может назначаться самостоятельно или служить дополнением к оперативному лечению, в зависимости от целей лечения.
При необходимости купирования болевого синдрома применяют как хирургическое лечение (все вышеперечисленные методы), так и медикаментозную терапию. Перечень используемых фармакологических агентов широк: КОК, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), аГнРГ, прогестагены (пероральный и внутриматочный пути применения), андрогены (даназол), ингибиторы ароматазы, антагонисты фактора некроза опухоли, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и альтернативные методы терапии (растительные препараты китайской традиционной медицины и пероральные добавки). Хирургическое удаление эндометриоидных очагов или медикаментозное подавление синтеза гормонов могут привести к уменьшению размеров эндометриоидного очага, что способствует уменьшению болевого синдрома.
Исследование U. Leone и соавт. (2014) по лечению симптомов, связанных с эндометриозом кишечника, показало эффективность дезогестреловых оральных контрацептивов и циклического комбинированного контрацептивного вагинального кольца. Уменьшение объема очагов, степень приверженности терапии и процент пациентов, нуждающихся в оперативном лечении, в группах были сходными.
При бесплодии, обусловленном наличием эндометриоза, лечебная тактика определяется необходимостью реализации фертильности. При подготовке к лечению бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий применяют как хирургическое вмешательство (лапароскопическая операция, иссечение или аблация гетеротопий/эндометриом), так и медикаментозную терапию. Удаление эндометриоидных очагов и медикаментозная терапия, направленная на уменьшение размеров очагов, могут увеличить шансы на зачатие. Для фармакотерапии эндометриоза, ассоциированного с бесплодием, используют аГнРГ, КОК, андрогены [1]. На первом этапе проводят медикаментозное подавление овуляции, затем индивидуально определяют продолжительность подготовки к применению ВРТ и переходят к контролируемой индукции суперовуляции в рамках протокола ЭКО.
У многих женщин современные методы медикаментозной терапии неэффективны, потому проводится хирургическое лечение, часто заключающееся в иссечении и/или аблации очагов эндометриоза. Даже после хирургического вмешательства, по данным пятилетнего наблюдения, рецидив болей наблюдается у 20-56 % пациенток, при этом высока вероятность формирования послеоперационных спаек [2]. Таким образом, существует необходимость в разработке безопасного, хорошо переносимого и эффективного долгосрочного лечения эндометриоза.
В связи с тем что эндометриоз - эстрогензависимое заболевание, большинство методов медикаментозной терапии направлено на подавление стимулирующего эффекта половых стероидов [2, 3].
Агонист ГнРГ - декапептид, синтезируемый и секретируемый гипоталамусом, регулирующий синтез и высвобождение гонадотропинов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) в аденогипофизе. аГнРГ отличаются от эндогенного ГнРГ тем, что в них заменены одна или несколько аминокислот; их действие осуществляется за счет подавления секреции гонадотропинов в гипофизе, что приводит к развитию гипоэстрогенного состояния. Они могут применяться парентерально или интраназально и используются при лечении рака простаты и молочной железы, эндометриоза и миомы матки, преждевременного полового созревания и неопухолевых яичниковых гиперандрогенных синдромов [3]. Эти препараты наиболее часто применяют для лечения тяжелого эндометриоза; к известным на сегодняшний день аГнРГ относят гонадорелин, леупролид, нафарелин, бусерелин и трипторелин. Хотя аГнРГ вызывают регресс эндометриоидных очагов и эффективно облегчают болевой синдром, их использование ассоциировано с частыми нежелательными эффектами, такими как приливы жара, головные боли и сухость влагалища, а длительное применение может сопровождаться потерей МПКТ. По этим причинам аГнРГ часто применяют в качестве терапии второй линии, когда лечение другими препаратами оказывается неэффективным, и может применяться не более 6 мес.
Практический интерес представляет II фаза клинических испытаний [2] элаголикса - непептидного антагониста ГнРГ короткого действия, который, в отличие от инъекционных аналогов ГнРГ, вызывает дозозависимое подавление секреции гипофизарных и яичниковых гор- монов у женщин: от частичного подавления при использовании менее высоких доз до полной супрессии при высоких дозах.
К прогестагенам относят все стероиды, имеющие прегнановую основу. Экзогенные или синтетические гормоны обычно именуются прогестагенами (норэтиндрон, дезогестрел, диеногест и линестренол). Прогестагены осуществляют свое действие при лечении эндометриоза на различных уровнях. Они реализуют антигонадотропный эффект, ингибируя функцию яичников, что приводит к относительной гипоэстрогении.
Непосредственно влияя на прогестероновые рецепторы в эндометрии, они вызывают децидуализацию и атрофию эндометриоидных очагов. Наконец, они уменьшают активность перитонеального воспаления.
Прогестагены не вызывают снижения уровня эстрадиола в той мере, как агонисты ГнРГ, и, следовательно, их применение не сопровождается возникновением выраженных гипоэстрогенных эффектов, кроме того, в отличие от аГнРГ они не оказывают значимого влияния на МПКТ. Наиболее распространенные побочные эффекты прогестагенов - акне и прибавка массы тела.
Прогестагены в настоящее время используют как препараты первой линии в терапии эндометриоза [3].
Среди антиангиогенных препаратов наиболее широким спектром мишеней, помимо VEGF, обладают ингибиторы тирозинкиназы. В последнее время внимание сосредоточено на сорафенибе (BAY 43-9006) - мультикиназном ингибиторе, воздействующем на киназы Raf, такие как RAF-1 и B-RAF, а также на рецепторы некоторых факторов роста [5]. Мишенями сорафениба являются, например, CD117 (c-Kit), рецептор VEGF II типа (VEGF-R2) и VEGF-R3, CD140 (рецептор тромбоцитарного фактора роста-бета), а также белок нисходящего каскада Raf-1 эзрин. Показано, что этот белок участвует в миграции стромальных клеток эндометрия у пациенток с эндометриозом. Лечение сорафенибом приводит к ингибированию повышенного фосфорилирования эзрина в эктопических МСК и, следовательно, он эффективен для ограничения усиленной миграции эктопических МСК. Кроме того, препарат вызывает ослабление усиленной пролиферации и высвобождения VEGF, наблюдаемых в эктопических МСК. Ингибирующее влияние сорафениба на пролиферативные и ангиогенные свойства эктопических МСК может объясняться его влиянием на тирозинкиназы, представляющие собой мишень действия сорафениба, например на CD-140. Этот механизм описан для линий опухолевых клеток, в которых ингибирование рецепторных сигнальных механизмов приводит к ослаблению цитокин-индуцированной пролиферации и транскрипционной активности HIF-1α. Установлено, что под действием сорафениба нарушается процесс активации HIF-1α в эндометриальных МСК.
Цели: 1) установить роль стволовых клеток и ангиогенеза в патогенезе эндометриоза; 2) сравнить эффективность различных методов лечения эндометриоза; 3) представить анализ новых фармакологических методов терапии эндометриоза.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Новые звенья патогенеза эндометриоза с участием СК освещены, основываясь на результатах зарубежных экспериментальных исследований in vivo.
Эффективность хирургических вмешательств и медикаментозных методов лечения, вспомогательная терапия при эндометриозе оценены на основании обзоров литературы.
143 пациенткам, согласившимся принять участие в исследовании U. Leone и соавт. (2014), проводилось лечение по одному из следующих вариантов: непрерывный пероральный прием дезогестрела 75 мкг/сут (Чарозетта, компания Organon, Рим, Италия; группа Д) или комбинированное циклическое контрацептивное влагалищное кольцо (Новаринг, 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела, компания Organon, Рим, Италия; группа Н) с 1-го по 21-й день менструального цикла. Выбор метода лечения основывался на предпочтении пациенток. Продолжительность терапии составила 12 мес.
В рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (РКИ) P. M. Diamond и соавт. (2014) с параллельными группами изучили безопасность и эффективность двух доз элаголикса (150 мг и 250 мг) при режиме применения один раз в сутки. Всего рандомизировано 155 женщин, 102 пациентки завершили исследование. Критерии включения: женщины в возрасте от 18 до 49 лет с диагнозом "эндометриоз", установленным при лапароскопии не менее чем за 8 лет до участия в данном исследовании. Показатели эффективности включали ежедневную оценку тазовых болей по 11-балльной числовой оценочной шкале и оценку дисменореи и неменструальных тазовых болей по 4-балльной шкале (0 баллов - боль отсутствует, 1 балл - боль небольшая, 2 - умеренная, 3 - сильная), модифицированной для ежедневной оценки дисменореи и неменструальных тазовых болей. Оценки проводились приблизительно в одно и то же время ежедневно с использованием электронного дневника, в котором отмечалось использование анальгетиков в связи с болями, обусловленными эндометриозом.
Наряду с этим проводилась оценка качества жизни с использованием основного опросника "Профиль состояния здоровья при эндометриозе".
ОТБОР И АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ
Для обзора современного состояния проблемы эндометриоза (новые знания о патогенезе заболевания и эффективности различных методов терапии) проведен анализ баз данных PubMed, EMBASE, MedLine, Cochrane и отобраны международные обзоры авторов за 2013-2014 гг. наиболее крупных РКИ в этой области, в том числе представлен анализ 17 систематических обзоров [1, 3] из библиотеки Cochrane, где описаны РКИ, сравнивающие применение прогестагенов и аГнРГ при лечении эндометриоза.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исследователями [1] не получены доказательства того, что предоперационное подавление секреции гормонов отличается от послеоперационного подавления по исходам боли. В отношении уменьшения выраженности болевого синдрома обзор демонстрирует, что у женщин, получающих аГнРГ, выше вероятность, в сравнении с женщинами, не получающими лечения (отношение рисков [ОР] = 3,93; 95 % доверительный интервал [ДИ] 1,37-11,28). Статистически значимых различий по частоте облегчения дисменореи между сравниваемыми группами не отмечено (ОР=0,98; 95 % ДИ 0,92-1,04).
В группе аГнРГ наблюдалось больше нежелательных явлений. Отмечено преимущество аГнРГ перед даназолом в отношении общего разрешения болевого синдрома (ОР=1,10; 95 % ДИ 1,01-1,21). Статистически значимых различий по показателям боли между группами, получавшими аГнРГ и левоноргестрел, не установлено.
Данные, касающиеся оптимальной дозировки или длительности лечения аГнРГ, ограничены. Получены доказательства значимого снижения частоты рецидивирования болезненных менструаций в группе пациенток, использовавших левоноргестрелвысвобождающую внутриматочную систему (ЛНГ-ВМС), в сравнении с группой выжидательного ведения (ОР=0,22; 95 % ДИ 0,08-0,60).
Применение прогестагенов ассоциировалось с большим количеством нежелательных явлений (акне и отеки) в сравнении с плацебо. Доказательств преимущества по субъективным или объективным исходам при применении дидрогестерона в сравнении с плацебо не получено. При сравнении депо-прогестагенов с другими методами лечения наблюдалось уменьшение выраженности симптомов в группе депо-прогестагенов. Однако в этой группе было выше и число нежелательных явлений. Исследователи [1] указали на отсутствие четких доказательств эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов (напроксена) в сравнении с плацебо, основываясь на данных контроля болевого синдрома, ассоциированного с эндометриозом (ОР=0,33; 95 % ДИ 0,61-17,69). В отношении нежелательных явлений не получено достаточных доказательств, которые бы позволили сделать какие-либо выводы по безопасности.
Не получено достоверных данных об эффективности аурикулярной акупунктуры в сравнении с китайской традиционной медициной (растительными препаратами) для уменьшения болевого синдрома при эндометриозе.
В отношении исходов для фертильности J. Brown и C. Farquhar (2014) обосновали преимущества лапароскопической операции в сравнении с диагностической лапароскопией: отмечено увеличение частоты случаев рождения живого ребенка и прогрессирующей беременности, а также увеличение частоты клинических беременностей по данным авторов. В то же время не получено доказательств различия по показателям эффективности между оперативным лечением и выжидательным ведением эндометриом. Установлено, что иссечение очагов эндометриоза сопровождается более высокой вероятностью наступления беременности, чем дренирование или аблация эндометриом.
При анализе применения аналогов ГнРГ и даназола отмечено, что эти вмешательства ассоциировались с повышенной частотой нежелательных эффектов в сравнении с группой плацебо, а применение депо-прогестагенов сопровождалось более высокой частотой нежелательных эффектов, нежели остальные методы лечения. Китайская традиционная медицина ассоциировалась с меньшей частотой нежелательных эффектов, нежели применение гестринона или даназола.
U. Leone и соавт. (2014) сообщают, что по результатам 12-месячного лечения пациенток с эндометриозом кишечника в группе Д доля удовлетворенных пациенток была выше (61,7 %), чем в группе Н (36,1 %; р=0,004). При рассмотрении только изменений желудочно-кишечных симптомов через 12 мес 50,0 % пациенток в группе Д и 31,3 % пациенток в группе Н сообщили об удовлетворенности результатом (р=0,037).
P. M. Diamond и соавт. (2014) сообщают, что среди пациенток, рандомизированных в группу лечения элаголиксом, чаще наблюдалось завершение обоих периодов исследования. Лечение элаголиксом на протяжении 24 нед способствовало уменьшению болей, связанных с эндометриозом. Однако не по всем параметрам боли была достигнута статистическая значимость в сравнении с плацебо.
ОБСУЖДЕНИЕ
У всех женщин из включенных в анализ обзоров [1] был подтвержденный диагноз эндометриоза. Однако в отношении многих вмешательств было слишком мало данных, для того чтобы делать окончательные выводы. Практически ни в одном исследовании, включенном в анализ лечения бесплодия, ассоциирующегося с эндометриозом, не приведены данные о частоте рождения живых детей.
Необходимо учитывать, что женщины с подтвержденным эндометриозом, вступающие в программу ВРТ, могут в течение 3 мес получать лечение аГнРН, поскольку это может повлиять на исход беременности. Лапароскопические операции способствуют повышению уровня фертильности в сравнении с диагностической лапароскопией, однако нет достаточных доказательств в отношении хирургического лечения у женщин, которым проводятся вмешательства в рамках ВРТ. Также нет медикаментозного метода лечения, который можно было бы рекомендовать для повышения фертильности у женщин с эндометриозом.
В этой связи может оказаться полезным проведение прямых сравнений медикаментозного и хирургического лечения у женщин с болевыми симптомами эндометриоза. Необходимы дальнейшие исследования роли хирургических вмешательств у женщин, вступающих в программу ВРТ. Кроме того, имеются опасения относительно снижения овариального резерва после операций на яичниках.
В литературе имеется множество обзоров медикаментозной терапии эндометриоза, однако изучение и сравнение медикаментозных методов лечения эндометриоза проведено лишь в нескольких систематических обзорах.
В целом не обнаружено доказательств преимущества депо-прогестагенов перед низкодозированными КОК или леупролидом, при этом у пациенток, получавших прогестагены, наблюдалось больше побочных эффектов. Не получено также доказательств того, что оральные прогестагены более эффективны, чем другие медикаментозные методы лечения, хотя лейпрорелин более эффективен для облегчения дисменореи, нежели гестринон.
Авторы лишь пришли к общему выводу о том, что и аГнРГ, и прогестагены, и КОК дают те или иные преимущества пациенткам с эндометриозом. Наиболее эффективны агонисты ГнРГ, однако их использование ограничено за счет высокой стоимости и наличия противопоказаний к длительному лечению вследствие потери МПКТ.
Результаты систематического анализа РКИ Ch. Jeng и соавт. (2014), сравнивающих применение прогестагенов и агониста ГнРГ леупролида при лечении эндометриоза, свидетельствуют о том, что обе группы препаратов эффективно уменьшают выраженность болей, связанных с эндометриозом. Показано, что леупролид столь же эффективен, как гестринон, диеногест и принимаемые в непрерывном режиме КОК, в отношении уменьшения выраженности связанных с эндометриозом болей, при этом его эффективность превосходит эффективность прогестагена линестренола. Использование лейпрорелина сопровождалось значимым снижением уровня эстрадиола и МПКТ, повышением частоты приливов жара, головных болей, колебаний настроения и сухости влагалища, в то время как при использовании прогестагенов наблюдалось увеличение частоты прибавки массы тела и акне. Показано, что, учитывая большую стоимость и более серьезные побочные эффекты лечения лейпрорелином, в качестве терапии первой линии вместо него при эндометриозе могут использоваться прогестагены.
Во многих исследованиях показано, что аГнРГ облегчают боли, связанные с эндометриозом [3, 4]. Хотя аГнРГ часто применяются у пациенток с распространенным эндометриозом, вторичные гипоэстрогенные побочные эффекты могут вести к ухудшению комплаентности пациенток. Терапия прикрытия включает назначение прогестагенов, например норэтиндрона, с добавлением или без добавления низких доз эстрогенов. Показано, что терапия прикрытия способствует существенному уменьшению выраженности гипоэстрогенных побочных эффектов и не влияет на эффективность аГнРГ при лечении симптомного эндометриоза. Однако потери МПКТ избежать нельзя, что ограничивает возможную длительность лечения аГнРГ до 6 мес. Гестринон - прогестаген с антиэстрогенными свойствами, первоначально разработанный в качестве длительно действующего контрацептива, - обладает выраженным ингибирующим действием на эстрогеновые и прогестероновые рецепторы в эндометрии и матке, успешно применяется для лечения эндометриоза и миомы матки [3]. Диеногест - относительно новый синтетический оральный прогестаген, разработанный для лечения эндометриоза. Механизмы действия диеногеста - антагонистическое влияние на андрогенные рецепторы и высокая селективность по отношению к прогестероновым рецепторам, что обусловливает прогестагенные и антигонадотропные эффекты. Диеногест не вызывает активации эстрогеновых рецепторов и не обладает минералокортикоидным, глюкокортикоидным и андрогенным эффектами. В дозе 2 мг в сутки диеногест в минимальной степени влияет на уровень эстрогенов и, следовательно, не вызывает значимых гипоэстрогенных побочных эффектов; по прошествии 6 мес лечения не наблюдалось влияния препарата на МПКТ [3]. Показано также, что диеногест в дозе 2 мг в сутки в течение 12 нед превышает по эффективности плацебо в лечении болей, связанных с эндометриозом. Прогестагены обладают наилучшим клиническим профилем и преимуществом низкой стоимости, однако в большинстве исследований показано, что они не столь эффективны, как аГнРГ. Различий по степени облегчения болей между аналогами ГнРГ и левоноргестрелом не обнаружено; не проводились исследования, в которых сравнивалось бы использование аналогов ГнРГ и анальгетиков. Систематический анализ и метаанализ длительной терапии, направленной на предотвращение рецидива эндометриом после оперативного лечения [3], показал, что КОК применялись в качестве послеоперационной адъювантной терапии и послеоперационное использование КОК резко снижало риск рецидива эндометриоидных кист яичников, в особенности при регулярном длительном применении.
У пациенток с ректовагинальным эндометриозом гормональная терапия способствует уменьшению выраженности боли, уменьшению размеров узлов, а также улучшению качества жизни и сексуальной функции. В последние несколько лет в исследованиях показано [4], что медикаментозная терапия (в частности норэтистерона ацетат, низкодозированные пероральные контрацептивы, трипторелин и летрозол) способствует уменьшению размеров очагов и выраженности болевых и желудочно-кишечных симптомов у пациенток с эндометриозом кишечника.
В представленном исследовании U. Leone и соавт. (2014), где проведено сравнение двух вариантов гормональной терапии (непрерывного перорального лечения дезогестрелом и использования комбинированного контрацептивного вагинального кольца). Выбор этих методов лечения основывался на ранее полученных доказательствах их эффективности в лечении болевых симптомов, вызванных эндометриозом тазовой локализации. Это исследование подтвердило, что гормональная терапия эффективна в лечении симптомов, связанных с эндометриозом кишечника. Частота удовлетворенности лечением у пациенток, получавших дезогестрел, была выше, чем у пациенток, применявших влагалищное кольцо; однако процент неудовлетворенных пациенток в двух группах был приблизительно одинаковым (около 22 %). Улучшение по показателям болевых и желудочно-кишечных симптомов (диарея, кишечные спазмы) в группе Д было более выраженным, чем в группе Н. В конце лечения уменьшение размеров эндометриоидных очагов в обеих исследуемых группах было значимым. После первого года лечения сходное число пациентов в двух группах продолжили гормональную терапию или решили прибегнуть к хирургическому лечению. Однако наиболее существенным ограничением данного исследования является отсутствие рандомизации. Исследование предпочтения пациенток было избрано в связи с тем, что два варианта гормональной терапии сопровождаются различным характером кровотечений, при этом некоторые женщины не считают приемлемым характер кровотечений, наблюдаемый при непрерывном лечении прогестинами. Кроме того, возможно, на выбор лечения могли влиять степень выраженности симптомов: женщины, у которых сильные боли и желудочнокишечные жалобы были связаны с менструацией, чаще предпочитали непрерывную терапию прогестагенами.
На выбор лечения могло влиять также предшествующее использование гормональной терапии. Другим потенциальным ограничением данного исследования является различие путей введения двух исследуемых препаратов (пероральный и вагинальный), что могло влиять на степень удовлетворенности терапией.
В данном исследовании диагноз ректовагинального эндометриоза с инфильтрацией прямой кишки ставился на основании данных магнитно-резонансной томографии, а не диагностической лапароскопии. В связи с этим нельзя исключить, что у некоторых пациенток имело место сопутствующее поражение правых отделов ободочной кишки, слепой кишки и тонкого кишечника. Кроме того, у пациенток не проводилось систематическое обследование на наличие воспалительных заболеваний кишечника, таким образом, мы не можем исключить одновременное наличие сопутствующего заболевания в части случаев.
Однако симптоматическое улучшение на фоне гормональной терапии подтверждает предположение, что симптомы у пациенток были вызваны в первую очередь эндометриозом. Это первое исследование, в котором сравнили непрерывную терапию прогестагенами и циклическое использование комбинированных эстроген-прогестагенных препаратов при лечении боли и желудочно-кишечных симптомов, вызванных эндометриозом кишечника.
Еще одним достоинством данного исследования является большой размер выборки (143 женщины).
В исследовании P. M. Diamond и соавт. (2014) элаголикс характеризовался приемлемым профилем безопасности и переносимости. Связанные с лечением нежелательные явления в основном имели легкую или среднюю степень тяжести и согласовались с механизмом действия препарата. Лечение элаголиксом на протяжении 24 нед способствовало уменьшению болей, связанных с эндометриозом. Однако не по всем параметрам боли была достигнута статистическая значимость в сравнении с плацебо. Неотложное использование анальгетиков отмечалось относительно редко, и частота их применения на протяжении исследования непрерывно снижалась - это говорит о том, что уменьшение показателя боли по отношению к исходному уровню не было обусловлено применением анальгетиков. У пациенток, получавших элаголикс, на фоне лечения наблюдались регулярные менструальные циклы; однако эти циклы были большей продолжительности, а число дней кровотечения в каждом цикле было снижено. Возобновление менструаций после отмены элаголикса происходило быстро, что является важным аспектом у женщин репродуктивного возраста, возможно, планирующих беременность. В целом частота приливов жара на протяжении периода лечения увеличивалась во всех группах. Частота приливов жара в группе лечения элаголиксом была несколько выше, чем в группе плацебо, однако большинство эпизодов были легкими или среднетяжелыми. Доклинические исследования элаголикса [2] не обнаружили тератогенного влияния.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на активное изучение, этиопатогенетический механизм эндометриоза до сих пор не вполне понятен. Заболевание встречается в репродуктивном возрасте достаточно часто, и в большинстве случаев его дебют связан с менструацией. По-видимому, число менструаций, которые происходят у женщины на протяжении жизни, является одним из главных факторов, определяющих риск развития эндометриоза. Беременность и лактация считаются протективными факторами за счет того, что в связи с ними менструации отсутствуют. Чем больше беременностей и чем меньше менструаций, тем сильнее защита, в то время как отсутствие беременностей или поздняя беременность и большее число менструаций вызывают увеличение риска развития эндометриоза.
МСК, поступившие в брюшную полость в процессе менструального ретроградного заброса, могут вызывать формирование эндометриоидных имплантатов вследствие своей способности к пролиферации, инвазии, стимуляции неоангиогенеза и дифференцировке в эндометриальные клетки. Кроме того, МСК, попавшие на брюшину, могут подвергаться процессу селекции или видоизменяться под действием окружающей среды и в итоге менять свои характеристики. Их функциональный анализ свидетельствует о том, что они более агрессивны, чем обычные МСК, и не реагируют на стероидные гормоны. Взрослые стволовые клетки и клетки-предшественники при эндометриозе могут, таким образом, обусловливать частичную резистентность эндометриоидных очагов к фармакологически индуцированной гипоэстрогении и, следовательно, вести к повышению вероятности персистенции/рецидивирования заболевания после проведения современной гормональной терапии. Ангиогенез играет важную роль в возникновении и поддержании существования эндометриоидных имплантатов. Выживание и пролиферация очагов эндометриоза находятся в четкой зависимости от формирования новых кровеносных сосудов, обеспечивающих поступление кислорода и питательных веществ.
Лапароскопическое лечение эндометриоза и иссечение эндометриом ассоциируются с уменьшением болевого синдрома, и, следовательно, у определенного числа пациенток хирургический подход - метод выбора в лечении эндометриоза.
Результаты проведенного анализа свидетельствуют о том, что лейпролид, гестринон, диеногест и КОК, применяемые в непрерывном режиме, в равной степени эффективно контролируют боли, связанные с эндометриозом, хотя лейпролид превосходит линестренол по эффективности контроля болевого синдрома. Использование лейпрорелина сопровождалось повышением частоты приливов жара, головных болей, колебаниями настроения и сухостью влагалища и приводило к снижению минеральной плотности костной ткани, в то время как при ис- пользовании прогестагенов наблюдалось увеличение частоты прибавки массы тела и акне. С учетом благоприятного профиля побочных эффектов и меньшей стоимости эти результаты указывают на возможность использования прогестагенов или КОК в качестве первой линии консервативной терапии эндометриоза.
Также подтверждена эффективность гормональной терапии при лечении симптомов, вызванных эндометриозом кишечника. У женщин с эндометриозом и болевым синдромом подавление менструальных циклов при помощи аналогов ГнРГ, ЛНГ-ВМС и даназола показало высокую эффективность. В то же время удовлетворенность пациенток при непрерывном пероральном лечении дезогестрелом выше, чем при циклическом применении контрацептивного вагинального кольца.
Элаголикс обладает потенциалом облегчения болей, связанных с эндометриозом, на протяжении 24-недельного периода лечения. Лечение элаголиксом способствовало значительному уменьшению выраженности дисменореи и диспареунии на протяжении первых 12 нед лечения. Элаголикс может стать основой новой стратегии лечения, заключающейся в частичном подавлении эстрогенов, у женщин, страдающих болями, связанными с эндометриозом, обладая при этом приемлемым уровнем безопасности. Необходимы, однако, дополнительные исследования этого препарата.
Ингибирование ангиогенеза представляет новый многообещающий вариант терапии заболевания. Кроме того, описанные эффекты сорафениба в отношении пролиферации, инвазии МСК и активации HIF-1 позволяют увидеть в новом свете возможности использования этого класса препаратов. Антиангиогенные препараты могут оказаться эффективными как самостоятельно, так и в комбинации с гормональной терапией, обеспечив более полный эффект от медикаментозного лечения эндометриоза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Brown J., Farquhar C. Endometriosis: an overview of Cochrane Reviews // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Issue 3. Article ID CD009590. doi: 10.1002/14651858. CD009590. pub2.
2. Diamond P. M., Carr B., Dmowski P. W., Koltun W. et al. Elagolix Treatment for Endometriosis-Associated Pain: Results from a Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study // Reprod. Sci. 2014. Vol. 21, N 3. P. 363-371.
3. Jeng Ch., Chuang L., Shen J. A comparison of progestogens or oral contraceptives and gonadotropin-releasing hormone agonists for the treatment of endometriosis: a systematic review // Expert Opin. Pharmacother. 2014. Vol. 15, N 6. P. 767-773.
4. Leone U., Maggiore R., Remorgida V., Scala C. et al. Desogestrel-only contraceptive pill versus sequential contraceptive vaginal ring in the treatment of rectovaginal endometriosis infiltrating the rectum: a prospective openlabel comparative study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2014. Vol. 93. P. 239-247.
5. Pittatore G., Moggio A., Benedetto C., Bussolati B. et al. Endometrial adult/progenitor stem cells: pathogenetic theory and new antiangiogenic approach for endometriosis therapy // Reprod. Sci. 2013. URL: http://sagepub.com/journalsPermissions. nav doi: 10.1177/1933719113503405.
6. Sayegh L., El-Hajj Fuleihan G., Nassar A. H. Vitamin D in endometriosis: A causative or confounding factor? // Metabolism. 2013. URL: http://dx.doi.org/10.1016/j. metabol. 2013.09.012.