Преэклампсия - одна из основных причин развития осложнений со стороны матери и плода - развивается у 2-3% беременных. Страте гия снижения риска преэклампсии заключается в ранней диа гностике на доклиническом этапе, которая может потенци ально улучшить перинатальный исход. Имеются данные о том, что концентрация эндоглина в плазме крови мате ри (гомодимерный трансмембранный гликопротеин и его растворимая циркулирующая в крови форма (sEng) - антиангиогенный фактор, участвующий в патогенезе преэклампсии) повышается при развитии преэкламп сии, также имеются некоторые доказательные данные, что это повышение предшествует клиническому началу заболевания и может наблюдаться, начиная с I триместра беременности. Исследования in vitro показали, что у пациенток с преэклампсией наблюдается повышение экспрессии sEng в плацентарной ткани; в исследованиях на животных введе ние sEng индуцирует подобный преэклампсии синдром с гипертензией и протеинурией. J. Lai, A. Syngetaki, L.C.Y. Poon и др. изучали потенциальное значение концентра ции sEng в сыворотке крови беременных в сроке 30-33 нед беременности для прогнозирования промежу точной и поздней преэклампсии. Установлено, что в тех случаях, когда проспективно развивается преэклампсия, концентрация sEng в материнской сыворотке повышена, и этот показатель обратно пропорционален сроку гестации на момент родов. При скрининге промежуточной и поздней преэклампсии по комбинации факторов риска преэклампсии и сывороточному sEng расчетная частота выявления составляла до 64% при частоте ложноположительного результата 10% [3]. Полученные результаты согласуются с данными о предполагаемой роли sEng как антиангиогенного фактора в индукции эндотелиальной дисфункции до клинического начала заболевания.
Эндотелиальная дисфункция, отмечаемая при преэклампсии, вероятно, обусловлена высвобождением плацентой различных антиангиогенных факторов в кровеносное русло матери. Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFLt-1) представляет собой антианги огенный протеин, выполняющий роль мощного ингиби тора фактора роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor- VEGF) и плацентарного фактора роста (PIGF).
В эпидемиологи ческих исследованиях показано, что концентрация цир кулирующих sFlt-1 и PIGF изменяется у женщин с преэ клампсией еще до ее развития и коррелирует с тяжелой степенью и ранним началом заболевания. В случаях, где впоследствии развивается преэклампсия, низкий уровень PIGF наблюдается уже в I триме стре, а уровень sFlt-1 может начать увеличиваться за 5 нед до начала заболевания. Таким образом, во II триместре соотношение sFlt-1 и PIGF, по-видимому, может служить информативным маркером преэкламп сии. Анализ данных проспективного когортного много центрового исследования беременностей (n=772) пока зал, что при одноплодной беременности концентрация циркулирующего sFltl и PIGF ниже, чем при многоплод ной беременности [2]. Определена прогностическая значимость концентрации в плазме PIGF , sFlt-1 и ингибина А при одноплодной и многоплодной беременности в рамках пренатального скрининга на преэклампсию и рождение маловесного ребенка, разработаны прогно стические модели на основе комбинации этих маркеров.
Boucoiran L., Thissier-Levy S. и соавт. показали, что уже в сроке 12-18 нед снижение уровня PIGF было наиболее сильным предиктором последующего развития преэклампсии и задержки роста плода[2] Новым фактом стала большая прогностическая значимость уровня PIGF для прогнозирования преэклампсии при многоплодных беременностях.
На содержание ингибина A, PIGF и sFlt-1 существенное влияние оказывал тип беременности (одноплодная или многоплодная). Более высокий уровень PIGF отмечался у курильщиц, что согласуется с ранее по лученными сведениями и отчасти объясняет снижение риска преэклампсии в связи с курением.
При беременности, осложненной задержкой роста плода, в отличие от случаев беременности, осложненной преэклампсией, содержание PIGF у матери снижалось, но повышения уровня sFlt-1 не отмечено. Это подтверждает гипотезу о том, что снижение содержания PIGF при задержке роста плода не связано с избыточным количеством sFlt-1 [2]. Поскольку уровень PIGF ассоциируется с размерами плаценты, его снижение может отражать плацентарную недостаточность, ведущую к формирова нию задержки роста плода. Тот факт, что ангиогенные и плацентарные биомаркеры обладают меньшей прогно стической ценностью в отношении гипотрофии плода, чем в отношении преэклампсии, может быть обусловлен гетерогенностью причин маловесности при рождении.
В отношении профилактики развития сосудистых осложнений в общей врачебной и акушерской практике хорошо изучены эффекты дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол ингибирует захват аденозина тромбоцитами, эндотелиальными клетками и эритроцитами, что в свою очередь приводит к увеличению локальных концентраций аденозина, который влияет на А2-рецепторы тромбоцитов, стимулирует их аденилатциклазу, что сопровождается возрастанием концентрации циклического3,5-аденозинмонофосфата. Именно этот механизм лежит в основе ингибирования агрегации тромбоцитов. Кроме того, данный механизм позволяет дипиридамолу реализовать вазодилатирующий эффект на локальном уровне, что крайне важно при эндотелиальной дисфункции, важнейшем патогенетическом звене в каскаде развития преэклампсии. Дипиридамол пережил "второе рождение", когда многолетние исследования (n=59), сосредоточенные в этой области акушерства, показали на большой серии клинических случаев (n=37 560) эффективность вышеназванных препаратов для профилактики преэклампсии. В настоящее время дипиридамол и ацетилсалициловая кислота рекомендованы ВОЗ для профилактики сосудистых осложнений гестации [5].
Преждевременные роды являются основным фак тором, способствующим развитию перинатальных ос ложнений и смертности. Что касается срока родоразрешения, то преждевременные роды ассоциируются с повышенной частотой осложнений и смертности среди новорожденных, причем риск обратно пропорциона лен сроку гестации на момент родоразрешения. Часто та преждевременных родов в мире колеблется от 6 до 11% от числа всех родов.
Известно, что при многоплод ной беременности имеет место повышенный риск пре ждевременных родов [1]. По данным Liem S., Schuit E. и соавт., в Голландии приблизительно в 50% случаев при многоплодной беременности роды происходят в сроке до 37 нед, из них в 9% - до 32 нед.
В США 60% всех родоразрешений происходит в сроке до 37 нед, у 12% из них - до 32 нед [4]. Нельзя не отметить, что снижение частоты преждевременных ро дов (ПР) у женщин при многоплодной беременности яв ляется крайне актуальной задачей акушерской помощи. Исследования показали, что 17-гидроксипрогестерона капроат и вагинальный прогестерон уменьшают частоту ПР у женщин с одноплодной беременностью и самопро извольными ПР в анамнезе. Однако применение этих препаратов малоэффективно для профилактики ПР при многоплодной беременности, равно как и другая тактика (госпитализация, постельный режим, наложение шва на шейку матки). Применение акушерского пессария, вероятно, мо жет служить для профилактики преждевременных ро дов. Существуют пессарии различных типов и размеров. Ряд механизмов действия акушерского пессария:
1) охватывает шейку матки, тем самым из меняя наклон цервикального канала;
2) снижает сте пень непосредственной компрессии в области внутрен него зева шейки матки;
3) вероятно распределяет массу матки по диафрагме таза, костно-мышечным структурам и дугласовому пространству;
4) обеспечивает компрессию цервикального канала, предотвращая повреждение ше ечной слизистой пробки.
Функция шеечной слизистой пробки как иммунологического "привратника", вероят но, обеспечивает профилактику восходящей инфекции, которая в ряде случаев приводит к ПР. Принято считать, что при помощи вышеперечисленных механизмов дей ствия пессарий способен предотвратить преждевремен ное раскрытие шейки матки и разрыв плодных оболочек.
Однако многоцентровое открытое рандомизированное исследование "proTWIN" показало, что акушерский пессарий не обеспечивает эффективную профилакти ку нежелательного перинатального исхода или ПР при многоплодной беременности [4]. В то же время при длине шейки матки менее 25-го перцентиля (<38 мм) пессарий достоверно снижал частоту нежелательного перина тального исхода и ранних ПР. Согласно метаанализу данных отдельных пациенток с многоплодной беремен ностью и длиной шейки матки 25 мм и менее, отмечено уменьшение частоты нежелательного перинатального исхода у женщин, получавших прогестерон вагинально.
Нельзя забывать и о том, что важными преимуще ствами пессария являются его низкая стоимость (один пессарий - 38 евро) и механический характер его дей ствия, который сводит к минимуму побочные эффекты в отношении плода. Низкая стоимость позволяет исполь зовать акушерский пессарий в развивающихся странах. Данные большинства исследований свидетельствуют о хорошей переносимости пессария: не отмечено разли чий в частоте развития осложнений. Кроме того, авторы сообщали, что из числа женщин, применявших пессарий, 95% пациенток готовы использовать его повторно или даже рекомендовать другим пациенткам.
Ведутся продолжительные споры о том, как влияет способ родоразрешения на риски для недоношенного плода.
При недоношенной беременности кесарево сече ние обладает теоретическим преимуществом перед родоразрешением через естественные родовые пути. Это преимущество за счет уменьшения продолжительности родоразрешения и его травматичности. В то же время важно помнить о том, что оператив ное родоразрешение может сопровождаться техниче скими сложностями, а при последующих беременностях явиться показанием для проведения повторного кеса рева сечения в связи с риском осложнений для матери, в частности риском несостоятельности рубца на матке.
При проведении преждевременного родоразрешения часто присутствует элемент внезапности, связанный с состоянием матери или плода. Понятно, что в таких ситуациях отдается предпочтение кесареву сечению. Пока не установлено, сопровождается ли родоразрешение путем операции кесарева сечения ка кими-либо преимуществами для ребенка, находящегося в головном предлежании, при спонтанных ПР. Очевидно, что в сравнении с влагалищным родоразрешением кеса рево сечение сопряжено с определенным повышением риска для матери. Кроме того, при ранних ПР кесарево сечение может сопровождаться определенными техни ческими сложностями: нижний сегмент не сформиро ван, и проведение поперечного разреза в нижнем сег менте матки может оказаться технически невозможным. Кроме того, кесарево сечение оказывается зачастую не столь атравматичным для плода, как принято считать, в особенности, если плод находится в патологическом предлежании. В недавно проведенном систематическом обзоре четырех рандомизированных контролируемых исследований сравнивали тактику планового кесарева сечения и планового вагинального родоразрешения при ПР (n=11б) [1]. При этом не удалось обнаружить значи мых различий между двумя группами по частоте асфик сии в родах и родовых травм. Таким образом, для оценки целесообразности проведения планового кесарева се чения при ПР нет достаточных до казательств. Однако во многих исследованиях, где срав нивали плановое кесарево сечение с выжидательной тактикой ведения при родоразрешении детьми с низкой массой тела (n=2955), показано, что после кесарева се чения гибель новорожденного менее вероятна, чем по сле вагинального родоразрешения. Общая частота вы полнения кесарева сечения составила 51,7%.
Для срока гестации 24-34 нед показано, что смертность среди детей, родившихся путем кесарева сечения, была ниже, чем после родов через естественные родовые пути (13,2% против 21,8%). Однако Biswas A., Su L.L. и соавт. после проведения множественной регрессии не смогли обнаружить какого-либо преимущества в выживаемости детей после кесарева сечения, за исключением подгруппы с признаками хориоамнионита [1]. В то же время после учета дополнительных факторов корригированное от ношение шансов летальности новорожденных в сроке гестации 32 нед составило 1,69; 33 нед - 1,79; 34 нед - 1,08; 35 нед - 2,31 и 36 нед - 1,98.
Во многих странах при очень ранних ПР (ранее 26 нед гестации) частота ро доразрешения путем кесарева сечения за последнее десятилетие существенно возросла. Целесообразность применения кесарева сечения при рождении детей с экстремально низкой массой тела требует дальнейшей оценки и в настоящее время не подтверждена имеющи мися данными. При анализе осложнений, связанных со сроком гестации, несмотря на вероятность увеличения частоты перивентрикулярной лейкомаляции и тяжелых внутрижелудочковых кровоизлияний у глубоко недо ношенных новорожденных, родившихся через есте ственные родовые пути, в исследованиях долгосрочных исходов, связанных с развитием нервной системы, не удалось продемонстрировать значимого влияния способа родоразрешения. Однако мы должны помнить о том, что отсутствие убедительных доказательств в пользу кесарева сечения не означает, что данный способ ро доразрешения при ПР не может быть обоснованным. В частности, данное утверждение не распространяется на случаи родов в тазовом предлежании при недоношенной беременности.
По результатам анализа исследований досрочного родоразрешения при тазовом предлежании наиболее масштабного ре троспективного когортного исследования в Калифорнии (n=14 417) рождение маловесных новорожденных через естественные родовые пути у первородящих ассоции ровалось со значительным увеличением неонатальной смертности (у новорожденных весом от 500 до 1000 г - 0R=11,7; 1001-1500 г - 0R=17,0; 1501-2000 г - 0R=7,2; 2001-2500 г - 0R=6,6) в сравнении с родоразрешением путем кесарева сечения [1]. Исследователи пришли к выводу, что кесарево сечение, вероятно, представляет собой более безопасный способ родоразрешения при недоношенном плоде в тазовом предлежании. При этом трудно сделать однозначный вывод из этих популяционных данных, учитывая, что всего 14% преждевременных родов в ягодичном предлежании происходили через естественные родовые пути. Таким образом, относитель но справедливо утверждение о том, что влагалищное родоразрешение при недоношенной беременности, по крайней мере, при весе плода от 750 до 1500 г (26-32 нед), сопровождается повышением летальности но ворожденных. Менее очевидное преимущество обна руживается в случае, если вес плода превышает 1500 г (приблизительный гестационный возраст более 32 не д). Однако обоснованные ответы можно получить лишь при помощи рандомизированного исследования.
В ситуациях, касающихся ранних преждевременных родов при многоплодной беременности (двойня) вопрос выбора метода родоразрешения стоит не менее остро. В настоящее время благодаря совершенствованию ме дицинской помощи новорожденным и наличию воз можности мониторинга состояния плодов большинство исследований поддерживают влагалищный путь родо разрешения для двоен в головном предлежании обоих плодов с предполагаемым весом менее 1700 г, поскольку исход таких родов не связан со способом родоразреше ния. Широко дискутируется вопрос о том, благоприятно ли в случае таких размеров плодов кесарево сечение и, в частности, в каком сроке гестации или при какой мас се плодов преимущество кесарева сечения может быть неоспоримым. При анализе зависимости летальности от способа родоразрешения при недоношенной двойне (n=4428) показано, что кесарево сечение сопровожда лось снижением летальности при массе тела новорож денных 500-749 г (0R=0,4). У младенцев с массой тела более 1000 г способ родоразрешения не был связан с низкой оценкой по шкале Апгар и показателем смерт ности. В случае недоношенных близнецов весом менее 1500 г данные, касающиеся перинатального исхода, противоречивы. В шведском исследовании краткосрочных и долгосрочных исходов при родоразрешении двойней был также сделан вывод о том, что способ родоразреше ния у близнецов весом менее 1500 г не связан с пери натальной летальностью и долгосрочными неблагопри ятными исходами [1]. Однако все эти исследования носили ретроспективный характер, и во многих случаях трактов ку результатов усложняли случаи проведения экстрен ного кесарева сечения по различным показаниям. По скольку кесарево сечение, несомненно, сопровождается большей частотой осложнений для матери, а очевидных доказательств пользы для новорожденного не получено, вопрос о способе родоразрешения следует решать толь ко после информированного обсуждения с пациенткой.
Выводы
- Что касается скрининга преэклампсии, показано, что оценка в 11-13 нед беременности по комбина ции материнских факторов риска, сывороточному плацентарному фактору роста, среднему артериальному давлению и пульсационному индексу маточной артерии позволяет эффективно обнаружить до 95% беременно стей, где суждено развиться ранней преэклампсии.
- Нарушение баланса ангиогенных факторов играет важную роль в патогенезе преэклампсии. Чем раньше развивается преэклампсия, тем в большей степени из менены концентрации биомаркеров. Тот факт, что их содержание в большей степени нарушается при много плодной беременности, может объяснять, почему при многоплодной беременности гораздо выше вероятность развития преэклампсии, которая в этом случае обычно возникает раньше, чем при одноплодной беременности. Важное значение для эффективного обнаружения беременностей с высоким риском ран ней преэклампсии в I триместре имеет тот факт, что частоту случаев заболевания потенциально можно уменьшить с помощью фармакотерапии, начатой на ран них сроках беременности.
- Полученные данные о том, что применение пессария является эффективным при небольшом укорочении шей ки матки (менее 38 мм), однако это не наблюдается в общей по пуляции женщин с многоплодной беременностью,- все это дает основание полагать, что в дальнейших исследованиях нужно проводить сравнительный анализ применения акушерско го пессария и прогестерона при многоплодной беременности в случае наличия риска ПР.
- Аргументы, касающиеся преимуществ кесарева се чения при недоношенной беременности, не вполне убедительны. Кесарево сечение при пограничной жиз неспособности плода (в сроке до 26 нед) следует проводить лишь после подробного обсуждения с уча стием пациентки, неонатолога и акушера. В настоя щее время не существует убедительных доказательств улучшения исхода для недоношенного новорожденного в головном предлежании при родоразрешении (в сроке гестации более 26 нед) путем кесарева сечения, и необходимо проведение рандомизированного исследования достаточной мощно сти, которое позволит разрешить эту проблему. Кесарево сечение при тазовом предлежании плода как при доно шенной, так и при недоношенной беременности стало стандартным способом родоразрешения, но остается дискуссионной темой. Однако не вызывает сомнений целесообразность данного способа родоразрешения при тазовом предлежании в сочетании с недонашива нием. При многоплодной беременности (двойней) вла галищное родоразрешение в ряде случаев может быть методом выбора (при головном предлежании обоих плодов и массе менее 1700 г).
Литература
1. Biswas A., Su L.L., MattarC. Cesarean section for preterm birth and, breech presentation and twin pregnancies // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 27. - Р. 209-219.
2. Boucoiran L., Thissier-Levy S., Wu Y.r MD, WeiS. et at. Risks for Preeclampsia and Small for Gestational Age: Predictive Values of Placental Growth Factor, Soluble fms-like Tyrosine Kinase-1, and Inhibin A in Singleton and Multiple-Gestation Pregnancies // Am. J. Perinatal. - 2013. - Vol. 30. - Р. 607-612.
3. Lai J., Syngetaki A., Poon L.C.Y., Nucci A., Nicolaides К. H. Maternal Serum Soluble Endoglinat 30-33 Weeks in the Prediction of Preeclampsia // Fetal Diagn Ther 2013;33:149155. D01:10.1159/000343220.
4. Liem S., Schuit E., Hegeman A., Bais J. et at. Cervical pessaries for prevention of preterm birth in women witha multiple pregnancy (ProTWIN): a multicentre, open-label randomized controlled trial, www.thelancet. com.http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13) 61408-7. 5. WHO recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia - World Health Organization, 2011.