Преэклампсия (ПЭ) остается одной из актуальных проблем современного акушерства, во многом определяя структуру материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [2, 3, 13, 19, 26, 27, 30]. ПЭ встречается у 5-30% беременных в России, 26% - в Латинской Америке, 9% - в Африке, в среднем - 15% [36]. При этом в некоторых развитых странах (в частности, в США) в последние годы отмечен рост частоты ПЭ [50]. Причина кроется в увеличении частоты таких состояний, как диабет, ожирение, хроническая артериальная гипертензия [46]. В России, по данным Минздравсоцразвития России, ПЭ занимает 3-4-е место в списке причин материнской смертности в течение последнего десятилетия [36].
Актуальность проблемы обусловлена также высокой инвалидизацией женщин, перенесших ПЭ: у большинства из них наблюдаются гипертоническая болезнь, хроническая патология почек, эндокринные нарушения [30, 49]. Кроме того, у новорожденных от матерей с ПЭ регистрируются нарушения психоэмоционального и физического развития, значительно возрастает частота детской заболеваемости [34, 38].
Результаты лечения ПЭ вызывают неудовлетворенность врачей практического здравоохранения. Это связано с отсутствием единой теории ее этиологии и патогенеза [26, 32, 48], что в значительной степени затрудняет своевременную диагностику, оценку степени тяжести и проведение профилактических мероприятий. На сегодняшний день известно более 30 теорий развития этого осложнения. Согласно наиболее признанной гипотезе, причиной ПЭ является нарушение процессов формирования плаценты в самые ранние сроки гестации. При этом нарушение ремоделирования спиральных артерий рассматривается как ранний, но не всегда первичный дефект, вызывающий развитие ПЭ [48]. Вследствие аномальной плацентации и нарушения перфузии в плаценте высвобождаются факторы, вызывающие распространенную эндотелиальную дисфункцию, и синдром системного воспалительного ответа, приводящие к полиорганной недостаточности [45]. В последнее десятилетие выяснена важная роль нарушения процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии акушерской патологии. Имеются данные о том, что именно активация реакций свободнорадикального окисления на фоне антиоксидантной недостаточности является пусковым механизмом возникновения ПЭ [11, 14, 18, 47]. Высказано предположение, что дисбаланс про- и антиоксидантных систем плаценты влечет за собой выброс в кровоток матери гидроперекисей липидов. Обладая высокой токсичностью и реактивностью, продукты ПОЛ повреждают эндотелий сосудов, разрушая его мембраны, и тем самым нарушают синтез простациклина. Изменение соотношения содержания простациклина и тромбоксана в организме беременной в сторону преобладания последнего вызывает агрегацию тромбоцитов и вазопрессорные эффекты, что в дальнейшем приводит к появлению симптомокомплекса ПЭ [18].
Академик В. Н. Серов называет ПЭ болезнью адаптации [12]. Свободнорадикальному ПОЛ и развитию окислительного стресса в механизмах адаптации организма, протекающих на молекулярном уровне, отводится особое место [10, 20, 21, 28, 42, 47]. Свободные радикалы (СР) - это атомы или молекулы, имеющие (в отличие от обычных молекул) на внешней энергетической орбите один или более электронов с неспаренным спином и обладающие в связи с этим высокой реакционной способностью [41]. В норме СР продуцируются в незначительных количествах в ходе физиологических процессов (фагоцитоз, окисление арахидоновой кислоты, синтез простагландинов, митохондриальное дыхание, пероксисомальное окисление) [4, 37, 43]. Известно множество ферментативных и неферментативных окислительно-восстановительных процессов, продуктом которых являются различные виды СР [40], наибольшее их количество образуется из кислорода [17, 31]. Молекулярный кислород в основном состоянии представляет бирадикал, имеющий 2 неспаренных электрона на молекулярных орбиталях. Небольшая часть (менее 5%) молекулярного кислорода подвергается одноэлектронному восстановлению в митохондриях и микросомах клеток, особенно фагоцитов. В результате образуются: супероксидный анион - радикал (О 2 - ), синглетная форма кислорода ( 1 О 2 ), перекись водорода (Н 2 О 2 ), гидроксильный радикал (ОН) и гидропероксильный радикал (НО 2 - ) [37]. Эти продукты получили обобщающее название "активные формы кислорода" (АФК). Все АФК обладают способностью реагировать с эндогенными субстратами, образующими структуры организма, и прежде всего с фосфолипидами биомембран [5]. В результате происходят деструктивные реакции с клеточными компонентами, включая белки (с инактивацией ферментов, особенно содержащих сульфгидрильные группы), мембранные липиды (с образованием липоперекисей из полиненасыщенных жирных кислот - ПНЖК) и нуклеиновые кислоты (с образованием поломок и мутаций) [5]. Таким образом, АФК - это высокореакционные радикальные кислородные соединения, образующиеся в результате неполного восстановления кислорода. Присоединение одного электрона к молекуле кислорода в основном состоянии приводит к образованию супероксидного анионрадикала (О 2 - ), более реакционноспособного соединения, чем молекулярный кислород [15-17].
Независимо от причины, вызвавшей увеличение концентрации АФК, агрессивные СР вступают в реакции с ПНЖК фосфолипидов, образуя гидроперекиси. Запускается каскад реакций ПОЛ, характеризующийся появлением и накоплением широкого спектра его токсических метаболитов [15], напряжением механизмов антиоксидантной защиты и развитием окислительного стресса [14]. При определенной интенсивности ПОЛ - нормальный физиологический процесс [4], участвующий в самообновлении и перестройке мембранных структур, регуляции ионного транспорта, изменении активности мембраносвязывающих ферментов [37]. Процессы ПОЛ играют роль необходимого звена в биосинтезе простагландинов, стероидных гормонов, лейкотриенов, а также в процессах фагоцитоза [37, 43]. Чрезмерная активация ПОЛ играет важную, а иногда и ключевую роль в развитии многих патологических процессов, что делает оправданным рассмотрение этого процесса как универсального типового механизма патогенеза различных патологических состояний. Действие внешних прооксидантов и активация эндогенных механизмов генерации АФК приводят к напряжению механизмов антиоксидантной защиты и развитию окислительного стресса - важного патогенетического фактора многих патологических процессов и состояний, который может проявиться на клеточном, тканевом и организменном уровне. ПОЛ и его продукты, выступая в роли первичного медиатора стресса или SOS-ответа, представляют собой один из наиболее ранних регуляторных механизмов, являются неспецифическим патогенетическим звеном в развитии различных заболеваний, что делает актуальным изучение этого механизма при ПЭ [10].
Концепцию роли антиоксидантной недостаточности в патогенезе ПЭ выдвигают В. В. Абрамченко и соавт. [1]. В противовес агрессивным формам ПОЛ в процессе эволюции сформировалась многоступенчатая система антиоксидантной защиты. Она включает специализированные ферментативные и неферментативные антиоксиданты (АО) - широкий класс веществ различной химической природы, способных тормозить или устранять свободнорадикальное окисление органических соединений молекулярным кислородом [14, 47]. АО - полифункциональные соединения, в зависимости от механизма действия подразделяемые на антирадикальные ингибиторы, взаимодействующие с органическими СР; антиокислители, разрушающие органические перекиси; хелаторы - вещества, связывающие катализаторы окисления - ионы металлов переменной валентности; тушители - вещества, инактивирующие 1 О 2 без излучения. По химической природе АО объединяют большое количество соединений различный типов: фенолы и полифенолы (токоферолы, пирокатехин, производные галловой кислоты), флавоноиды (рутин, кверцетин), стероидные гормоны, ряд органических кислот и многие другие соединения ( [10, 37]. В зависимости от растворимости различают жирорастворимые (витамины Е, А, К, стерины, убихинон) и водорастворимые (витамин С, В 6 , РР, серотонин, серосодержащие соединения) антиоксиданты. По происхождению АО делят на природные (токоферолы, витамины С и К, убихинон) и синтетические (дибунол, оксипиридин), по каталитической активности на ферментные (СОД, КТ, глютатионпероксидаза) и неферментные (стероиды, токоферолы, убихинон). Соотношение свободнорадикальное ПОЛ/АО в здоровом организме хорошо сбалансировано по принципу обратной связи: постоянное образование прооксидантов уравновешено их дезактивацией АО с той же скоростью [16].
Система антиоксидантной защиты подразумевает системную взаимосвязь в действии АО и общую регуляцию их активности. Нарушение или недостаточная эффективность системы антиоксидантной защиты сопровождается накоплением окислительных повреждений и приводит к возникновению окислительного стресса. Ферментативные АО характеризуются высокой специфичностью действия, направленного против определенных разновидностей АФК, специфичностью клеточной и органной локализации, которые зачастую перекрываются комплементарным образом, специфичностью использования металлов в качестве катализаторов [17, 31].
Наиболее мощным тканевым АО является фермент супероксиддисмутаза (СОД), впервые описанный в 1969 г. McCord и Fridovich. Основная биологическая роль СОД заключается в регуляции уровня супероксидных анионов О 2 - в клетках и сохранении жизнедеятельности аэробных организмов. СОД ингибирует липидную пероксидацию на стадии активации кислорода, существенно ускоряя реакцию дисмутации высокотоксичной АФК О 2 - в перекись водорода [8, 9].
Клетки тканей человека достаточно устойчивы к воздействию Н 2 О 2 благодаря наличию глутатионпероксидазной и каталазной ферментативных систем, причем первая из них эффективно работает при малых концентрациях перекиси, а вторая - при высоких. Каталаза (КТ) - гемсодержащий фермент, впервые описанный Loew в 1901 г., локализованный преимущественно в пероксисомах клеток, где ее концентрация достигает 10 -6 М, и в цитозоле. В организме человека максимальное содержание фермента обнаружено в эритроцитах, а также в печени и почках. КТ относится к ферментам, которые наиболее длительное время сохраняют свою высокую активность, почти не требуя энергии активизации [8, 9].
Глутатионпероксидаза (ГПО) - селеносодержащий фермент, обнаруживается в цитозоле и митохондриях клеток, катализирует разложение Н 2 О 2 и других гидроперекисей посредством окисления глутатиона. Сродство ГПО к Н 2 О 2 выше, чем у КТ, поэтому первая более эффективно работает при низких концентрациях перекиси водорода, в то же время в защите клеток от окислительного стресса, вызванного высокими концентрациями Н 2 О 2 , ключевая роль принадлежит КТ. Кроме того, максимальная активность ГПО наблюдается при рН 7,5, а закисление среды продуктами липопероксидации приводит к снижению активности фермента, в результате чего усиливается цитотоксическое действие Н 2 О 2 [22].
Интенсивность свободнорадикального ПОЛ и состояние системы антиоксидантной защиты имеют большое значение в патогенезе ПЭ, развитие которой сопровождается нарушением кислородного гомеостаза в организме, гипоксемией и анемической гипоксией [6, 23-25]. Гипоксия - типовой патологический процесс, посредством которого реализуются различные повреждающие воздействия. Зависимость активности ПОЛ от концентрации кислорода имеет нелинейный характер с максимумом в области физиологических значений [27]. Уменьшение содержания кислорода в тканях в первую очередь влияет на процессы ферментативного окисления и клеточного дыхания. В экспериментальных работах установлена роль гипоксии в нарушении синтеза гема: наблюдается достоверное снижение АЛК-синтетазы и гемсинтетазы. Нарушение синтеза гема, возникшее в результате этого, ведет к нарушению активности гемсодержащих ферментов - каталазы и пероксидазы. Увеличивается содержание эндогенного свободного железа, источником которого служат гемсодержащие белки. При снижении рН до 6,0 и менее ионы железа легко отделяются от трансферрина, становясь инициатором активации процессов ПОЛ, которое выражается в повреждении клеточных мембран. Дистрофические изменения в мембранах эпителия и дезадаптация функции эндотелиальных клеток являются триггером внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, вследствие чего эндотелий теряет свою тромборезистентность, что присуще всем формам ПЭ как начальное проявление внутрисосудистого тромбообразования. Параллельно нарушается микросомальное окисление и снижаются процессы детоксикации, что подтверждается изменением активности гемсодержащего фермента цитохрома-450 [7, 29, 43].
Происходят конформационные и структурные изменения, повышающие доступность и количество легкоокисляющегося субстрата. Накопление продуктов липопероксидации становится причиной последующих структурно-функциональных повреждений. Одновременно с этим в тканях в избытке накапливаются инициаторы ПОЛ. В условиях гипоксии отмечено повышение генерации АФК. Они образуются в реакции усиленного окисления ксантина при недостатке кислорода. Продукты ПОЛ усиливают миграцию нейтрофилов и выделение ими АФК. Создаются условия неполного восстановления О 2 и появляются АФК [14, 47].
Существенную роль в активации липопероксидации при гипоксии играет подавление практически всех компонентов системы антиоксидантной защиты: снижается активность ферментативных и содержание нефермента тивных АО [44]. Активация ПОЛ приводит к необратимому повреждению мембранных структур [3, 11], в результате чего усиливается гемолиз эритроцитов и изменяются их реологические свойства, нарушаются процессы микроциркуляции вплоть до сладжирования крови [14, 45, 47].
Анализ данных литературы, таким образом, показал, что при ПЭ наблюдаются выраженность свободнорадикального окисления и несостоятельность антиоксидантной защиты. Логично предположить, что изменение тонких молекулярных механизмов регуляции происходит в организме беременной раньше манифестации клинических проявлений ПЭ и поэтому мониторинг этих процессов (ПОЛ и АО) при наблюдении за пациентками высокого риска по развитию ПЭ для прогнозирования, диагностики, контроля и терапии совершенно оправдан. Значительную помощь при этом могут оказать высокочувствительные методы определения продуктов ПОЛ и активности АО в динамике беременности, что делает очевидным необходимость их разработки.
На данный момент во многом пересмотрен подход в отношении терапии ПЭ: отсутствует доказательная эффективность ограничения жидкости и соли у беременных, добавок или ограничения белков и углеводов в питании беременных дополнительного приема препаратов железа, фолиевой кислоты, магнезии, цинка, рыбьего жира, витаминов Е и С (уровень доказательности 2a) [39]. В то же время доказана эффективность влияния на уменьшение частоты возникновения ПЭ приема малых доз аспирина (75-120 мг ежедневно) (2a) - в группе высокого риска по развитию ПЭ и приема Са в виде пищевых добавок (до 1 г ежедневно) (2a). Кроме того, известны работы, показывающие эффективность лечения умеренной ПЭ [33, 35]. Известно, что снижению материнской смертности за счет уменьшения частоты угрожающих жизни осложнений ПЭ (инсультов, дыхательных нарушений и др.) способствуют также разработка и внедрение стандартизированных, доказательно обоснованных протоколов. Поскольку в арсенале акушеров имеются определенные средства профилактики этого грозного осложнения беременности, эффективность которых находится в прямой зависимости от срока начала терапии, необходимы точные высокочувствительные методы ранней диагностики, позволяющие выявлять ПЭ до начала клинических проявлений, мониторировать и проводить своевременное родоразрешение беременных, когда плод уже жизнеспособен, а в организме матери еще не произошли необратимые изменения.
Литература
1. Абрамченко В. В., Хугаев Ю. П. Поздний токсикоз беременных. - Владикавказ, 1992. - 271 с.
2. Адамян Л. B., Сухих Г. Т. Состояние и перспективы репродуктивного здоровья населения России // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: материалы международного конгресса. - М., 2007. - С. 5-19.
3. Айламазян Э. К., Мозговая Е. В. Гестоз: теория и практика. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с.
4. Активированные кислородные метаболиты в монооксидазных реакциях / В. В. Ляхович, В. В. Вавилин, Н. К. Зенков, Е. Б. Меньщикова // Бюл. СО РАМН. - 2005. - № 4. - С. 7-12.
5. Активные формы кислорода как система: значение в физиологии, патологии и естественном старении / В. И. Донцов, В. Н. Крутько, Б. М. Мрикаев, С. В. Уханов // Тр. ИСА РАН. - 2006. - Т. 19. - С. 50-69.
6. Анализ генных комплексов подверженности к коронарному атеросклерозу / М. Г. Спиридонова, В. А. Степанов, В. Г. Пузырев, Р. С. Карпов // Генетика. - 2002. - Т. 38, № 3. - С. 383-392.
7. Бегова С. В., Османова З. М., Омаров Н. С.-М. Процессы перекисного окисления липидов и система антиоксидантной защиты сыворотки крови у многорожавших женщин с гестозом в сочетании с железодефицитной анемией // Вопр. гин., акуш. и перинатол. - 2007. - Т. 6, № 3. - С. 23-27.
8. Биохимия человека: В 2 т. Т. 1: Пер. с англ. / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл. - М.: Мир, 2004. - 381 с.
9. Биохимия человека: А 2 т. Т. 2: Пер. с англ. / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл. - М.: Мир, 2004. - 414 с.
10. Владимиров Ю. А., Арчаков А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М., 1972. - 252 с.
11. Возможности прогнозирования и профилактики гестоза в I триместре беременности [Электронный ресурс] / Р. И. Шалина, О. В. Коновалова, Т. О. Нормантович // Практическая медицина. - 2010. - № 4. - Режим доступа: http://mfvt.ru/vozmozhnosti-prognozirovaniya-i-profilaktikigestoza-v-i-trimestre-beremennosti/
12. Гестоз - болезнь адаптации / В. Н. Серов, Н. М. Пасман, Ю. И. Бородин, А. Н. Бурухина. - Новосибирск, 2001. - 102 с.
13. Гестозы: Руководство для врачей / Б. М. Венцковский, В. Н. Запорожан, А. Я. Сенчук, Б. Г. Скачко. - М.: МИА, 2005. - 312 с.
14. Диагностическое значение оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом / Л. В. Аккер, Б. Я. Варшавский, С. А. Ельчанова и др. // Перинатальная анестезиология и интенсивная терапия - матери, плода и новорожденного: сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции "Современные аспекты акушерства, гинекологии и неонатологии". - Екатеринбург, 1999. - С. 33-36.
15. Комов В. П., Шведова В. Н. Биохимия. - М.: Дрофа, 2004. 638 с.
16. Коничев А. С., Севастьянова Г. А. Молекулярная биология. - М.: Академия, 2003. - 400 с.
17. Кудинова Н. В., Березов Т. Т. Фотодинамическая терапия опухолей: иммунологический аспект лечения // Рос. биотерапевт. журн. - 2010. - № 1. - С. 69-76.
18. Нарушения баланса цитокинов и активность процессов перекисного окисления липидов при позднем гестозе / А. Н. Трунов, О. Г. Пекарев, О. М. Горбенко и др. // Бюл. СО РАМН. - 2011. - Т. 31, № 1. - С. 78-82.
19. Нарушения иммунного реагирования в механизмах развития позднего гестоза беременных / А. Н. Трунов, О. Г. Пекарев, А. П. Шваюк и др. // Вопросы патогенеза типовых патологических процессов: Материалы 2 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Новосибирск, 2010. - С. 354-358.
20. Окислительный стресс в плаценте при физиологической и патологически протекающей беременности / Ю. Э. Доброхотова, Т. А. Иванова, Н. В. Гуляева и др. // Рос. вестн. акуш.-гин. - 2008. - № 6. - С. 33-36.
21. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е. Б. Меньщикова, В. З. Ланкин, Н. К. Зенков и др. - М.: Слово, 2006. - 556 с.
22. Оковитый С. В. Клиническая фармакология антиоксидантов // ФАРМиндекс-Практик. - 2003. - № 5. - С. 85-111.
23. Особенности дисбаланса цитокинов у беременных с поздним гестозом / А. Н. Трунов, О. Г. Пекарев, В. И. Шубина и др. // Вестн. НГУ. - 2010. - Т. 8, вып. 4. - С. 214-215.
24. Особенности иммуновоспалительного процесса при позднем гестозе беременных / А. Н. Трунов, О. О. Обухова, О. М. Горбенко и др. // Вестни. к НГУ. - 2010. - Т. 8, вып. 3. - С. 47-50.
25. Особенности иммунометаболических нарушений в патогенезе позднего гестоза беременных различной степени тяжести / А. Н. Трунов, О. М. Горбенко, А. Н. Шваюк и др. // Рос. иммунол. журн. - 2010. - Т. 4, № 4. - С. 412.
26. Патогенетическое обоснование дифференцированного подхода к ведению беременных с артериальной гипертензией и преэклампсией / И. С. Сидорова, Н. А. Никитин, А. Л. Унанян и др. // Акуш. и гин. - 2013. - № 2. - С. 35-40.
27. Поздний гестоз беременных - значимость иммунобиохимических нарушений / Л. А. Трунова, О. Г. Пекарев, О. О. Обухова и др. // Сибир. мед. журн. - 2010. - № 4. - С. 112-114.
28. Позднякова Л. А. Показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы и иммунного статуса в оценке эффективности экстра-бефунгина и кудесана в комплексном лечении больных псориазом: Дис. - канд. мед. наук. - Рязань, 2009. - 111 с.
29. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом / Л. В. Аккер, Б. Я. Варшавский, С. А. Ельчанинова и др. // Акуш. и гин. - 2000. - № 4. - С. 17-20.
30. Преэклампсия / Под ред. Г. Т. Сухих, Л. Е. Мурашко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 576 с.
31. Свиряева И. В. Свободные радикалы кислорода и антиоксиданты в митохондриях сердца и модельных системах: Автореф. канд. физ.-мат. наук. - М., 2008. - 19 с.
32. Серов В. Н. Гестоз - современная лечебная тактика // Рус. мед. журн. - 2005. - Т. 13, № 1. - С. 2-6.
33. Сидорова И. С., Зарубенко Н. Б., Гурина О. И. Современная тактика лечения пациенток с преэклампсией различной степени тяжести // Акуш. и гин. - 2011. - № 6. - С. 42-46.
34. Соколовская Т. А. Вклад перинатальных причин в формирование детской инвалидности [Электронный ресурс] // Социальные аспекты здоровья населения: электронный научный журнал. - 2008. - № 4. - Режим доступа: http://vestnik.mednet.ru/content/view/94/30/lang, ru/
35. Способ прогнозирования эффективности терапии преэклампсии: пат. РФ 2475753 МПК G01N33/53 / И. С. Сидорова, В. П. Чехонин, О. И. Гурина, Н. А. Никитина, Н. Б. Зарубенко. - № 2011129048, заявл. 14.07.2011; опубл. 20.02.2013.
36. Справочные данные Минздравсоцразвития РФ, НЦ АГиП им. Акад. Кулакова. - М., 2008.
37. Типовые патологические процессы / Н. П. Чеснокова, В. В. Моррисон, Г. Е. Брилль и др. - 2-е изд., испр. и доп. - Саратов, 2005. - 389 с.
38. Тяжелый гестоз. Ближайшие результаты развития детей / Р. И. Шалина, О. Ш. Шаряпова, Ю. В. Вихристюк и др. // Вопр. гин., акуш. и перинатол. - 2007. - № 4. - С. 43-48.
39. Хофмейр Н. Кокрановское руководство: Беременность и роды. - М.: Логосфера, 2010. - 410 с.
40. Чеснокова Н. П., Понукалина Е. В., Бизенкова М. Н. Источники образования свободных радикалов и их значение в биологических системах в условиях нормы / Н. П. Чеснокова, // Соврем. наукоемкие технологии. - 2006. - № 6 - С. 28-34.
41. Чеснокова Н. П., Понукалина Е. В., Бизенкова М. Н. Молекулярно-клеточные механизмы инактивации свободных радикалов в биологических системах // Успехи соврем. естествознания. - 2006. - № 7. - С. 29-36.
42. Чижов А. Я., Агаджанян Н. А. Гипоксические, гипокапнические и гиперкапнические состояния: Учебное пособие. - М.: Медицина, 2003. - 96 с.
43. Cytochrom P-450-mediated differential oxidative modification of proteins: albumin, apolipoprotein E, and CYP2E1 as targets / D. W. Choi, B. Leninger-Muller, M. Wellman et al. // J. Toxicol. Environ. Health A. - 2004. - Vol. 67. - P. 2061-2071.
44. Endothelial nitric oxide synthase gene influences the risk of pre-eclampsia, the recurrence of negative pregnancy events, and the maternal-fetal flow / C. Fatini, E, Sticchi, F. Gensini et al. // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24, N 9. - P. 1823-1829.
45. Endovascular trophoblast and preeclampsia: A reassessment / R. Pijnenborg, L. Vercruysse, M. Hanssens, I. Brosens // Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women’s Cardiovascular Health. - 2011. - Vol. 1, N 1. - P. 66-71.
46. Overview of maternal morbidity during hospitalization for labor and delivery in the United States: 1993-1997 and 2001-2005 / C. J. Berg, A. P. Mackay, C. Qin, W. M. Callaghan // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 113. - P. 1075-1081.
47. Oxidative stress markers and antioxidant levels in normal pregnancy and pre-eclampsia / J. B. Sharma, A. Sharma, A. Bahadur et al. // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2006. - Vol. 94. - P. 23-27.
48. Pre-eclampsia / E. A. P. Steegers, P. von Dadelszen, J. J. Duvekot, R. Pijnenborg // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 631-644.
49. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis / L. Bellamy, J.-P. Casas, A. D. Hingorani, D. J. Williams // BMJ. - 2007. - Vol. 335. - P. 974-985.
50. Secular trends in the rates of preeclampsia, eclampsia, and gestational hypertension, United States, 1987-2004 / A. B. Wallis, A. F. Saftlas, J. Hsia, H. K. Atrash // Am. J. Hypertens. - 2008. - Vol. 21. - P. 521-526.