Гипертензивные расстройства при беременности оказывают значимое негативное влияние на здоровье матери и новорожденного и являются причиной смертельных осложнений в 9-25 % случаев [5, 8]. Преэклампсия (ПЭ) - одна из основных причин неблагоприятных исходов беременности. Своевременная идентификация пациенток с высоким риском гипертензивных осложнений позволит снизить число случаев ПЭ и потенциально улучшить исходы беременности.
Гипертензивные расстройства при беременности в настоящее время подразделяют на предсуществующую (хроническую артериальную) гипертензию, гестационную гипертензию, ПЭ и другие гипертензивные расстройства [5] (табл. 1). Около 1 % беременных имеют гипертензивные расстройства до беременности, 5-6 % беременностей осложнятся развитием гестационной гипертензии, а в 1-2 % случаев развивается ПЭ. Как гипертензию расценивают нижеследующие значения артериального давления (АД): систолическое артериальное давление (САД) ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥90 мм рт.ст., полученные не менее чем при двукратном измерении на одной и той же конечности, с не менее чем 15-минутным промежутком времени регистрации показателей [9].
&hide_Cookie=yes)
Хроническая гипертензия предшествует беременности или развивается до 20 нед гестации. Повышенный риск неблагоприятных исходов у этих пациенток ассоциирован с развитием ряда осложнений [5]: ПЭ (20 %) на фоне предсуществующей гипертензии (у половины беременных данное сочетанное осложнение развивается при доношенной беременности), преждевременных родов (33 %), преждевременной отслойки плаценты (1,8 %), задержки роста плода (ЗРП) у 15 % пациенток, антенатальной гибели плода (0,1 %), необходимости госпитализации ребенка в отделение интенсивной терапии новорожденных - до 50 % случаев.
Гестационная гипертензия развивается после 20 нед.
Степень риска неблагоприятных исходов находится в прямой зависимости от срока беременности на момент появления и прогрессирования данного осложнения. Гестационная гипертензия, возникшая ранее 34 нед, ассоциирована с риском развития ПЭ в течение ближайших 5 нед у 35 % беременных.
ПЭ ассоциирована с наибольшим риском неблагоприятных исходов (в частности рождения маловесного ребенка в 30 % случаев), особенно если это тяжелая ПЭ или ПЭ, развившаяся ранее 34 нед гестации [8, 9]. ПЭ определяется как появление протеинурии на фоне гипертензии и сопровождается развитием полиорганной дисфункции (табл. 2), которая сопровождается неблагоприятными состояниями (клинические симптомы, изменение лабораторных показателей, неудовлетворительные результаты мониторинга состояния плода) и тяжелыми осложнениями со стороны матери и плода (снижение сатурации кислорода, отек легких у матери, антенатальная гибель плода) [5].
&hide_Cookie=yes)
Тяжелая ПЭ характеризуется развитием полиорганной недостаточности и требует безотлагательного родоразрешения (независимо от срока гестации) в интересах жизни матери.
ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ПРЕЭКЛАМПСИИ
ПЭ развивается из-за несоответствия потребностей плода его фактическому обеспечению маточно-плацентарным комплексом, что приводит к ответной системной воспали- тельной реакции как со стороны матери, так и со стороны плода. Под влиянием дисбаланса экспрессиии проангиогенных (PIGF) и антиангиогенных факторов (sFLt-1 и sEng) происходит неадекватное ремоделирование спиральных артерий [7, 8], вследствие которого развивается плацентарная недостаточность. Антиангиогенный фактор sEng представляет собой гомодимерный трансмембранный гликопротеин, который принимает участие в патогенезе ПЭ и имеет растворимую форму, циркулирующую в сосудистом русле. Концентрация sEng возрастает при развитии ПЭ. Растворимая sFLt-1 - антиангиогенный протеин, выполняющий роль мощного ингибитора сосудистого фактора роста эндотелия (VEGF) и PIGF. Развивающаяся дисфункция эндотелия, вероятно, обусловлена высвобождением различных антиангиогенных факторов из плаценты в сосудистое русло матери: неадекватная перестройка спиральных артерий сопровождается недостаточной перфузией трофобласта, что приводит к локальному оксидативному стрессу и выбросу провоспалительных факторов в системный кровоток матери [2].
При этом у матери развиваются гипертензия, протеинурия и в конечном итоге неспецифический комплекс полиорганной дисфункции. Желтуха - позднее проявление полиорганной недостаточности, может также быть клиническим симптомом других тяжелых осложнений беременности (например, острая жировая дистрофия печени).
Судорожный синдром - изолированное осложнение ПЭ, а острое нарушение мозгового кровообращения и отек легких - основные причины летальности.
Осложнения со стороны плода (маловодие, ЗРП, ухудшение состояния плода, антенатальная гибель) могут возникать как до развития симптомов у матери, так и при манифестации клинической картины ПЭ. Гемодинамические изменения у плода регистрируются при допплерометрии показателей кровотока в артериях пуповины, среднемозговой артерии, венозном протоке.
СТРАТЕГИЯ СНИЖЕНИЯ РИСКА
Успех доклинической диагностики ПЭ - определяющий прогноз фактор как для матери, так и для новорожденного. Прогнозирование ПЭ основано на выделении пациенток группы высокого риска по развитию ПЭ и применении скрининга ПЭ в этой популяции беременных.
Факторы риска преэклампсии
Наиболее значимые предикторы ПЭ [5, 8] разделяют на две группы:
1) анамнестические факторы:
- ПЭ в анамнезе (риск развития ПЭ при данной беременности составляет около 15 %);
- антифосфолипидный синдром;
- молодой возраст;
- сопутствующие экстрагенитальные заболевания (сахарный диабет типа 1 и 2, заболевания почек), требующие строгого наблюдения вне беременности из-за высокого риска сердечно-сосудистых осложнений;
- предсуществующая гипертензия;
- семейный анамнез ПЭ и заболеваний сердечнососудистой системы;
- маловесность при рождении;
2) состояния/заболевания, развившиеся во время данной беременности:
- многоплодная беременность;
- первая по счету беременность;
- избыточная масса тела/ожирение;
- кровотечение;
- беременность наступила при небольшой продолжительности половой жизни с данным партнером;
- беременность после применения вспомогательных репродуктивных технологий (особенно донорских программ);
- интергенетический интервал ≥10 лет;
- трофобластическая болезнь.
Скрининг преэклампсии в I триместре беременности
Низкие концентрации ассоциированного с беременностью протеина А (РАРР-А) и PIGF ≤5 процентиля - основные маркеры ПЭ в I триместре беременности [5]. Однако результаты исследований L. Boucoiran и соавт. (2013), показали высокую прогностическую значимость других маркеров ПЭ. Имеются доказательства того, что повышение уровня sEng предшествует клиническому началу заболевания и может наблюдаться начиная с I триместра беременности. Известно, что при беременности, осложненной ПЭ, в плацентарной ткани отмечается повышение экспрессии sEng. В эксперименте на моделях in vivo продемонстрировано, что введение sEng индуцирует подобный ПЭ синдром с гипертензией и протеинурией. Для прогнозирования ПЭ J. Lai и соавт. (2013) в проспективном исследовании оценивали роль cывороточной концентрации sEng в сроке 30-33 нед гестации и установили, что в тех случаях, когда развивается ПЭ, концентрация sEng в материнской сыворотке повышена и обратно пропорциональна сроку гестации на момент родов. При скрининге промежуточной и поздней ПЭ по комбинации факторов риска и концентрации сывороточного sEng расчетная частота доклинического выявления ПЭ составила 64 % при частоте ложноположительного результата 10 %. Полученные данные подтверждают роль антиангиогенного фактора sEng в индукции эндотелиальной дисфункции на доклинической стадии ПЭ.
Результаты эпидемиологических исследований показали [1], что концентрация циркулирующих sFlt-1 и PIGF коррелирует со степенью тяжести и ранним началом ПЭ на доклинической стадии: в случаях, где впоследствии развивается ПЭ, низкий уровень PIGF наблюдается уже в I триместре, а уровень sFlt-1 может начать увеличиваться за 5 нед до начала заболевания. Таким образом, во II триместре соотношение sFlt-1 и PIGF, по-видимому, может быть информативным предиктором ПЭ. Анализ данных проспективного многоцентрового когортного исследования (n=772) показал, что при одноплодной беременности концентрация циркулирующего sFltl и PIGF ниже, чем при многоплодной беременности. L. Boucoiran и соавт. (2013), установили, что снижение уровня PIGF в сроке 12-18 нед гестации - наиболее сильный предиктор последующего развития ПЭ и ЗРП.
Определена прогностическая значимость концентраций в плазме PIGF, sFlt-1 и ингибина А при однои многоплодной беременности в рамках пренатального скрининга ПЭ и рождения маловесного ребенка, разработаны прогностические модели на основе комбинации этих маркеров. На содержание ингибина A, PIGF и sFlt-1 существенное влияние оказывает число плодов (одно-/многоплодная беременность). Большая прогностическая значимость уровня PIGF для прогнозирования ПЭ при многоплодной беременности - новый факт.
Поскольку уровень PIGF ассоциируется с размерами плаценты, его снижение может отражать плацентарную недостаточность, ведущую к формированию ЗРП. При беременности, осложненной ЗРП, содержание PIGF у матери снижалось, но повышения уровня sFlt-1 не отмечено. Это подтверждает гипотезу о том, что снижение содержания PIGF при ЗРП не связано с избыточным количеством sFlt-1 [2]. Меньшая прогностическая значимость ангиогенных и плацентарных биомаркеров в отношении гипотрофии плода, чем в отношении ПЭ, может быть обусловлена разнообразием причин маловесности при рождении.
Маркеры риска преэклампсии во II триместре беременности
Во II и III триместрах беременности становятся доступными многие маркеры ПЭ. Для определения риска во начале II триместра определяют концентрации плацентарных белков (альфа-фетопротеин, β-субъединица хорионического гонадотропина человека, ингибин А), увеличение которых указывает на повышенный риск ПЭ.
С помощью технологий сонографии оценивают структуру плаценты, ее перфузию, проводят оценку сердечнососудистой системы (суточный мониторинг АД, сердечный выброс по результатам эхокардиографии матери), оценку функции почек (микроальбуминурия, сывороточная концентрация мочевой кислоты) и эндотелия матери (количество тромбоцитов, гомоцистеина, антифосфолипидных антител), маркеров оксидативного стресса и ангиогенных факторов (липидный состав сыворотки крови) в сыворотке крови матери. Однако, несмотря на многообразие и доступность этих маркеров, по данным литературы [5], их чувствительность не превышает 50 %. Исключение составляет допплерометрия показателей КСК маточных артерий в 20-24 нед беременности, чувствительность которой составляет более 60 % только для группы пациенток высокого риска ПЭ.
ПРОФИЛАКТИКА ПРЕЭКЛАМПСИИ
У пациенток группы высокого риска по реализации ПЭ целесообразно проводить профилактику сосудистых осложнений. Доказанной пользой в отношении снижения риска тяжелой ПЭ обладают несколько групп лекарствен- ных средств [5, 8, 9]: малые дозы аспирина, препараты кальция, низкомолекулярные гепарины (НМГ), дипиридамол, а также преконцепционное применение фолатов.
Назначение фолатов на этапе планирования беременности (уровень доказательности IА) и отказ от курения (уровень доказательности IЕ) снижают риск развития ранней тяжелой ПЭ при последующей беременности.
Доказано, что включение фолатсодержащих витаминных комплексов в состав прегравидарной подготовки не только снижает риск дефектов нервной трубки и других врожденных аномалий, но и ассоциировано с большим весом детей при рождении.
Применение ацетилсалициловой кислоты (уровень доказательности IA) в малых дозах (75-160 мг) перед сном (уровень доказательности IB) незначительно снижает риск развития осложнений, связанных с ПЭ (ОР=0,83; 95 % ДИ=0,77-0,89): преждевременных родов (ОР=0,92; 95 % ДИ=0,88-0,97), ЗРП (ОР=0,90; 95 % ДИ=0,83-0,98) и перинатальной смертности (ОР=0,86; 95 % ДИ=0,76-0,98). Не получено данных о влиянии этого препарата на снижение риска невынашивания, а также о его кратко- и долгосрочных неблагоприятных эффектах (например, тератогенность). Наибольшую пользу назначение ацетилсалициловой кислоты в дозе >80 мг/сут продемонстрировало у женщин группы высокого риска по развитию ПЭ при применении ранее 16 нед гестации (уровень доказательности IB). Однако, по результатам исследования G. S. Moore и соавт. (2015), в популяции беременных высокого риска по развитию ПЭ при стабильно низких уровнях PIGF в I триместре ожидаемая польза от назначения ацетилсалициловой кислоты оказалась мала. При длительном использовании (до родов) малых доз ацетилсалициловой кислоты необходимо динамически оценивать функцию тромбоцитов.
Кальций (уровень доказательности IA), назначаемый в дозировке не менее 1 г/сут, снижает риск ПЭ (ОР=0,22; 95 % ДИ=0,12-0,42), гестационной гипертензии (ОР=0,47, 95 % ДИ=0,22-0,97) и преждевременных родов (ОР=0,45; 95 % ДИ=0,24-0,83).
Профилактические дозы НМГ (в сравнении с их отсутствием) показаны при наличии гипертензивных осложнений в предыдущую беременность для предотвращения развития ранней/тяжелой ПЭ и формирования ЗРП при данной беременности (уровень доказательности IB).
В современной акушерской практике для снижения числа этих осложнений с успехом применяется бемипарин натрия: применение НМГ снижает риск перинатальной смертности (ОР=0,40; 95 % ДИ=0,20-0,78), ЗРП (ОР=0,41; 95 % ДИ=0,27-0,61) и преждевременных родов ранее 34 нед гестации (ОР=0,46; 95 % ДИ=0,29-0,73) у данной когорты пациенток [3]. Поскольку НМГ значимо снижают риск ранней/тяжелой ПЭ (ОР=0,16, 95 % ДИ=0,07-0,36), также значимо снижается риск потери плода после 12 нед и преждевременной отслойки плаценты (ОР=0,52, 95 % ДИ=0,32-0,86). В целом, назначение профилактических доз бемипарина натрия ассоциировано с минимальным риском неблагоприятных исходов для матери и плода, поскольку НМГ не проникают через плацентарный барьер. Целесообразно прекратить применение НМГ после 34-36 нед гестации для снижения риска геморрагических осложнений. Известно, что частота геморрагических осложнений в этом случае мала: кровотечения при беременности встречаются у 0,42 %, кровотечение в родах - у 0,92 %, гематома послеоперационной раны осложняет родоразрешение путем кесарева сечения в 0,65 % случаев. Однако такое редкое осложнение, как гепарин-индуцированная тромбоцитопения, изучено плохо и не проводилось большого исследования высокого качества у этих пациенток.
В общей врачебной и акушерской практике хорошо изучены эффекты дипиридамола в отношении профилактики развития сосудистых осложнений. Дипиридамол ингибирует захват аденозина тромбоцитами, эндотелиальными клетками и эритроцитами, что в свою очередь сопровождается увеличением локальных концентраций аденозина, стимулирующего аденилатциклазу А2-рецепторов тромбоцитов, и приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов. Данный механизм позволяет дипиридамолу реализовать локальный вазодилататорный эффект, что имеет первостепенное значение для устранения эндотелиальной дисфункции - важнейшего патогенетического звена в каскаде развития ПЭ. Сегодня для профилактики сосудистых осложнений гестации дипиридамол и ацетилсалициловая кислота рекомендованы ВОЗ [4].
Многолетние исследования (n=59) продемонстрировали эффективность вышеназванных препаратов для профилактики ПЭ на большой серии клинических случаев (n=37 560) из акушерской практики.
Антигипертензивная терапия не предотвращает развитие ПЭ (ОР=0,99; 95 % ДИ=0,84-1,18), однако вдвое снижает риск тяжелой гипертензии (ОР=0,52; 95 % ДИ=0,41- 0,64) [5]. Не получено данных о негативном влиянии гипотензивных средств на перинатальные исходы.
ВЫВОДЫ
В 11-13 нед беременности комбинация маркеров (материнские факторы риска, значение среднего артериального давления, концентрация сывороточного плацентарного фактора роста, значение пульсационного индекса маточных артерий) - эффективный предиктор для 95 % случаев беременности высокого риска с ранней ПЭ.
Важная роль в патогенезе преэклампсии отведена нарушению баланса ангиогенных факторов. Чем раньше развивается ПЭ, тем в большей степени изменены концентрации биомаркеров. Тот факт, что их содержание в большей степени нарушается при многоплодной беременности, может объяснять, почему при многоплодной беременности гораздо выше вероятность развития ПЭ, которая в этом случае обычно возникает раньше, чем при одноплодной беременности.
Благодаря применению фармакотерапии на ранних сроках беременности (малые дозы аспирина, препараты кальция, НМГ (бемипарин натрия), дипиридамол, фолаты), можно потенциально уменьшить частоту случаев ПЭ при выявлении в I триместре беременностей группы высокого риска по развитию ранней ПЭ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Boucoiran L., Thissier-Levy S., Wu Y., Wei S. et al. Risks for preeclampsia and small for gestational age: predictive values of placental growth factor, soluble fms-like tyrosine kinase-1, and inhibin A in singleton and multiple-gestation pregnancies // Am. J. Perinatоl. 2013. Vol. 30. Р. 607-612.
2. Burton G. J., Yung Н. Endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of early-onset pre-eclampsia // Pregnancy Hypertens. 2011. Vol. 1. Р. 72-78.
3. Dodd J. M., McLeod A., Windrim R. C., Kingdom J. Antithrombotic therapy for improving maternal or infant health outcomes in women considered at risk of placental dysfunction // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Issue 7:CD006780. doi: 10.1002/14651858. CD006780.pub3.
4. Lai J., Syngetaki A., Poon L. C. Y., Nucci A. et al. Maternal Serum Soluble Endoglin at 30-33 Weeks in the Prediction of Preeclampsia // Fetal Diagn. Ther. 2013. Vol. 33. P. 149-155. doi: 10.1159/000343220.
5. Magee L. A., Pels A., Helewa M., Rey E., von Dadelszen P. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy // Pregnancy Hypertens. 2014. Vol. 4, Issue 2. P. 105-145.
6. Moore G. S., Allshouse A. A., Winn V. D., Galan H. A., Heyborne K. D. Baseline placental growth factor levels for the prediction of benefit from early aspirin prophylaxis for preeclampsia prevention // Pregnancy Hypertens. 2015. URL: http://dx.doi.org/10.1016/j. preghy. 2015.06.001.
7. Schneuer F. J., Nassar N., Guilbert C., Tasevski V. et al. First trimester screening of serum soluble fms-like tyrosinekinase1 and placental growth factor predicting hypertensive disorders of pregnancy // Pregnancy Hypertens. 2013. Vol. 3. P. 215-221.
8. Акушерство / Под ред. Э. К. Айламазяна, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского, Г. М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 608 с.
9. Апресян С. В. Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях / Под ред. В. Е. Радзинского. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 536 с.